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給藥周期是毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心指標(biāo)之一。關(guān)于給藥周期的要求，ICH多個(gè)指導(dǎo)原則都有相關(guān)描述。

先看下ICH M3重復(fù)給藥毒性研究部分對(duì)于給藥周期的要求。首先是支持臨床試驗(yàn)的要求。如下表所示，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)給藥周期有上限和下限。下限是，對(duì)于臨床持續(xù)周期≤2周，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)則至少要持續(xù)2周。上限是，對(duì)于臨床持續(xù)周期>6個(gè)月，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)倒不必一定與臨床一致，嚙齒類動(dòng)物滿足6個(gè)月，非嚙齒類給夠9個(gè)月即可。對(duì)于2周-6個(gè)月之間的情況，與臨床周期一致即可。

也有些特殊情況特別說(shuō)明一下。比如在美國(guó)，臨床僅單次用藥，非臨床研究可以采用拓展的單次給藥毒理研究設(shè)計(jì)。對(duì)于臨床研究持續(xù)<14天的情況，非臨床給藥周期可以與臨床保持一致。又如在歐洲，通常6個(gè)月非嚙齒類毒理研究可以支持臨床>6個(gè)月。在日本和美國(guó)，如果出現(xiàn)以下情況，6個(gè)月也可以作為最長(zhǎng)非嚙齒類給藥周期，比如免疫原性或動(dòng)物不耐受影響更長(zhǎng)周期毒理試驗(yàn)的正常開展，或間歇性治療偏頭痛、勃起功能障礙或單純皰疹這種短期重復(fù)暴露的情況，或慢性用藥為降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，或用于預(yù)期壽命比較短的適應(yīng)癥。

對(duì)于支持藥物上市的重復(fù)給藥研究周期，則參考下表要求。

生物制品臨床前安全性評(píng)價(jià)可參考ICH S6。給藥途徑和方案（如每天給藥vs間隔給藥）應(yīng)該反映臨床擬定使用或者暴露情況。關(guān)于重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的期限，應(yīng)根據(jù)預(yù)期臨床暴露的期限和適應(yīng)癥確定。大多數(shù)生物制品的動(dòng)物給藥期限為1-3個(gè)月。對(duì)于計(jì)劃短期使用（如≤7天）或者治療急性危及生命疾病的生物制品，2周的重復(fù)給藥試驗(yàn)可以支持其臨床試驗(yàn)以及上市許可。對(duì)于擬用于慢性適應(yīng)癥的生物制品，試驗(yàn)期限一般為6個(gè)月。

抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)參考ICH S9。抗腫瘤藥物通常采用的非臨床試驗(yàn)給藥方案的實(shí)例，可應(yīng)用于小分子藥物或生物藥物。下表展示了支持早期臨床試驗(yàn)的非臨床給藥方案設(shè)計(jì)。按照這個(gè)表格，如果臨床每3-4周給藥1次，非臨床開展單次給藥毒理試驗(yàn)即可支持IND，但也不絕對(duì)。以ADC為例，臨床多是Q3W給藥頻率，ICH S9問(wèn)答中對(duì)于這類產(chǎn)品，建議至少給藥2次。

另外，關(guān)于支持后續(xù)臨床試驗(yàn)和上市的毒理學(xué)研究期限。支持Ⅰ期臨床試驗(yàn)的非臨床資料和Ⅰ期臨床資料通常足以支持進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，和支持進(jìn)入晚期腫瘤患者的二線或一線治療。為了支持用于晚期腫瘤患者抗腫瘤藥物的后續(xù)開發(fā)，在Ⅲ期試驗(yàn)開始之前應(yīng)提供符合臨床擬定方案的為期3個(gè)月的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于擬用于晚期腫瘤患者的大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，為期3個(gè)月的非臨床毒性試驗(yàn)足以支持上市。

案例

先看下ADC類產(chǎn)品。

Kadcyla是由ImmunoGen/Roche公司開發(fā)的靶向HER2的ADC產(chǎn)品，通用名Trastuzumab emtansine，出現(xiàn)的比較多的名字是T-DM1。2013年2月22日獲批上市，用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。T-DM1支持首次臨床試驗(yàn)的IND采用的猴Q3W*4。當(dāng)然，按照ICH S9的要求，Q3W*2即可。但考慮到猴重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)是2005年開展的，早于ICH S9，不一致也正常，至少是覆蓋ICH要求。支持BLA的動(dòng)物試驗(yàn)周期也是長(zhǎng)于3個(gè)月，原因類似，猴Q3W*8重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)是2007年開展的，早于ICH S9頒布時(shí)間。不過(guò)，這個(gè)產(chǎn)品比較有意思的一點(diǎn)是，臨床一期選擇部分劑量探索了QW給藥周期，這個(gè)給藥頻率并沒有非臨床研究的支持。可能是基于前期臨床數(shù)據(jù)如PK、非臨床毒理試驗(yàn)暴露量數(shù)據(jù)做的決策。

Besponsa是由Pfizer/Celltech公司開發(fā)的靶向CD22的ADC產(chǎn)品，通用名Inotuzumab ozogamicin。2017年8月17日獲批上市，用于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。支持Besponsa首次臨床試驗(yàn)的大鼠和猴毒理研究均是QW*4，比較中規(guī)中矩。但支持BLA的毒理試驗(yàn)選擇的QW*26，遠(yuǎn)超過(guò)指導(dǎo)原則要求的3個(gè)月。

PADCEV是由Agensys/Seattle Genetics公司開發(fā)的靶向Nectin-4的ADC產(chǎn)品，通用名Enfortumab vedotin，毒素為MMAE。2019年12月18日獲批上市。這個(gè)產(chǎn)品給藥頻率和周期設(shè)計(jì)看著就比較舒服，無(wú)論給藥頻率還是持續(xù)周期都剛剛好，既沒有過(guò)度試驗(yàn)，也沒有“缺斤少兩”。

Trodelvy是一款TROP2靶點(diǎn)的ADC，由吉利德開發(fā)，2020年3月獲批上市，用于三陰乳腺癌的治療。這個(gè)產(chǎn)品的臨床治療方案是QW*2，每3周1個(gè)療程，如此往復(fù)。按照ICH S9，每周1次，連續(xù)給藥3周，休息1周，QW*3的非臨床研究周期的設(shè)計(jì)即可。Trodelvy臨床每周1次，連續(xù)2周，休息1周，理論上QW*2或3即可。但該產(chǎn)品設(shè)計(jì)的動(dòng)物試驗(yàn)是Q3D*2，即過(guò)度暴露毒性。Q3D*2其實(shí)沒有達(dá)到臨床的給藥周期，感覺不如QW*2設(shè)計(jì)更穩(wěn)妥。對(duì)于支持BLA的周期，滿足指導(dǎo)原則3個(gè)月的要求。

Enhertu是由一三共/阿斯利康公司開發(fā)的靶向HER2的ADC產(chǎn)品，通用名Trastuzumab deruxtecan，毒素為Dxd。2019年12月20日獲批上市。Enhertu的IND和BLA毒理試驗(yàn)給藥次數(shù)較指南要求貌似多了1次，給藥持續(xù)周期偏長(zhǎng)一點(diǎn)，整體算是與指南要求基本一致。

再看下抗腫瘤抗體。

先以2023年新晉藥王PD-1抗體Keytruda為例，非臨床重復(fù)給藥毒理研究開展了食蟹猴QW*5 doses（IND）、食蟹猴Q2W*6個(gè)月（BLA）。臨床期間探索的給藥方案為Q2W或Q3W，最終上市的方案為200mg, Q3W或400mg, Q6W。毒性不大的單抗QW給藥頻率比較常見，為臨床留下充分研究空間。尤其在IND階段，臨床擬用頻率還不確定。最終支持BLA的試驗(yàn)，采用的Q2W*6個(gè)月設(shè)計(jì)，是比常規(guī)3個(gè)月的要求要長(zhǎng)的。另一款PD-1抗體Opdivo，支持IND食蟹猴重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)的給藥頻率和周期與Keytruda類似，也是QW*5。但支持BLA的非臨床研究采用的BIW*3個(gè)月的設(shè)計(jì)，給藥周期較Keytruda短，給藥次數(shù)卻比Keytruda多一倍。其實(shí)，按照QW或Q2W，給藥3個(gè)月的設(shè)計(jì)，理論上就足以支持這類產(chǎn)品BLA。

舉兩個(gè)非抗腫瘤抗體的例子。

Aducanumab是一款治療阿爾茨海默病的單克隆抗體，靶向Aβ蛋白，商品名Aduhelm，2021年獲批上市。臨床每4周給藥1次，每次靜脈輸注1小時(shí)，給藥劑量10mg/kg。非臨床重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)的相關(guān)種屬為食蟹猴，關(guān)鍵研究?jī)?nèi)容包括：食蟹猴 QW*4靜脈給藥、轉(zhuǎn)基因小鼠QW*13靜脈給藥、轉(zhuǎn)基因小鼠QW*6個(gè)月靜脈給藥。前兩個(gè)試驗(yàn)的啟動(dòng)時(shí)間差不多，應(yīng)該是支持IND的研究，最后選擇轉(zhuǎn)基因小鼠這一單一種屬的6個(gè)月毒理試驗(yàn)支持BLA。

Lecanemab也是一款治療阿爾茨海默病的單克隆抗體，同樣靶向Aβ蛋白，商品名Leqembi，2023年獲批上市。臨床每2周給藥1次，每次靜脈輸注1小時(shí)，給藥劑量10mg/kg。關(guān)鍵的重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)內(nèi)容有兩個(gè)，食蟹猴QW*5次靜脈給藥毒理研究和食蟹猴QW*40次靜脈給藥毒理研究，前者支持IND，后者支持BLA。

Aducanumab和Lecanemab兩個(gè)產(chǎn)品目標(biāo)適應(yīng)癥相似，Aducanumab的首次臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的單次給藥，21天觀察期。Lecanemab的首次臨床試驗(yàn)包括單次給藥和多次給藥，多次給藥方案是Q4W*4（最高劑量10mg/kg設(shè)計(jì)的Q2W*7）。因此，Aducanumab非臨床QW*4的給藥頻率和持續(xù)周期理論上可以支持FIH設(shè)計(jì)。當(dāng)然，小鼠試驗(yàn)給藥周期是3個(gè)月，策略更為保險(xiǎn)。Lecanemab的非臨床QW*5可以支持首次臨床試驗(yàn)的Q4W*4，甚至Q2W*7的設(shè)計(jì)嗎？怎么感覺從給藥次數(shù)和周期都不甚符合呢。支持BLA的試驗(yàn)，前者選擇了6個(gè)月嚙齒類研究，后者則選擇了9個(gè)月非嚙齒類研究，均滿足甚至超過(guò)非抗腫瘤生物藥物的給藥上限要求。可能會(huì)有人好奇，2期和3期臨床周期也很長(zhǎng)，似乎沒有非臨床毒理數(shù)據(jù)支持。實(shí)際上，這兩個(gè)藥物的1個(gè)月重復(fù)毒理和6個(gè)月或9個(gè)月更長(zhǎng)周期毒理試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間前后就差一年，3期臨床之前試驗(yàn)應(yīng)該已經(jīng)完成了。

再看兩款眼科類藥物的例子。

Aflibercept的中文名是阿柏西普，商品名Eylea，2011年獲批上市，用于濕性年齡相關(guān)黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈閉塞后黃斑水腫等疾病治療。臨床擬用方案為Q4W或Q8W，長(zhǎng)期用藥，玻璃體內(nèi)注射給藥。關(guān)鍵非臨床研究包括：食蟹猴13周玻璃體注射給藥（Q4W）、食蟹猴8個(gè)月玻璃體注射給藥（Q4W）、大鼠3個(gè)月皮下注射給藥、食蟹猴6個(gè)月靜脈注射給藥（QW）、食蟹猴4周皮下注射給藥（TIW）、食蟹猴3個(gè)月皮下注射給藥（BIW）、食蟹猴4周靜脈注射給藥（QW）、食蟹猴3個(gè)月靜脈注射給藥（QW）。Eylea的臨床1期試驗(yàn)既包括健康人靜脈給藥，又包括年齡相關(guān)黃斑變性患者的玻璃體內(nèi)注射給藥。給藥周期既有單次給藥，也有長(zhǎng)期用藥。非臨床研究中，不太確定為什么開展了兩種系統(tǒng)給藥方式（SC和IV），理論上一種應(yīng)該就滿足基本要求。從給藥周期看，3個(gè)月支持IND，8個(gè)月支持的BLA。

眼科藥物中還有一款明顯產(chǎn)品Ranibizumab，即雷珠單抗（Lucentis），上市時(shí)間是2006年，比Eylea更早。適應(yīng)癥類似，給藥頻率Q4W。關(guān)鍵重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)內(nèi)容包括：食蟹猴3個(gè)月玻璃體內(nèi)注射（Q2W）、食蟹猴9周玻璃體內(nèi)注射（Q2W*3+Q4W*1）、食蟹猴26周玻璃體內(nèi)注射（Q2W），分別在1999、2000、2002年啟動(dòng)的試驗(yàn)。與Aflibercept類似，也是3個(gè)月支持IND。不過(guò)，支持BLA的毒理研究并未開展9個(gè)月那么久，僅6個(gè)月。當(dāng)然，也是符合ICH S6對(duì)治療慢性病生物制品的上限要求，且給藥頻率比臨床擬用頻率更高。

最后看一個(gè)間歇性給藥的案例。

Rimegepant是一款CGRP小分子抑制劑，2020年2月獲批上市，用于急性偏頭痛的治療或預(yù)防，按需用藥。非臨床關(guān)鍵毒理研究包括六項(xiàng)，分別是大鼠1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，食蟹猴1個(gè)月、3個(gè)月和9個(gè)月重復(fù)給藥毒理研究，給藥頻率均是QD。Rimegepant臨床1期方案是每天給藥1次，連續(xù)給藥14天。所以，大鼠和食蟹猴1個(gè)月毒理試驗(yàn)是比臨床1期擬用周期和指導(dǎo)原則要求要長(zhǎng)的，足以支持FIH試驗(yàn)。3個(gè)月用于支持2期臨床。按照美國(guó)和日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，間歇性治療偏頭痛，非嚙齒類給藥6個(gè)月即可支持上市，但rimegepant依然開展了9個(gè)月的研究。可能與產(chǎn)品后續(xù)慢性偏頭痛預(yù)防等適應(yīng)癥的開發(fā)有關(guān)，也可能是為了一次性滿足更多監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。