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嘉峪檢測網 2024-05-14 08:07
導語：本文為學習性總結，主要參考審評五部任英老師《聚氨酯泡沫敷料的安全有效性評價》培訓內容、《聚氨酯泡沫敷料產品注冊技術審查指導原則》、《CMDE聚氨酯泡沫創面護理產品簡介及思考》、NMPA獲批的聚氨酯泡沫敷料類產品、CMDE關于聚氨酯泡沫的共性問題、《免于臨床評價醫療器械目錄》、《CMDE醫療器械分類目錄子目錄14相關產品臨床評價推薦路徑》和《CMDE敷料類產品臨床研究的思考》。主要介紹聚氨酯泡沫敷料的監管情況、我國聚氨酯泡沫敷料的發展趨勢以及其審評要點，以為諸君提供點滴參考。
第一部分聚氨酯泡沫敷料的監管情況
聚氨酯泡沫敷料是一種主要由聚氨酯泡沫制成、結構具有多孔性、可帶有或不帶有背襯的傷 口敷料。它對傷口滲出液有良好吸收容量，同時又可為傷口提供保護屏障和保持傷口濕性愈合環境。
圖1 聚氨酯泡沫的成分及其對性能的主要影響（來源CMDE）
（1）分類管理
按照2017版《醫療器械分類目錄》，泡沫敷料一般按照14-10-07進行管理，此外泡沫敷料也是負壓引流護創裝置的一個重要組件，分類編碼為14-06-05。根據分類情況，通常按照II類或III類進行管理。在不含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；不添加其他新型產品,如新材料、新作用機理、新功能的產品等情況下，用于覆蓋體表非慢性創面、吸收創面滲液的聚氨酯泡沫敷料作為Ⅱ類管理。
以上管理原則，與《醫療器械分類規則》，對于醫用敷料的分類判定原則（如下圖所示）也是一致的：
原總局令的第十五號醫療器械分類規則與之前的法規有所區別。在很早之前，長期使用的產品作為三類醫療器械管理，并且根據分類目錄，用于慢性傷口的產品作為三類醫療器械管理。分類規則明確規定，如果作為人工皮膚用于慢性創面，全部或者部分被人體吸收，那么須按照三類醫療器械管理。分類目錄對真皮深層或者以下組織進行了調整，如果急性創面，那么14子目錄下有一個注明仍然按照二類醫療器械管理。無菌產品分類不低于二類。
在真正實施執行過程中，標管中心將用于深II度燙燒燙傷的創面產品仍然作為三類醫療器械管理。如果有新產品進行臨床實驗，如果做的是淺II，仍然是二類醫療器械。如果適用范圍是深II，仍然是三類醫療器械。
同時根據《醫療器械分類規則》中第六條的規定，當醫用敷料有以下情形，按照第三類醫療器械管理，包括：預期具有防組織或器官粘連功能，作為人工皮膚，接觸真皮深層或其以下組織受損的創面，用于慢性創面，或者可被人體全部或部分吸收的。
（2）臨床評價路徑
按照《CMDE醫療器械分類目錄子目錄14相關產品臨床評價推薦路徑》，在沒有出現豁免除外的情況下，可免于臨床評價。這一信息在《免臨床評價醫療器械目錄的通告（2023年第33號）》中也可以獲得。
為更清晰的看到，這里采用引用的模式展示：
聚氨酯泡沫通常由泡沫吸收層、阻水層和防粘連層組成。無菌提供，一次性使用。通過泡沫吸收層吸收并控制創面滲出液，用于滲出液較多的慢性創面的覆蓋和護理。
14-10-07 聚氨酯泡沫敷料 主要由聚氨酯泡沫組成，預期用途僅限用于覆蓋（體表）創面、吸收創面滲液的Ⅲ類聚氨酯泡沫敷料。豁免情況不包括：（1）適應癥宣稱可以促進上皮化、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產品；（2）宣稱可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多的創面、發生創面膿毒癥的患者等情況的產品；（3）含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其他新型產品,如新材料、新作用機理、新功能的產品。
CMDE臨床路徑推薦字目錄14-10-07
（3）注冊指導原則或標準
注冊指導原則：陸續國家出臺了相關的指導原則，具體如下
關于《含銀敷料注冊技術審查指導原則》（征求意見稿）
聚氨酯泡沫敷料產品注冊技術審查指導原則（2017年第44號）
值得注意的是《國家食品藥品監督管理局辦公室關于開展貼敷類醫療器械注冊專項檢查的通知》（食藥監辦械〔2013〕34號），雖然目前已失效，但其中的許多內容是值得我們關注的，比如：對僅含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產品，所含成分無論藥典是否收載，都必須說明并驗證添加此類成分的預期目的和作用機理。這也提示我們產品設計開發中如使用藥物，需采用藥典收錄的藥品。同時按照之前撰寫的淺談藥械組合產品注冊申報資料要求，優先選擇已上市藥物。
涉及到的相關技術標準：
?YY/T 1293.2 接觸性創面敷料 第2部分：聚氨酯泡沫敷料
??YY/T 0471.1 接觸性創面敷料試驗方法第1部分：液體吸收性
??YY/T 0471.2 接觸性創面敷料試驗方法第2部分：透氣膜敷料水蒸氣透過率
??YY/T 0471.3 接觸性創面敷料試驗方法第3部分：阻水性
??YY/T 0471.4 接觸性創面敷料試驗方法第4部分：舒適性
??YY/T 0471.5 接觸性創面敷料試驗方法第5部分：阻菌性
??YY/T 0471.6 接觸性創面敷料試驗方法第6部分：氣味控制
??YY/T 1477.1 接觸性創面敷料性能評價用標準試驗模型第1部分：評價抗菌活性的體外創面模型
??YY/T 1477.2 接觸性創面敷料性能評價用標準試驗模型第2部分：評價促創面愈合性能的動物燙傷模型
??YY/T 1477.3 接觸性創面敷料
第二部分 我國聚氨酯泡沫敷料發展情況
截止2024年5月10日，根據NMPA官網，采用關鍵詞 聚氨酯泡沫 進行檢索境內注冊的醫療器械，可獲得目前已有52家企業取得注冊證（含延續注冊），具體取得注冊證的企業列表（可回復 聚氨酯泡沫敷料 獲得電子版本）如下：
根據審評五部任英老師在2021年進行的《聚氨酯泡沫敷料的安全有效性評價》培訓，我們可以看出：
對于國產企業注冊證：
當年的獲證數量為55個，國產獲證企業減少了3個，同時II類證增加較多，III類從26個減少到10家。可見，我國這類產品仍然比較分散，且更多的還是II類產品，III類產品占比不足20%。
對于進口注冊證：從2021年9月至今可謂驟減，從50個驟減到5個。生產企業從14家銳減到5家。我懷疑這是由于當初統計的時候包含了其它泡沫敷料，沒有局限在聚氨酯敷料。
第三部分 聚氨酯泡沫敷料審評關注點
前期撰寫過淺談藥械組合產品注冊申報資料要求和淺談無源植介入類醫療器械技術審評關注點，均介紹過121號文件《醫療器械注冊申報資料要求及說明》，這里不在一一贅述，注重介紹不同或需要重點關注的事項。
1、綜述資料--關于分類界定與產品名稱：
綜述資料主要關注以下方面：產品管理類別、分類編碼、產品名稱及確定依據。特別是產品名稱部分，目前有越來越多的指導原則作為醫療器械命名規范。命名規范，參考《注輸、護理和防護器械通用名稱命名指導原則》
在撰寫醫療器械的產品描述時，應當追求全面性和詳細性，確保涵蓋所有關鍵要素。首先，描述應詳細介紹產品的原材料、物理性狀、結構圖示、預期作用機制以及預期的功能。這些信息為理解產品的基本特性提供了基礎。
接著，應當詳細說明產品的型號規格，包括不同型號的劃分依據、各自的性能指標，以及產品的包裝和滅菌方式。這些信息對于確保產品的安全性和有效性至關重要，因為包裝和滅菌方式必須與產品的特性和使用要求相適應。
最后，必須明確產品的適用范圍和任何相關的禁忌癥。適用范圍應與產品的管理類別相匹配，這一點在前面已有提及。為了更全面地理解產品，還需要將其與市場上已有的類似產品進行比較，這包括對國內外研究狀況、臨床使用現狀和發展趨勢的調研。比較時，應關注產品的名稱、結構、使用部位、用途、原材料和滅菌方式等多個方面
如果產品之前從未批過，并且添加了新成分，在這種情況下，審評會要求你進行分類界定。需先明確屬性界定。若作為以藥品為主的藥械組合產品，后續申報資料和研發等方面可能會有不同思路。建議大家首先進行好前期調研。產品描述是為了讓審評員清晰地了解產品的具體樣式和原材料，以便一目了然地區別于市面同類產品，判斷是否為成熟產品，或者有別于已上市產品。
2、研究資料
理化性能研究是一個核心環節，其目的是確保產品在設計和制造過程中滿足既定的質量標準。
（1）原材料控制
原材料的選擇和質量控制是這一過程的基礎，必須明確原材料的選擇依據和產品起始材料。原材料的信息，如化學名稱、材料代號、分子式、純度和鑒別分子量等，對于保證產品質量的穩定性至關重要。需要特別注意的是：需要明確聚氨酯紅外鑒別和（或）分子組成鑒別（NMR）、分子量及分子量分布、使用量或組成比例、單體/催化劑等殘留量或去除方法。
（2）技術要求
由于該類產品有對應的注冊指導原則《聚氨酯泡沫敷料產品注冊技術審查指導原則》，對應的要求參照指導原則即可，物理性能主要包括以下內容：
液體吸收量
液體吸透量（具有阻水層的聚氨酯泡沫敷料）
水蒸氣透過率
阻水性（具有阻水層的聚氨酯泡沫敷料）
持粘性（有粘貼性的聚氨酯泡沫敷料）
剝離強度（有粘貼性的聚氨酯泡沫敷料）
酸堿度重金屬含量
環氧乙烷殘留量（環氧乙烷滅菌的聚氨酯泡沫敷料）
阻菌性（具有阻菌性的聚氨酯泡沫敷料）
無菌
化學指標：對于化學性能，需要考慮以下內容：
酸堿度
重金屬總量 具體元素（根據敷料的原材料、生產加工工藝）
加工助劑殘留
對于化學性能，應考慮其吸水性能。由于涉及浸提時間，在輸注器具14233里有明確規定，即何種產品和浸提方式。由于敷料沒有明確規定，因此我們建議企業結合產品臨床使用時間考慮浸提時間。雖然可以用短時間浸提替代真正長時間浸提，但是需要相應驗證，如果隨著時間延長，沒有統計學方面的變化，那么這時可以。
（3）理化性能研究
該類產品的關鍵技術指標包括：濕度控制、透氣性、滲液吸透性、保護傷口免受微生物的傷害、防止壞死、機械保護、粘附性、潤濕性、剛度、強度、生物相容性、生物降解性、無毒性、傷口疼痛緩解等。根據產品的不同預期使用方法和適用的傷口類型，敷料的性能結構也有所差異。
聚氨酯泡沫敷料通常由外購泡沫或企業自行發泡生產，其泡沫吸附層和硅酮層由兩種成分按不同比例混合形成。吸附顆粒主要用于纖維層和聚丙烯顆粒，而背襯材料通常為聚氨酯，輔以粘膠和外層離型紙。在加工過程中，多層產品之間的粘接劑和發泡劑的使用，以及自產泡沫的發泡催化劑和單體等，都需要詳細記錄和說明。
此外，產品的包裝信息也需明確，因為包裝方式和滅菌方法會直接影響產品的使用壽命和性能。在原材料的理化性能方面，產品結構和設計也是評價的重要內容。例如，產品的特殊形狀，如方形、圓形等，以及各部件的尺寸、長度和厚度，如果不適宜直接測量，可以采用測量含量之間的質量比和體積比的方法。泡沫層的孔徑分布對于產品是否需要自粘或二級敷料至關重要。
聚氨酯泡沫敷料類產品的實驗處理能力，包括最大吸液量、液體吸透量和水蒸氣透過率等，是理化性能研究中的關鍵內容。這些性能指標需要在模擬人體滲出液的條件下進行測試，以評估產品在實際臨床應用中的性能。失業速率和積液速率也是需要關注的重要參數，它們與傷口滲出程度密切相關。
在使用性能方面，產品的舒適性、可伸展性和永久變形也是評價的重要方面。產品的背襯層通常具有阻水和阻菌的作用，其阻水性和水蒸氣透過性是相互矛盾的兩個指標，需要在實際應用中找到平衡點。化學性能評價是浸提過程中的一個重要環節，需要關注產品的酸堿度、重金屬溶出，特別是在使用催化劑的聚氨酯泡沫中。
若產品采用環氧乙烷滅菌，則需考慮環氧乙烷殘留量及其他添加劑的殘留。化學性能評價是一個連續的過程，需要考慮產品在不同條件下的吸液性能，以確保其安全性和有效性。
（4）生物學評價
關于生物學評價之前撰寫過醫療器械生物學評價路徑選擇、醫療器械生物學評價的技術評審關注點、醫療器械生物相容性評價和醫療器械生物學評價操作SOP詳細介紹過生物學評價，具體步驟可以參考之前的文章進行。這里著重基于敷料類產品具有吸水特性進行差異性介紹。
生物學評價資料不僅需要包括評價的依據、項目和測試方法，還需要詳細描述產品材料以及產品與人體接觸的具體性質。產品與人體接觸通常為表面接觸，尤其是損傷表面。根據傷口的不同類型，接觸時間可以分為長期和持久兩大類。
在開展生物學評價時，應特別關注以下三個方面：
典型性型號的選取：生物學評價應覆蓋產品系列中最復雜或原材料最多的型號，以確保評價的全面性和代表性。例如，在比較不同類型的產品時，應選擇自粘型產品來替代普通型產品，以更好地評估其性能。
累計使用時間：生物學評價應考慮產品在急性和慢性傷口中的累計使用時間，這直接影響到產品的性能和生物相容性。
關注新版標準16886.1：按照GB/T 16886.1-2022標準表A.1要求，除接觸完好皮膚和黏膜之外的醫療器械，均需進行材料介導致熱性評價。
如果需要進行生物學實驗，應考慮產品的浸提條件，尤其是浸提比例。在化學性能評價中提到的浸提比例（0.1克每毫升或0.2克每毫升）應適用于吸液性能的泡沫材料。此外，應避免對多層材料中的小顆粒產品進行裁剪，以避免完整表面和切割表面之間的潛在性能差異。原則上，不建議進行浸提的后處理。如果產品性質確實需要過濾離心或調節pH值、滲透壓等操作，應形成相應的科學論證，并說明調節前后的產品影響。
如前面撰寫的：敷料類醫療器械產品技術評審要點中提到關于敷料的生物學評價注意事項，具體如下：
在評估敷料類產品的生物學性能時，必須考慮到敷料對不同極性和非極性溶劑的吸收差異。這一特性要求在實驗設計中進行驗證，并在實驗方法中明確體現。例如，當開發聚氨酯泡沫敷料時，若僅對中間厚度進行驗證，這種方法可能無法充分代表產品的整體性能。實際上，更厚的產品可能會釋放更多的化學物質，而中等厚度的驗證也可能不具備代表性。因此，在選擇樣本時需要更加謹慎。
在敷料產品的評估中，我們遵循累積使用時間的原則。根據新版ISO 10993-1的明確說明，敷料在慢性傷口護理中的使用是一個連續更換的過程，而不僅僅是對單片敷料的使用時間。由于許多傷口的愈合時間超過一個月，因此在進行生物學實驗時，需要考慮更多的實驗項目。盡管有些產品設計時認為產品的單片使用時間不超過一個月，但實際上并未充分評估相關的生物相容性風險。累積使用時間超過一個月的情況下，產品的生物相容性風險會增加。
在亞慢性毒性試驗中，樣品的劑量選擇、接觸途徑和接觸時間需要綜合考慮。應當首先考慮臨床上的最大使用劑量和接觸途徑，然后評估時間是否能充分說明產品的亞慢性毒性。有些直接按照動物體重選擇劑量，但這種方法忽略了人與動物在劑量換算上的差異。由于人體內個體差異較大，而動物相對均一，因此在大多數情況下，需要對動物劑量進行放大處理。放大的原則，CMDE回復如下：
對于試驗中出現統計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關差異是否有生物學意義并提供理由、分析判斷相關差異與受試產品的關系，而非僅簡單列出具有統計學差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
此外，亞慢性毒性試驗的接觸途徑應模擬實際使用情況，避免選擇單一的皮下植入或一次性植入等方式，因為敷料的使用是一個反復接觸的過程。正確的時間選擇對于亞慢性毒性試驗結果的分析評價至關重要。
（5）包裝、滅菌和有效期研究
在醫療器械的無菌保證水平評估中，無菌保證水平必須達到10的-6次。目前，常見的滅菌方式包括輻照和環氧乙烷滅菌。在輻照滅菌過程中，選擇合適的樣品至關重要，建議選擇面積最大的產品。由于無法完全論證細菌負載量在小面積和大面積敷料上是否完全均等，因此，建議選擇最大面積的敷料進行輻照滅菌。例如，對于含有聚硅酮的產品，如果不耐受環氧輻照，就必須采用環氧乙烷滅菌。然而，由于產品出泡沫狀態的疏松和多孔性，我們更需關注產品包裝是否能完全解析。
在開展效期研究時，我們需關注產品加速老化是否適用。審評老師介紹到審批過程中發現部分企業產品在高溫條件下會變黃或粘度降低，這是非預期性質的改變，因此，建議開展實時老化研究。老化研究需要與儲存條件相適應。如果產品在高溫條件下會發黃和粘性降低，那么儲存條件可能需要相對嚴格，例如要控制在25攝氏度以下，30攝氏度以下，避免高溫條件。關于貨架有效期研究可以參考之前撰寫過的貨架有效期研究的設計要素及常見問題。
3、臨床評價
在醫療器械的預期用途和臨床評價方面，這類產品主要用于覆蓋創面和吸收創面的滲液。如前所述，根據新法規，這類產品通常免于提交臨床評價資料。然而，如果確實需要進行臨床評價，可以通過同品種比對和臨床試驗兩種途徑來開展。在具體實施時，建議關注以下三個方面的內容：
傷口類型：慢性傷口主要分為五類，包括糖尿病潰瘍和靜脈壓瘡型潰瘍。由于病因不同，產品對不同類型傷口的評價指標和護理方式也有所不同。因此，在得出結論時，不能將一種傷口的結果盲目地擴展到所有傷口。
臨床終點：在選擇臨床終點時，應盡量選擇客觀指標，如傷口尺寸、長度、深度、出血和滲出等，以減少人為偏移。這些客觀指標有助于更準確地評估產品的效果。
產品使用情況：在使用過程中，需考慮敷料的使用時間、是否與其他藥物或敷料聯合使用，以及是否使用負壓互創產品。如果使用負壓互創產品，還需考慮負壓值、持續時間或間歇時間等因素。
通過關注這三個方面，可以更全面地評估產品的臨床效果和安全性，從而為患者提供更好的治療方案。
第四部分 聚氨酯泡沫敷料審評共性問題
1有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進行臨床評價的第三類醫療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？
有粘膠背襯的 聚氨酯泡沫敷料 被收錄在《免于臨床評價醫療器械目錄》內。需要注意的是，豁免臨床評價不包括以下幾種情況：一、宣稱可以促進上皮化、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產品；二、宣稱可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多的創面、發生創面膿毒癥的患者等情況 的產品；三、含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；四、其他新型產品。
CMDE 審評五部
2.負壓傷口治療設備申報注冊，配套使用的儲液罐能否和治療設備放在同一個注冊單元？配合使用的泡沫敷料能否和治療設備放在同一個注冊單元?
參照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》，有源醫療器械附件與連接使用的主機原則上作為同一個注冊單元申報。儲液罐不單獨作為醫療器械管理，建議和治療設備作為同一個注冊單元申報。
參照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》,與有源醫療器械配合/組合使用的無源類耗材原則上與該有源醫療器械劃分為不同的注冊單元。配合使用的泡沫敷料為無源耗材類醫療器械，應和治療設備劃分為不同的注冊單元申報。
審評一部 供稿
3.聚氨酯泡沫敷料應提交哪些臨床評價資料?
對于符合《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產品相關信息與目錄所述內容的對比資料，以及申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明和相應支持性資料。 對于不在豁免目錄范圍內的聚氨酯泡沫敷料，應在滿足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》選擇適宜的同品種產品的臨床數據進行臨床評價并按照該指導原則要求出具臨床評價報告。申請人也可以通過臨床試驗來確認產品臨床應用的安全有效性，若開展臨床試驗，應考慮臨床試驗目的、研究人群、對照組選擇（如需要）、樣本量估計、評價指標評估方法和量化方法、統計分析方法等內容。
審評五部 供稿
結束語：綜上本篇論述了聚氨酯泡沫主要介紹聚氨酯泡沫敷料的監管情況、我國聚氨酯泡沫敷料的發展趨勢以及其審評要點，其中涵蓋了我們在設計開發中的注意事項。
來源：器械研發那些事
