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目的 初步研究藥物(化學藥品對照品)吸濕性、溶解性與其比表面積的相關性。

方法 分析《化學藥品對照品圖譜集—動態(tài)水分吸附》中631 種藥物的水分吸附動力學圖，把圖中相對濕度80%放置180 min 的最大吸濕率(質(zhì)量變化率)、比表面積、水溶性、乙醇溶解性輸入Excel 表，分析藥物平均吸濕率、平均比表面積、水溶性、乙醇溶解性、水和乙醇中相同溶解性的相關性；分析極具引濕性藥物的吸濕官能團及放濕情況；初步比較含不同吸濕官能團的藥物吸濕性強弱。

結(jié)果 631 種藥物比表面積為0~396.11 m2·g-1、吸濕率為0.02%~81.00%。藥物平均吸濕率與平均比表面積、水溶性、吸濕官能團均正相關，與乙醇溶解性、水和乙醇相同溶解性的相關性較復雜。吸濕官能團可能包括氨基、羥基、羧基、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、硅酸鋁、寡糖等20 種，藥物吸濕后在低相對濕度環(huán)境中會發(fā)生不放濕、部分放濕、完全放濕等現(xiàn)象。藥物溶解性與平均比表面積關系：水中略溶以上負相關，以下正相關；乙醇中微溶以上不相關，以下負相關。

結(jié)論 化學藥品對照品的吸濕性、溶解性與比表面積具有相關性，為藥物防潮工藝和難溶性藥物溶出度提高技術(shù)提供參考。

關鍵詞：化學藥品對照品；動態(tài)水分吸附；吸濕性；吸濕官能團；比表面積；溶解性；相關性

吸濕是指物質(zhì)暴露在相對高濕環(huán)境中，空氣中的少量水分結(jié)合其表面并克服傳質(zhì)阻力進入藥物內(nèi)部，與其中的空有濕位發(fā)生物理鍵合直至平衡的過程，是固體普遍存在的固有物理性質(zhì)。藥物吸濕后會產(chǎn)生潮解、液化、粘連、發(fā)霉、變色、降解、水分超標等不良現(xiàn)象，將導致藥品生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定、質(zhì)量檢驗不合格、療效降低、不良反應增加、對照品稱量不準等負面效果。因此，藥物的吸濕性在藥品研究、生產(chǎn)、檢驗、標準物質(zhì)使用等過程中應引起足夠的重視。

測定藥物吸濕率的方法采用稱重法，分為手動稱量法(飽和鹽溶液法、穩(wěn)定性試驗箱法)和自動稱量法[動態(tài)水分吸附法(dynamic vapor sorption，DVS)]。DVS 法是在同一溫度和不同相對濕度條件下，自動測定樣品在設定時間內(nèi)的水分吸附平衡量，制定樣品的水分吸附動力學曲線或水蒸氣吸附-解吸附等溫線，以此評價樣品的吸濕特性，包括樣品吸濕速率和程度、樣品吸濕和放濕情況等[1]。該法將樣品放置在儀器自動產(chǎn)生的常壓開放的濕度環(huán)境中，經(jīng)超高精度天平(百萬分之一天平)直接稱出樣品所吸附水蒸氣的質(zhì)量，計算單位時間內(nèi)的吸濕量或吸濕增重百分率。國內(nèi)文獻已采用DVS 法用于化學藥品對照品[2-3]、煙草[4]、食品[5]、維生素B2[6]、金銀花噴干粉[7]、葛根提取物[8]等藥物吸濕性的測定和研究。

為進一步分析藥物吸濕性、溶解性的影響因素，本實驗對《化學藥品對照品圖譜集—動態(tài)水分吸附》收錄的631 種化學藥品對照品(以下簡稱藥物)的水分吸附動力學曲線圖進行整理分析，以化學藥品對照品作為模型藥物，探討藥物吸濕率、比表面積、水中溶解性、乙醇中溶解性、水和乙醇相同溶解性的相關性，為藥物制備工藝、包裝材料、儲運條件、防潮技術(shù)、提高難溶性藥物溶解度方法提供參考。

精密稱取樣品約50 mg，于60 ℃原位干燥180 min，然后降溫至25 ℃，平衡180 min，以此時的質(zhì)量為測定的初始質(zhì)量，這樣可以去除樣品表面的吸附水，排除在不同溫濕度環(huán)境下貯存樣品的初始含水量差異，減小誤差，使樣品統(tǒng)一在接近不含游離水狀態(tài)下反映樣品的吸濕特性。

2.2 儀器參數(shù)的設定[2]

除特別標注外，均在25 ℃恒溫條件下采集，天平頭溫度保持40 ℃不變。相對濕度設定范圍為20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，其中相對濕度80%的維持時間設定為180 min，其他相對濕度的維持時間均定為60 min。數(shù)據(jù)采集速率為每分鐘6 次。

2.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法

分析《化學藥品對照品圖譜集—動態(tài)水分吸附》書中收錄的631 種藥物的水分吸附動力學曲線圖，將圖中相對濕度80%放置180 min 內(nèi)的最大吸濕率(即書中的最大質(zhì)量變化率)及書中記載的比表面積、水中溶解性、乙醇中溶解性輸入電腦Excel 表中，形成原始數(shù)據(jù)，按一定原則分類計算藥物的平均吸濕率和平均比表面積，分析藥物平均吸濕率、平均比表面積、水中溶解性、乙醇中溶解性的相關性。

3.1.1 藥物比表面積和吸濕率數(shù)據(jù)總體情況

把631 種藥物數(shù)據(jù)分別按比表面積和吸濕率單獨升序排列，數(shù)據(jù)典型值及總體分布情況見表1、圖1。由表1 可知，631 種藥物的比表面積和吸濕率分布范圍廣，不同藥物的吸濕率隨比表面積增大而增大。由圖1 可見，數(shù)據(jù)點分布雜亂無序，直觀上無法判斷藥物吸濕率與比表面積的相關性。因此，需采取一定的原則對這些數(shù)據(jù)進行歸類、排序，再進行分段、分類計算局部藥物樣本的算術(shù)平均值，然后再比較分析各因素之間的相關性，為藥物吸濕和防潮研究提供參考。

3.1.2 將吸濕率按中國藥典藥物引濕性試驗指導原則分為4 類統(tǒng)計 

先將631 種藥物的吸濕率從低到高，按中國藥典2015 年版四部“9103 藥物引濕性試驗指導原則”分為4 類，然后分別計算、統(tǒng)計各類藥物比表面積和吸濕率，結(jié)果見表2。

3.1.3 將吸濕率細分為9 類統(tǒng)計 

先將631 種藥物的吸濕率從低到高進一步細分為9 類，然后分別計算、統(tǒng)計各類藥物比表面積和吸濕率，結(jié)果見表3。

表2 和表3 均顯示，藥物平均吸濕率隨平均比表面積增大而提高，也隨比表面積范圍的擴大而提高，說明藥物的吸濕率與比表面積正相關。

3.2 藥物吸濕性與可能吸濕官能團分析

3.2.1 極具引濕性藥物的可能吸濕官能團及吸濕后放濕情況分析 

分析書中43 種吸濕率≥15.00%極具引濕性藥物的可能吸濕官能團，并統(tǒng)計其水分吸附動力學曲線圖的放濕(解吸附)情況，結(jié)果見表4。由表4 可見，43 種極具引濕性藥物的比表面積為0~396.11 m2·g-1、吸濕率為15.00%~81.00%，分析其化學結(jié)構(gòu)后，提示這些藥物所含較強的吸濕官能團可能包括氨基、羥基、酚羥基、羧基、鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、磷酸鹽、磺酸銨鹽、硝基、硅酸鋁、氫氧化物、單糖、二糖、三糖、四糖、六糖等20 種基團。從表4 中吸濕后放濕情況可見，當把這些強吸濕性藥物吸濕后又放在低相對濕度環(huán)境中時，發(fā)生了不放濕、完全放濕、部分放濕的3 種不同放濕現(xiàn)象。

3.1.3 將吸濕率細分為9 類統(tǒng)計 

先將631 種藥物的吸濕率從低到高進一步細分為9 類，然后分別計算、統(tǒng)計各類藥物比表面積和吸濕率，結(jié)果見表3。

3.2.2 初步比較相同或相似化合物藥物可能吸濕官能團的吸濕性強弱 

將631 種藥物中具有相同或相似化學結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)按吸濕率的升序排列，歸集到一起，初步比較不同吸濕官能團的吸濕性強弱，結(jié)果見表5。由表5 可知，藥物中可能吸濕官能團的吸濕性從強到弱初步排序為：奧美拉唑類藥物：鎂鹽>磺酰基>亞磺酰基；奧扎格雷類藥物：有機酸鈉鹽>有機酸；地塞米松類藥物：磷酸鈉鹽>磷酸酯>>醋酸酯；含1 個苯環(huán)類藥物：酚羥基鈉鹽>水楊酸鈉鹽≈含氯苯酚>>氨基酚≈氨基苯甲酸≈氨基苯磺酸≈氨基苯甲酸≈酰胺類；氫化可的松類藥物：琥珀酸鈉鹽>琥珀酸酯>醋酸酯；雙氯芬酸類藥物：鈉鹽>鉀鹽。

表5 同時顯示，當藥物化學結(jié)構(gòu)相同或相似時，吸濕性越強，其大部分的比表面積也越大，此現(xiàn)象的發(fā)生，可能是因藥物的化學基團不同導致化合物的分子排列和空間結(jié)構(gòu)不同，增大了比表面積，最后由可能吸濕官能團和大比表面積2個因素協(xié)同提高了此藥物的吸濕性。

3.3 藥物吸濕性、溶解性、比表面積之間相關性分析

3.3.1 藥物吸濕性、水中溶解性、比表面積之間相關性 

先將631 種藥物數(shù)據(jù)按水中溶解性從易到難分為7 類，然后分別計算，統(tǒng)計各類藥物比表面積和吸濕率，結(jié)果見表6。由表6 可見，藥物平均吸濕率隨水中溶解性增大而提高。藥物在水中溶解性達到略溶以上時，其在水中溶解性隨平均比表面積增大而降低；在略溶以下時，其在水中溶解性隨平均比表面積增大而增大。

3.3.2 藥物吸濕性、乙醇中溶解性、比表面積之間相關性 

先將631 種藥物數(shù)據(jù)按乙醇中溶解性從易到難分為7 類，然后分別計算、統(tǒng)計各類藥物比表面積和吸濕率，結(jié)果見表7。由表7 可見，藥物在乙醇中溶解性達到溶解以上時，其平均吸濕率隨乙醇中溶解性增大而提高；在溶解以下時，其平均吸濕率與乙醇中溶解性不相關。藥物在乙醇中溶解性達微溶以上時，與平均比表面積不相關；降到微溶以下時，隨平均比表面積增大而降低。

3.3.3 藥物吸濕性、水和乙醇中相同溶解性、比表面積之間相關性 

先將631 種藥物按在水和乙醇中具有相同溶解性分為7 類，然后分別計算、統(tǒng)計各類藥物比表面積和吸濕率，結(jié)果見表8。

由表8 可見，當藥物在水和乙醇中的溶解性相同時，除溶解性為極微溶的巰嘌呤以外，此類其他藥物吸濕率與其在水和乙醇中的溶解性正相關。此類藥物的溶解性和平均比表面積不相關。

表征藥物吸濕行為的數(shù)學模型有BET、GAB、Halsey、Henderson、Peleg、Oswin、Smith等[14]。吸濕曲線圖有吸濕率-時間曲線圖(水蒸氣吸附動力學曲線圖)、吸濕率-相對濕度曲線圖(水蒸氣吸附-解吸附等溫曲線圖)等。何群等[15]研究表明，秦香止瀉噴霧和減壓干燥干膏粉的吸濕率-時間曲線均為對數(shù)正態(tài)分布模型；吸濕率-相對濕度曲線分別為：噴干粉符合邏輯斯蒂模型，減壓干燥粉符合修正指數(shù)函數(shù)曲線。

藥物吸濕后的水分可能成為藥物的自由水(吸附水)，或形成結(jié)晶水，或與藥物發(fā)生化學反應，第一種水分在低相對濕度下一般可完全放濕，后2種水分則不放濕。因此，文中表4 所列極具引濕性藥物的不同放濕現(xiàn)象的原因可能是，當吸附的水分子和藥物僅形成表面物理吸附(范德華力吸附或毛細管吸附)或氫鍵吸附時，屬可逆吸濕，所吸水分在低相對濕度環(huán)境中會完全放濕，此種吸濕可能與比表面積相關性強；當吸附的水分子全部與藥物形成了結(jié)晶水或發(fā)生化學反應時，屬不可逆吸濕，所吸水分在低相對濕度環(huán)境中不會放濕，此種吸濕可能與比表面積相關性弱；當吸附的水分子和藥物同時發(fā)生以上2 種情況時，屬部分可逆吸濕，所吸水分在低相對濕度環(huán)境中會部分放濕，此種吸濕可能與比表面積相關性弱。

由表6 可知，對于水溶性在略溶以下的藥物，可采用提高比表面積的方法提高其水中溶解性[16-17]，提高藥物比表面積的載體主要有介孔硅材料類[18-19]和多孔淀粉[20]，原理是高比表面積和空隙材料將難溶性藥物分子吸附到表面及內(nèi)孔中，以納米小粒或非晶態(tài)形式存在，提高其溶解度或溶出度[21]。該方法已用于白藜蘆醇[22]、西洛他唑[23]、吲哚美辛[24]、穿心蓮內(nèi)酯[25]、三氧化二砷[26]、紫杉醇[27]、姜黃素[28]、淫羊藿總黃酮[29]、青蒿素[30]、阿司匹林[31]等難溶性藥物溶解度和溶出度的提高。

本研究基于《化學藥品對照品圖譜集—動態(tài)水分吸附》中藥物的水分吸附動力學曲線圖，較系統(tǒng)地分析了藥物吸濕性、比表面積、溶解性之間的相關性，表明藥物吸濕性與比表面積、水中溶解性、吸濕官能團正相關，與乙醇溶解性相關性較復雜。藥物的水溶性、乙醇溶解性和比表面積有較強的相關性，本研究為藥物防潮工藝和難溶性藥物溶出度提高提供了參考。