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嘉峪檢測網 2022-05-19 14:40
引言
在藥品的生產、檢驗中，針對原輔料（包括包材）通常需要明確有效期和/或復驗期。這兩個概念很容易出現混淆，而有的原輔料既規定了有效期又規定了復驗期，造成了實際工作中的困惑。本文總結相關法律法規的規定，和大家一起解析有效期、復驗期概念，從而清晰這兩個概念的區別和分別的用途。
1 有效期、復驗期的定義
2010年版GMP規定，原輔料應當具有有效期或復驗期的明確標識，其對于復驗期的定義為：“原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預定用途，由企業確定的需重新檢驗的日期”。GMP中規定復驗期是為了確認物料的質量變化情況，對于原輔料來說只需要標注有效期或復驗期中的一個。
FDA指南中，對于原料藥有效期規定為：“在規定的儲存條件下，有效期內的原料藥的標準應符合規定的要求，超過這個日期就不能再使用”；而對復驗期的定義為：“在該日期后必須要復測才能繼續使用”。
ICH Q7A則規定原料藥有效期：“有效期標識與原料藥標簽上，表明在該日期內原料藥的標準符合規定，而超過該日期就不能使用”。而復驗期則是：“為確保原料藥仍可以使用而對其重新檢驗的日期”。且ICH Q7A推薦原料藥使用復驗期：“原料藥的有效期或復驗期應當基于穩定性研究所得數據的評估。通常會用復驗期，而不用有效期。”
2 有效期、復驗期的概念區別
對于有效期和復驗期，它們的制定依據都只能是穩定性試驗數據，同樣的穩定性數據如何分別支持有效期、復驗期這兩個日期。舉個例子來幫助大家理解下：根據中國藥典的規定，原料藥的有效期制定依據是在接近藥物的實際貯存條件下進行的長期穩定性試驗，而通常長期試驗應持續進行到原料藥不穩定為止。而在現行藥物申報中往往只需要3~6個月的加速和長期穩定性數據推斷出一個暫定有效期，而后續的實際條件下的長期穩定性時間點如9、12、18、24、36月等可以認為是你承諾給CDE的復檢期，只要檢測合格藥物的有效期就可以一直加下去。這樣可能會有人問，如果原料藥性質很穩定，儲存條件下檢測結果均合格，那這個有效期是不是就可以一直延續下去？恭喜你，問到這個問題就是這兩個概念區別的核心所在！對于性質穩定的原料藥，只要復驗合格就可以一直使用，但有效期就相當于法律強加了一個限定使用期限。
有效期是根據穩定性試驗結果得出的明確日期，在此期限之后原料藥即使檢驗合格也不能使用，因為有著原料藥不合格的風險。而復檢期是根據穩定性試驗結果制定的穩定性時間間隔，對于穩定性好的原料藥通常是半年或1年，到期后再進行檢驗，如果質量符合標準，可以延長使用日期至下一個復驗期，復檢期的制定必須合理以最小化原料藥不合格的風險。FDA指南指出對于規定復驗期的原料藥，只要檢驗合格就可以一直使用下去。因此，通常復檢期≤有效期，復檢期和有效期均有規定的，則在復檢期內可以直接使用，超過復檢期尚在有效期內則需要復檢合格后才能使用。
3 有效期、復驗期的分別使用場景
根據以上的定義，ICH明確推薦原料藥制定復驗期而非有效期，那么我們直接制定復驗期就好了，但在實際往往并不是如此。根據法規和GMP的精神，應根據使用場景區分使用。
3.1 原輔料、包裝材料進廠
（1）對于有規定明確有效期的原輔包，應嚴格按照有效期使用，進廠檢驗合格后按規定存放，到有效期前均可以直接使用。通常不需要進行復檢，但貯存期內如發現對質量有不良影響的特殊情況，應當進行復驗。
（2）對于僅規定復檢期的原輔包，進廠檢驗合格后按規定存放，到復檢期前均可以直接使用，復檢期后需要復檢合格后才使用。復檢日期建議從進廠檢驗時間開始計算，而非產品生產日期或采購日期。
（3）對于未明確規定有效期的部分化學品、中藥材/飲片、外購提取物、個別輔料及包裝材料等，應根據物料的特性在風險評估的基礎上制定合理的制定復驗期，復檢合格之后到下一個復驗期內可使用。
（4）對于部分特殊的既標明有效期又規定復檢期的（通常是復檢期≤有效期），則在復檢期內可以直接使用，超過復檢期尚在有效期內則需要復檢合格后才能使用。
3.2 原輔料、包裝材料出廠
（1）對于穩定性試驗得出有明確有效期的原輔包，應嚴格標注有效期和存放條件。
（2）對于部分化學品、中藥材/飲片、提取物、個別輔料及包裝材料，產品性質相當穩定，則應制定復驗期。現在國家有對于能長期保存的產品（如保質期18個月以上的白酒）不需要標注有效期的趨勢，但對于藥品行業而言，除了不與藥品直接接觸的物料如外包裝紙箱等之外，建議還是應盡可能制定復驗期和/或有效期，從而避免可能的法律風險。
（3）按照NMPA的規定，原料藥實施“登記備案管理”并不是減弱對原料藥的管理和約束，只是為鼓勵創新并提高審評審批效率等進行管理形式的轉變，原料藥仍然按照藥品來管理。因此，在中國原料藥應只有有效期，在穩定性試驗計劃制定和產品標識中必須要明確這個概念，僅對于出口原料藥可根據ICH和FDA的規定制定復檢期。此外，對于主要原料，應盡可能選擇使用有效期以滿足監管需求。
（4）對于生物制品原液（如重組蛋白、單抗）和抗生素類原料藥，由于其性質不穩定且容易發生變化，根據FDA指南規定應使用有效期而不是復檢期。這部分與NMPA規定是一致的。
（5）對于在申報階段的新藥，應根據CDE的要求提供暫定有效期，根據穩定性結果進行更新。而對于部分CRO根據GXP的要求需要提供復檢期，實際操作中可以直接以暫定有效期作為復檢期，或者按照穩定性試驗計劃以下一個穩定性時間點作為復檢期，并即時在復檢結果合格后更新復驗期信息。
（6）對于中間體/中間產品，企業應開展穩定性試驗以得出其貯存期。對于新藥而言，可以考慮制定復驗期。而對于在GMP條件下生產的上市樣品，則推薦參照原料藥的標準制定合理的有效期。
4 小結
有效期和復驗期的制定是為了滿足藥品生產所使用的原輔包的質量符合要求，其中復驗期的提出則是在保證質量基礎上的節約，但要注意其是否適合使用。對于現行法規下的使用場景，建議按上文所述執行有效期和復驗期的規定，即使復驗合格除非有特殊情況不要挑戰超過有效期的使用，等待監管法規的繼續變化。
參考文獻
藥品生產質量管理規范2010版
FDA guidance: drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation.
ICH Q7a Good Manufacturing Practice Guidefor Active Pharmaceutical Ingredients.
中國藥典 2020年版9001 原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則
《國家藥監局綜合司關于新修訂《藥品管理法》原料藥認定以及有關法律適用問題的復函》（藥監綜法函[2020]423號）
康曉霞, 時立新. 物料和成品藥的"有效期和復驗期"[J]. 流程工業, 2017, (3):17-18.
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