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醫療器械生物學評價對于直接或間接接觸人體的醫療器械來說非常重要，且貫穿于產品全生命周期。面對新材料、新技術的不斷涌現，生物學評價理念、方法和工具也在不斷更新 [1]。

作為醫療器械生物學評價的重要組成部分之一，材料化學表征-毒理學風險評估一般適用于評價系統性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖/發育毒性、致癌性。通過毒理學風險評估對上述生物學終點進行評價，從而豁免不必要的動物試驗，優化生物相容性測試方案；當生物學試驗的不確定度很高時，也可以考慮采用材料表征-毒理學評估的方式作為補充[1]，結合體內測試的數據，更好的整體評估材料生物相容性，最終達到器械產品安全性評價的目的。

醫療器械的毒理學風險評估主要遵循ISO 10993-17或GB/T 16886.17 [2] [3]，通過比較患者在使用器械過程中直接或間接暴露于可浸提物（或可瀝濾物）的量及其相應的允許限量，以評估這些化學物質的安全性風險。

現行ISO 10993-17: 2002版本中主要描述了醫療器械可瀝濾物的人體允許限量的確定方法[2]，其最新修訂版（草案）則從整體框架上對醫療器械中可浸提物（或可瀝濾物）的毒理學風險評估進行了闡述，主要包括如下四個部分：化學組分毒理學信息綜述、可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）推導、暴露評估以及風險判定 [4]。

NO.1 化學組分毒理學信息綜述

通過開展醫療器械的化學表征分析，以識別患者人體可能接觸的化學物質。應用TSL（即特定時間段內，已識別化學物質不會對健康造成明顯損害的累積暴露劑量）確定已識別化學物質的總量（TQ）是否過低而不會引起全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖/發育毒性。若TQ高于TSL，評估其可獲得的毒理學信息（如體外或體內毒性研究，以及人體流行病學研究/臨床試驗/病例報告等），必要時采用交叉參考（Read-across）結構類似物或通過計算機軟件預測（In silico）方法獲取足夠的毒性信息數據以評估其安全性。

需要注意的是，當化學物質為關注隊列（CoC）物質、毒性效應為刺激性、化學物質鑒定不充分、以及應用于新生兒（包括早產兒或< 16周齡的嬰兒）的持久接觸器械的情形并不適于應用TSL值。

NO.2 TCL/TI推導

對于器械中存在安全性風險的化學物質，基于器械預期臨床用途和相關物質的毒性信息，選擇數據質量較高的、保守的或臨床相關的、敏感的毒性數據（如無刺激作用水平（NIL）和最小刺激作用水平（MIL）、無可觀察到不良反應水平（NOAEL）或最低可觀察不良反應水平（LOAEL）等）作為POD（Point of Departure）并應用相應的修正因子MF（MF= UF1 × UF2 × UF3，不確定因子UF一般包括物種間和種內差異以及其他因素的不確定性）推導該物質的TCL或TI，可包括短期和長期暴露的TI值。必要時采用交叉參考結構類似物或應用較保守的毒理學關注閾值（TTC）評估其毒理學風險。

NO.3 暴露評估

根據化學表征測試中得到的TQ或模擬浸提動態釋放過程中的單日最高量（HQ），基于最低接觸天數或動態釋放過程時間段，以評估各個接觸時間段的最大預計暴露量（EEDmax）。暴露評估時需考慮敏感人群、器械使用數量和接觸時長等因素，同時采用較嚴苛的暴露假設。

NO.4 風險判定

為了評價潛在健康風險，將不同暴露期限TI或TCL除以各個接觸時間段的EEDmax，即可得相應的安全范圍（MOS）。MOS可作為健康風險或危害可能性的衡量指標。當MOS遠大于1時，通常認為物質的安全性風險可接受；當MOS小于1，認為引起不良反應的風險增加。

風險判定時，還需考慮暴露評估假設、毒性類型及毒性效力或嚴重程度、器械臨床應用等因素綜合評估，必要時須結合優化暴露量評估、追加生物學測試或風險控制等評價策略，更加全面合理地評估了醫療器械中的可浸提物/可瀝濾物在預期臨床使用過程中的毒理學風險。

參考文獻

[1]中國器審, "關于醫療器械生物相容性評價現狀、進展與趨勢的思考," 國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心, 2022.

[2]ISO 10993-17, "Biological evaluation of medical devices– Part 17:   Establishment of allowable limits for leachable substances,"   International Standards Organization, Geneva, 2002.

[3]GB/T  16886.17, "醫療器械生物學評價 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立," 中華人民共和國國家標準, 2005.

[4]ISO/DIS  10993-17, "Biological evaluation of medical devices — Part 17:   Toxicological risk assessment of medical device constituents,"   International Standards Organization, 2022.