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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-07-17 20:23
無菌檢查法是無菌藥品檢查的法定檢驗(yàn)方法，其中薄膜過濾法因易操作、風(fēng)險(xiǎn)低和準(zhǔn)確度高等優(yōu)點(diǎn)比直接接種法應(yīng)用更廣泛。無菌藥品劑型種類繁多，其中抗生素類藥品因品種結(jié)構(gòu)多變、抑菌性強(qiáng)和抗菌譜廣等因素，一直以來是建立無菌檢查方法的難點(diǎn)。本文就薄膜過濾法中的溶解、過濾、沖洗和培養(yǎng)等4個(gè)關(guān)鍵步驟展開討論，通過對(duì)已建立的13類47個(gè)品種共61個(gè)抗生素藥品無菌檢查方法的綜述，探討建立無菌檢查方法的基本策略，并對(duì)無菌檢查方法和結(jié)果的局限性進(jìn)行討論，以期為建立抗生素類無菌藥品無菌檢查方法及正確認(rèn)識(shí)無菌檢查結(jié)果提供思路和參考。
藥品無菌檢查法最早于1932年收載于《英國藥典》(British Pharmacopoeia, BP)[1]，《中國藥典》第一版于1953年收載有“藥品無菌檢驗(yàn)法”[2]，用于判斷藥品是否滿足無菌特性。經(jīng)過幾十年的技術(shù)發(fā)展，藥品無菌概念亦不斷變化，如今，無菌檢查的結(jié)果是評(píng)估藥品在規(guī)定的檢驗(yàn)條件下是否滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，而確認(rèn)藥品的無菌特性更重要的是需要結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝、數(shù)據(jù)記錄和質(zhì)量監(jiān)控等，構(gòu)建無菌保障體系。藥品進(jìn)行無菌檢查主要用于檢測(cè)由于技術(shù)故障、人為失誤、混淆滅菌與非滅菌物品等因素引起的污染，是生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)用于成品無菌性檢測(cè)的唯一可用的分析方法[3-4]，也是GMP檢查的主要內(nèi)容之一[5]。
無菌檢查法包括薄膜過濾法和直接接種法。無菌藥品可大致可分為注射劑、眼用制劑、無菌固體原料和抗生素原料藥等。其中，注射劑中抗生素類藥品的市場(chǎng)占有份額較大，應(yīng)用最為廣泛。在進(jìn)行無菌檢查時(shí)，通常只要供試品性質(zhì)允許，應(yīng)首選薄膜過濾法。薄膜過濾法最早于1964年用于抗生素樣品[6]，一般采用封閉體系，具有操作方便、不易污染、結(jié)果準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)[7]。
抗生素類藥品用于治療細(xì)菌、真菌等引起的感染類疾病。按結(jié)構(gòu)可分為β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類、氨基糖苷類、喹諾酮類、三唑類和蒽環(huán)類等[8]。抗生素類藥品抑菌性強(qiáng)、抗菌譜廣，大多數(shù)樣品難以去除抑菌性，一直以來是建立無菌檢查方法的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文以抗生素類藥品的無菌檢查方法為研究對(duì)象，從溶解、過濾、沖洗和培養(yǎng)4個(gè)主要環(huán)節(jié)，總結(jié)文獻(xiàn)中61個(gè)采用薄膜過濾法的案例，剖析無菌檢查方法開發(fā)的要點(diǎn)，建立消除抗生素類產(chǎn)品抑菌性的策略，以期為開發(fā)類似藥物或新品種的無菌檢查方法提供思路和參考。
1、建立無菌檢查方法的過程拆解
對(duì)抗生素藥品開展無菌檢查時(shí)，首先應(yīng)消除抗生素的抑菌性對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。消除抗生素抑菌性的途徑主要包括降低抗生素初始濃度、選擇合適的沖洗液(可添加中和劑)、增加沖洗量、濾膜材質(zhì)的篩選、培養(yǎng)基的體積及是否添加中和劑等。表1對(duì)13類共47種抗生素品種的無菌方法按其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了匯總，下文將從溶解、過濾、沖洗和培養(yǎng)4個(gè)維度分別討論各類抗生素藥品無菌檢查的難點(diǎn)及解決辦法。
表1 13類共47種抗生素?zé)o菌檢查方法
1.1溶解
樣品溶解過程需要兼顧抽樣方式的特點(diǎn)及取樣量。固體注射用粉針劑，需要選擇適宜的溶解液[9]，同時(shí)考慮稀釋樣品所需的溶解液量?？股毓┰囈撼藨?yīng)具有易過濾的特點(diǎn)外，還要考慮抗生素在濾膜表面的吸附、殘留等問題。供試液中抗生素的初始濃度決定了每張膜過濾的抗生素量，其對(duì)于消除抑菌性也很重要，表1中雖然有少數(shù)方法中抗生素的濃度超過50mg/mL，但73%的方法中抗生素的初始濃度均控制在25mg/mL的范圍內(nèi)(圖1)；80%的方法能夠?qū)⒚繌垶V膜過濾抗生素的量控制在5g的范圍內(nèi)，剩余的方法每張濾膜過濾抗生素最高量為10g(圖2)。結(jié)合表1數(shù)據(jù)可知，當(dāng)抗生素濃度或每張濾膜過濾抗生素的量較高時(shí)，所建立的方法要么沖洗量較大，要么需添加高效中和劑，如青霉素酶、金屬離子等降低沖洗量，要么使用特殊材質(zhì)的濾膜，如低吸附的尼龍膜等，或多種方法聯(lián)用，以消除其強(qiáng)抑菌性。
圖1 61種無菌檢查方法中抗生素在不同初始濃度(c)所占百分比
圖2 61種無菌檢查方法中每張濾膜過濾不同重量(m)的抗生素所占百分比
1.2過濾
過濾《中國藥典》規(guī)定薄膜過濾法所用濾膜的孔徑為0.45μm[7]，但未規(guī)定濾膜的種類和材質(zhì)。考慮到抗生素類樣品若吸附殘留在濾膜上，抑菌性難以去除。因此，選擇低吸附的濾膜材質(zhì)，也是建立抗生素?zé)o菌方法的一個(gè)考慮要點(diǎn)。常用的濾膜材質(zhì)有醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、醋酸和硝酸混合纖維素膜、尼龍膜、聚偏二氟乙烯膜等，不同材質(zhì)的濾膜具有不同的適用范圍及優(yōu)缺點(diǎn)?？股卦跒V膜上的吸附特性通常以每張膜上抗生素的殘留量來表示，有報(bào)道表明，泊沙康唑在不同材質(zhì)濾膜上的殘留量明顯不同[10]。由表1可知，篩選出的具有低吸附特性的濾膜大多為聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidene fluoride，簡(jiǎn)稱PVDF)或尼龍膜，纖維素膜較少；少數(shù)使用濾膜廠家標(biāo)注為特殊材質(zhì)或抗生素專用濾膜，由于未明確材質(zhì)的具體種類，對(duì)使用者選擇濾膜的參考價(jià)值較??；由于生產(chǎn)工藝的差異，相同材質(zhì)不同品牌濾膜的結(jié)構(gòu)和性能亦可能存在差異，因而不同研究團(tuán)隊(duì)對(duì)相同抗生素品種篩選出的具有最低吸附特性的濾膜可能略有不同[10-11]。此外，對(duì)于難以過濾的樣品如眼膏劑等，應(yīng)關(guān)注過濾參數(shù)(如：泵速/泵壓)；若使用有機(jī)溶劑等特殊溶劑，應(yīng)關(guān)注濾膜使用前后的完整性[12-13]；對(duì)具有高殘留、高抑菌性的樣品，可采用分膜過濾的方式[14]；對(duì)于易堵膜的樣品，可采用雙膜過濾的方式等[15]。
1.3沖洗
建立無菌檢查方法時(shí)，選擇適宜的中和劑和優(yōu)化沖洗量是沖洗過程中需要摸索的兩項(xiàng)最重要的實(shí)驗(yàn)因素(圖3)。
圖3 開發(fā)61種無菌檢查方法時(shí)各要素出現(xiàn)的頻率
1.3.1 中和劑
《中國藥典》列出了常見干擾物的對(duì)應(yīng)中和劑[16]。然而，抗生素因種類繁多且抑菌活性強(qiáng)，添加1種中和劑有時(shí)無法消除抑菌活性，需要幾種中和劑聯(lián)合使用或探索新型高效的中和劑以適用于樣品的性質(zhì)。
卵磷脂和吐溫80是應(yīng)用最廣泛的非特異性中和劑，具有表面活性，且與非離子具有較好的相容性[17]；青霉素酶是最常用的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺類(如青霉素)抗生素具有水解活性，是首選的中和劑，但濃度較高時(shí)，也可抑制微生物生長[18]。此外，不同類型的β-內(nèi)酰胺酶，如頭孢菌素酶(50萬單位頭孢菌素酶與600萬單位青霉素酶對(duì)去除頭孢尼西鈉的抑菌活性相當(dāng))[19]、金屬酶(25萬單位金屬酶與600萬單位青霉素酶對(duì)去除亞胺培南的抑菌活性相當(dāng))[20]等對(duì)相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺品種具有較高的水解活性。二價(jià)金屬離子，如鎂離子、鈣離子和錳離子等與喹諾酮類抗生素可形成絡(luò)合物，使其抗菌活性減弱，因而常用作喹諾酮類抗生素的中和劑，但也應(yīng)注意其對(duì)微生物生長的影響[21-22]。此外，也可嘗試使用新型的中和劑，如利用β-環(huán)糊精對(duì)抑菌物質(zhì)的包埋作用、表面活性劑的乳化作用等抑制特定抗生素的抑菌活性。
1.3.2 沖洗量
《中國藥典》規(guī)定薄膜過濾法的沖洗量一般不超過500 mL，最高不得超過1000 mL[7]，以防止沖洗對(duì)微生物的損傷和對(duì)濾膜截留能力的影響。通常樣品供試液本身具有一定的體積，而《中國藥典》僅建議了沖洗液的體積，若供試液體積較大，也可能會(huì)影響濾膜的完整性。圖4分析了61種方法中，供試液及沖洗液體積大于500和1000 mL所占的比率。若只考慮沖洗液的影響，61%的方法沖洗量大于500 mL，7%的方法沖洗量大于1000 mL；若考慮供試液和沖洗液兩者共同的影響，84%的方法沖洗量大于500 mL，15%的方法沖洗量大于1000 mL，沖洗的總體積較高。分析沖洗總體積較低的方法，大多使用了β-內(nèi)酰胺酶，酶作為一種高效的中和劑，可高效消除β-內(nèi)酰胺類抗生素的抑菌性，從而可有效控制沖洗量于較低的范圍。
圖4 61種無菌檢查方法中不同體積的供試液和沖洗液所占百分比
1.4培養(yǎng)
不同抗生素因抗菌譜的不同使得其對(duì)代表性菌株的敏感性也不同。建立無菌方法時(shí)通常應(yīng)選用最容易被抑制、最難培養(yǎng)、最敏感的代表性菌株作為敏感菌，保證所建立方法的有效性。圖5列出了13類抗生素共61種方法所選用的敏感菌，可見，具有不同抗菌譜的不同代頭孢菌素的敏感性具有明顯差異(圖6)；同一類抗生素的不同品種也可能存在微量差異。總體來說，抗細(xì)菌類抗生素以大腸埃希菌(革蘭陰性菌的代表菌株)、金黃色葡萄球菌(革蘭陽性菌的代表菌株)和兩者共同作為敏感菌居多，也存在枯草芽孢桿菌較為敏感的情況；應(yīng)根據(jù)抗生素的抑菌特性選擇敏感菌，對(duì)抗革蘭陽性的抗生素，一般選擇金黃色葡萄球菌；對(duì)抗革蘭陰性的抗生素一般選擇大腸埃希菌，具體可參考美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)指南(NCCLS)中對(duì)各類抗生素的MIC值[23-24]。抗厭氧類抗生素多以生孢梭菌為敏感菌；抗真菌類抗生素多以白色念珠菌為敏感菌，但也應(yīng)注意黑曲霉的敏感性。敏感菌在建立無菌檢查方法時(shí)作為代表菌種，可更高效、精準(zhǔn)地建立無菌方法。
圖5 在無菌檢查中不同種類抗生素對(duì)應(yīng)選擇特定敏感菌的方法個(gè)數(shù)
圖6 在無菌檢查中不同代數(shù)頭孢菌素對(duì)應(yīng)選擇特定敏感菌的方法個(gè)數(shù)
2、討 論
2.1建立無菌檢查方法的基本策略
無菌檢查過程可拆解為溶解、過濾、沖洗和培養(yǎng)4個(gè)關(guān)鍵步驟，每一步驟又可細(xì)化為多個(gè)要點(diǎn)(圖7)?？股貥悠返囊志钥赏ㄟ^稀釋、沖洗、中和和轉(zhuǎn)移等多種方式去除。若僅考慮中和劑和沖洗量，易導(dǎo)致沖洗量過大(圖4)，可能破壞濾膜的完整性或/和損傷微生物。影響建立無菌檢查方法的因素較多(圖7)，多因素交叉使得其難度高、任務(wù)量大。因而，建立無菌檢查的方法策略是十分重要的(圖8)。首先應(yīng)通過查閱文獻(xiàn)，基于產(chǎn)品的特性把握關(guān)鍵要素設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，在此基礎(chǔ)上以敏感菌株為指示劑開展方法預(yù)實(shí)驗(yàn)，最后用其他菌株驗(yàn)證方法的適用性。利用該策略可更加高效、科學(xué)、合理地開發(fā)無菌檢查的方法。
圖7 建立無菌檢查方法的4大步驟要點(diǎn)剖析
圖8 建立無菌檢查的方法策略
2.2無菌檢查法的局限性
無菌檢查法作為1種可靠的傳統(tǒng)檢驗(yàn)方法，仍存在主觀判斷、人工操作、耗時(shí)長等局限性。由于影響因素較多，無菌方法在轉(zhuǎn)移過程中，可能存在不同實(shí)驗(yàn)室、不同儀器、不同人員、不同試劑和耗材等的差異，導(dǎo)致方法的適用性結(jié)果出現(xiàn)差異，因而應(yīng)注重微生物實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制，盡可能地保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠、可重復(fù)和科學(xué)合理[25]。《中國藥典》近期發(fā)布的無菌檢查法公示稿中，將每張膜的沖洗量限制在500 mL[26]，提示對(duì)抑菌性極強(qiáng)的樣品開發(fā)合適的無菌方法的難度增加，且對(duì)已有方法的合規(guī)性亦應(yīng)重新進(jìn)行評(píng)估。此外，一些新型快檢技術(shù)，如流式細(xì)胞技術(shù)[27-28]、呼吸法[29-30]、ATP生物發(fā)光[31]、等溫微量熱法[32]和毛細(xì)管電泳法[33]等方法具有快速、微量、自動(dòng)化等優(yōu)勢(shì)，但儀器和耗材價(jià)格昂貴，目前已嘗試用于生物制品，有望用于抗生素類藥品無菌檢查方法的初篩或替代。
無菌檢查由于取樣量較小，對(duì)于監(jiān)測(cè)該批次產(chǎn)品的污染能力是有限的，因而結(jié)果具有一定的局限性和風(fēng)險(xiǎn)。僅根據(jù)無菌檢查結(jié)果作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品無菌水平的依據(jù)可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，因?yàn)闊o菌檢查結(jié)果陰性(無菌“合格”)可能只是無法檢測(cè)到污染微生物[34]，其實(shí)際產(chǎn)品仍可能存在污染微生物(“不合格”)。深度理解產(chǎn)品的無菌特性、無菌檢查與無菌保證水平三者之間的關(guān)鍵區(qū)別，明確無菌檢查的應(yīng)用范圍，將無菌檢查與終端滅菌工藝驗(yàn)證、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證結(jié)合[35]，是保障無菌藥品質(zhì)量水平的關(guān)鍵。
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本文作者王靜、王振波、戴翚、肖璜、王似錦、周發(fā)友、馬仕洪，中國食品藥品檢定研究院、寧夏回族自治區(qū)藥品檢驗(yàn)研究院，來源于中國抗生素雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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