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嘉峪檢測網 2024-06-18 08:24
背景
在新藥開發過程，對于制劑開發來說，處方前研究的重要性是不言而喻的。但是藥物的性質之眾多，如藥物基本的結構特性（如分子量，氫鍵，LogP，pKa等），物理性質（如溶解性，滲透性），化學性質（如穩定性），生物性質（半衰期，清除率等）以及PK、毒性等，如何在藥物開發早期合理的進行平衡是一門科學?；谖覀兊难邪l經驗以及相關文獻的調研，我們分享了在新藥開發早期對于藥物開發的關鍵考量。本篇是該系列中的一篇，重點介紹在藥物的穩定性研究中水分對于制劑開發的物理穩定性影響。
水分的作用
活性藥物成分（API）的水分敏感性可能是口服制劑開發中的一大挑戰。因為藥物可能發生水解或由水作為反應促進劑的其他降解反應，導致形成不需要的雜質以及活性分子水平的降低。同時，水分也可能促進無定形藥物轉化為不易溶解的結晶形式（無定形形式轉變為結晶型），影響藥物口服生物利用度，降低藥物療效。
在新藥開發早期，處方前研究需要對API的水分敏感性進行研究和確定，并找尋克服水分敏感性的可能方法（個人覺得：在開發早期，與其克服，不如技術攻關找到更加穩定的晶型）。例如，與水分具有強親和力的輔料的使用，這些輔料起到了吸濕清除劑的作用，減少水分與API的潛在相互作用；使用不同的片劑制粒方法來最大限度地減少水解，對于容易水解的化合物，如乙酰水楊酸，直壓或干法制粒是優先于濕法制粒；應用阻隔包衣以降低水分進入固體制劑的核心的速率以及在藥品包裝過程中加入干燥機吸收包裝內部的水分，這些措施被認為是減輕水分敏感的原料藥的安全性和維持保質期內穩定性的切實解決辦法。
大多數藥物和輔料都含有水分，水可能是結合的，也可能是游離的。以晶體形式存在的原料藥中水分子可能以一定的化學計量比摻入藥物的晶格中，水分在晶格中占據一定位置，通常通過與無水API分子形成氫鍵和/或共價鍵。將水分子摻入晶格會產生一個不同于無水化合物的新晶胞，因此，水合物晶型的物理性質可能與無水物晶型有所不同。由于水合作用，藥物熱力學活性的變化會改變其重要的藥學性質，如溶解度和化學穩定性，從而導致生物利用度和產品性能的潛在變化。
可以確定的是結合水是水合或結晶的水，其緊密地結合在材料的物理結構中，使得其實際上是不可移動的并且不可用于反應，如水解不穩定的5β-內酰胺類抗生素屬于結晶水合物，其穩定性高度依賴于結晶度。而游離水通常以被固體組分吸收或吸附的狀態與大氣平衡存在，并且具有很高的分子遷移率，加快化學反應的進程。許多輔料是吸濕性的，并且在制造過程中吸收水分，而且輔料通常比原料藥含有更多的游離水分，制劑可能會使藥物物質暴露在比正常水平更高的水分下，這大大增加了甚至穩定的化合物降解的可能性，例如弱吸收性的微晶纖維素。在藥物開發過程中，大家可能會格外中試水分對于化合物化學穩定性的影響，往往忽略了水分對于制劑產品物理穩定性的作用。本文我們主要是通過幾個實際案例，強調水分除了可以充當反應試劑以及化學反應的媒介和催化劑，其在制劑研發中對于物理穩定性的影響仍然不能小覷。
a.水分在物理不穩定性中的作用
a1.無定形輔料轉晶：水分可以充當增塑劑，對無定形固體的Tg有深遠的影響，主要通過增加無定形物料的自由體積、增強結構流動性，結果降低Tg。在任何特定溫度下，如果發生吸水，無定形體系可能會從玻璃態變為橡膠態。因此，水蒸氣吸附分析對于無定形固體的早期評估非常有用。
固體制劑在生產和/或儲存過程中吸收水分造成片劑溶出和崩解的減緩。例如，Fitzpatrick等人報道了含有聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）作為粘合劑的片劑制劑的抗張強度增加和溶出減慢，但以羥丙基纖維素（HPC）作為粘合劑的片劑未出現這種現象。對于這種迥異的結果進行探究，可能歸因于PVP對水分的吸附，如圖1所示，這種從剛性玻璃態到相對更具流動性的橡膠態的轉變被認為會導致片劑致密化增加、溶出減少和抗張強度增加的“始作俑者”。此外，在高相對濕度下儲存也是影響無定形系統固態特性的一個重要因素。據表1可知，在低于Tg的溫度下進行的長期穩定性研究并沒有導致溶出減慢。此外，根據作者的經驗，PVP作為粘合劑的使用并沒有降低幾種藥物的溶出。因此，使用特定的粘合劑或崩解劑觀察到的溶出速度減慢可能是藥物特異性的，也取決于包裝和儲存條件。
圖1 PVP在25℃下的吸濕等溫線
表1用PVP作為粘合劑制備的片劑穩定性測試后的溶出度數據
表2以HPC為粘合劑制備的片劑穩定性測試后的溶出度數據
a2.無定形固體分散體轉晶：在結晶原料中，水分可以促進潮解或固相轉化。許多原料藥，尤其是大多數新的化學物質，在水中的溶解性往往很差。因此，無定形藥物的使用對于提高藥物的生物藥劑學特性，如溶解性和溶出能力，以及最終的生物有效性，具有重要意義。主要缺點是，由于無定形以更高的能量狀態存在，因此與結晶形式相比，無定形形式具有固有物理不穩定性。無定形形式比晶態形式具有更高的吸濕能力。吸收的水被認為是“溶解”到無定形結構中并起到增塑劑的作用。水分引起的玻璃化轉變溫度降低到低于環境溫度的水平可能足以引起低分子量物質的再結晶。在制造和儲存過程中被吸收到制劑中的水可導致難溶性API從亞穩態無定形到穩定的結晶（低能量態）形式的固相轉化。這種轉化會導致藥物的許多物理化學性質發生變化，包括其在水中的溶解度。
結晶所證明的物理穩定性的喪失是無定形藥物關注的要點，也是當今許多研究的焦點。無定形藥物優越的生物藥劑學性能被其固有的物理和化學不穩定性所掩蓋。無定形固體是亞穩的，并且表現出比其晶體對應物更高的降解。目前正在進行廣泛的努力，通過使用合適的輔料制備穩定的無定形固體分散體來防止無定形藥物的結晶。
固體分散體是由一種或多種活性成分分子分散在惰性聚合物組合中的混合物。固體分散體主要通過熱熔擠出或噴霧干燥的方法制備。這些方法通常要求聚合物濃度超過20%w/w。聚合物已被證明可以降低無定形API的結晶傾向，通過降低分子遷移率、破壞藥物-藥物相互作用以及形成特定的聚合物-藥物相互作用發揮穩定無定形形式的作用。
有一項特殊的研究，尿素對無定形甲苯磺丁脲的重結晶的抑制作用比經典的結晶抑制劑PVP要好得多（圖2）。尿素是一種水溶性、無臭、無色的有機化合物。尿素和甲苯磺丁脲之間的強氫鍵，而非抗塑化。尿素用于改善難溶的藥物在固體分散體中的溶解。與聚合物相比，小分子作為結晶抑制劑可能是更好的選擇，如果兩者都能與無定形藥物形成強烈的相互作用，因為小分子由于空間效應而產生的問題較少。
圖2在25°C下，無定形甲苯磺丁脲單獨存在、使用2%（w/w）PVP或2%（w/w）尿素的的等溫結晶。
總結
水分在藥物、輔料以及環境中都存在，無法避免。不僅對藥物化學穩定性起到“推波助瀾”的作用，對于物理穩定性也是如此。既然無法逃避，只能從容面對。重點在于如何深刻理解藥物、輔料以及制劑中間體（如ASD）、制劑以及制劑包裝的特性，包括水分在其中作用。有針對的對水分對其的作用進行研究，發現問題，及時進行控制。項目是變化的，掌握規律，或許才能以不變應萬變。
參考文獻
1.Excipient Selection in Oral Solid Dosage Formulations Containing Moisture Sensitive Drugs
2.Effect of moisture on polyvinylpyrrolidone in accelerated stability testing
3.Impact of Excipient Interactions on Solid Dosage Form Stability
來源：藥事縱橫
