天堂网www,免费追剧大全在线观看电视剧,97久久精品无码一区二区欧美人 ,日本丰满少妇高潮呻吟

鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷、鈣硅類(lèi)生物活性玻璃、磷酸鈣類(lèi)骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本文的鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料涵蓋植入后部分降解、植入材料長(zhǎng)期原位留存的鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料，以及植入后可完全降解、缺損部位實(shí)現(xiàn)自體骨修復(fù)的鈣磷/硅類(lèi)骨修復(fù)材料兩種情形。

鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料研發(fā)要求

1.產(chǎn)品性能研究

（1）磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷

磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類(lèi)產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學(xué)發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫?zé)贫伞?/span>

包括但不限于下列內(nèi)容：

①由于粉體的性能（如鈣磷比、結(jié)晶度等）和粒度分布對(duì)于生物陶瓷的性能有較大影響，需進(jìn)行粉體制備和質(zhì)量控制的研究；

②需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和用量，描述造孔劑去除的原理和過(guò)程，進(jìn)行造孔劑及其反應(yīng)產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗(yàn)證；

③進(jìn)行生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如孔隙率、開(kāi)孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等）、相成分、結(jié)晶度的研究；

④生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

⑤對(duì)于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，進(jìn)行降解性能的研究，可參照GB/T 16886.14-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》進(jìn)行降解性能的體外研究；

⑥對(duì)于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，進(jìn)行力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）的研究；

⑦對(duì)于雙相磷酸鈣陶瓷，進(jìn)行兩相配比優(yōu)選的研究（配比的確定依據(jù)）；

⑧確定其它列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法。

（2）鈣硅類(lèi)生物活性玻璃

常見(jiàn)的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡(luò)形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡(luò)外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無(wú)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過(guò)與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。

包括但不限于下列研究?jī)?nèi)容：

①研究各原材料的配比及其優(yōu)選（配比的確定依據(jù)）；

②研究終產(chǎn)品中各成分含量；

③生物活性玻璃顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

④表明其處于玻璃態(tài)的研究；

⑤研究產(chǎn)品粒度大小和分布；

⑥對(duì)于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，研究降解性能，可參照GB/T 16886.14進(jìn)行降解性能的體外研究；

⑦確定列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法。

（3）磷酸鈣類(lèi)骨水泥

磷酸鈣類(lèi)骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進(jìn)凝固、提高強(qiáng)度、改善抗?jié)⑸⑿阅堋⒄{(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過(guò)一系列水化反應(yīng)生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應(yīng)副產(chǎn)物之間的酸堿反應(yīng)保證水化反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。常規(guī)的磷酸鈣類(lèi)骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過(guò)程由表及里逐層進(jìn)行。

包括但不限于下列研究?jī)?nèi)容：

①研究固相、液相配比、固相部分各組分配比、固相部分顆粒大小和分布、添加劑的添加目的、種類(lèi)、劑量，上述配比和劑量?jī)?yōu)化研究；

②磷酸鈣類(lèi)骨水泥固化過(guò)程中凝固時(shí)間（包括初凝時(shí)間和終凝時(shí)間）、pH值變化和溫度變化研究；

③磷酸鈣類(lèi)骨水泥固化后產(chǎn)物顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其微觀形貌；

④固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅堋⒘髯冃阅芎涂勺⑸湫阅艿难芯浚?/span>

⑤磷酸鈣類(lèi)骨水泥固化后反應(yīng)產(chǎn)物、固化后產(chǎn)物鈣磷比、結(jié)晶度、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、固化后孔隙率的研究；

⑥對(duì)于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，降解性能研究，可參照GB/T 16886.14進(jìn)行降解性能的體外研究；

⑦確定列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法。

2.生物相容性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)選擇生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評(píng)價(jià)。生物學(xué)評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證，對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

如通過(guò)生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料通常需選擇的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目至少包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、骨植入試驗(yàn)（觀察時(shí)間至少為26周，多時(shí)間點(diǎn)觀察，參照GB/T 16886.6-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》進(jìn)行）等。采用浸提液法進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)等，應(yīng)同時(shí)考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)在化學(xué)表征的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

對(duì)于磷酸鈣類(lèi)骨水泥，應(yīng)按照臨床實(shí)際操作方法制作成使用狀態(tài)后進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

3.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究

論述申報(bào)產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對(duì)產(chǎn)品性能的影響及其控制，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平并提供相應(yīng)的確認(rèn)資料。

提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗(yàn)后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的要求提交。

4.臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

除非有充分的證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類(lèi)產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能和骨長(zhǎng)入效果等，推薦使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下幾個(gè)方面：

①動(dòng)物模型的選擇：選擇的動(dòng)物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損尺寸。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。

②實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實(shí)驗(yàn)組、同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組、假手術(shù)組。

③對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品做為同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品一致。假手術(shù)組動(dòng)物模型的骨缺損部位不進(jìn)行處理。

④觀察期的選擇：觀察期或者長(zhǎng)于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。

⑤觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（2）實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容

①實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>

申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?duì)于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。對(duì)于非降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周?chē)切纬晒钦稀?/span>

②植入樣品

提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對(duì)照樣品的選擇理由。

③實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。

④動(dòng)物模型

提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。

⑤觀察時(shí)間點(diǎn)

以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。

⑥取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號(hào)。

⑦實(shí)驗(yàn)結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周?chē)M織的大體外觀。通過(guò)顯微鏡觀察分別報(bào)告實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。

⑧結(jié)果評(píng)價(jià)

報(bào)告應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。

鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

GB 23101.1-2008 《外科植入物羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷》

YY 0303-1998 《醫(yī)用羥基磷灰石粉料》

YY 0305-1998 《羥基磷灰石生物陶瓷》

YY/T 0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三鈣》

YY/T 0511-2009 《生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》

YY/T 0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》

GB/T 1966-1996 《多孔陶瓷顯氣孔率、容重試驗(yàn)方法》

GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料檢測(cè)要求

對(duì)于磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮各成分含量、鈣磷比、晶相分析、紅外吸收譜圖、結(jié)晶度、總孔隙率、開(kāi)孔孔隙率和/或孔連通率、孔徑范圍和分布、微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、容重、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、無(wú)菌等。

對(duì)于鈣硅類(lèi)生物活性玻璃，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮各成分含量、晶相分析、紅外吸收譜圖、體外沉積羥基磷灰石的測(cè)定、微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、無(wú)菌等。

對(duì)于磷酸鈣類(lèi)骨水泥，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標(biāo)、磷酸鈣類(lèi)骨水泥初凝時(shí)間和終凝時(shí)間、固化過(guò)程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無(wú)菌等。如組成部分為《中華人民共和國(guó)藥典》所涵蓋的品目，應(yīng)符合其適用部分。

以上列舉的性能指標(biāo)僅針對(duì)常規(guī)產(chǎn)品舉例，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍規(guī)定產(chǎn)品的性能指標(biāo)和試驗(yàn)方法。