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嘉峪檢測網 2024-08-02 18:32
目的：分析注射劑中可見異物的產生及控制措施，可見異物的檢查方法，以降低注射劑中出現可見異物的風險。
方法：本文結合美國FDA《注射劑可見異物檢查行業指南（草案）》和對藥品生產企業的檢查工作經驗，從人、機、料、法、環等各方面，分析查找了注射劑藥品生產過程中可見異物的主要產生途徑、控制策略及可見異物的檢測方法。
結果與結論：注射劑中可見異物是一項重要的質量控制指標，直接關系患者的安全，因此控制注射劑中可見異物尤為重要。
可見異物是指存在于注射劑、滴眼劑中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50 µm[1]，國內可見異物類型通常分為外源性物質，如纖維、金屬屑、玻璃屑等和內源性物質，如原料相關的不溶物、藥物放置后析出的沉淀物等。美國FDA于2021年12月發布了《注射劑可見異物檢查行業指南（草案）》[2][Inspectionsof Injectable Products for Visible ParticulatesGuidance for Industry (Drug Guidance)，以下簡稱FDA指南草案]，從來源、性質與風險等級等方面將可見異物分為固有顆粒（產品特性所固有的顆粒）、內部顆粒（來自生產設備、產品配方或容器系統的顆粒）和外來顆粒（源自生產環境的顆粒，是生產工藝的外來異物）。
若注射劑中不慎混入可見異物，便會經由靜脈注射直接進入人體，造成血管炎、血栓、微血管阻塞等，極大地危害人體健康[3]。對藥品生產中的可見異物控制不僅是法規要求，更是藥品安全的有力保障，可見異物的控制也成為各注射劑生產企業的難點和要點問題[4]。《中華人民共和國藥典》（ChP）[5]規定注射劑不能檢出明顯可見異物，對于點狀物、2 mm以下的短纖維和塊狀物等微細可見異物也根據不同類型藥物和不同給藥途徑制定了相應的可接受標準。《美國藥典》（USP）[6-7]規定注射劑應基本不含可見異物。
根據制藥行業內的生產企業的情況、不同的管理水平及硬件設施，每個生產單位的產品中可見異物的數量及分布特點均不相同，但整體上玻璃、纖維、白點、色塊占據絕大部分。管理相對完善、硬件設施較好的單位，一般產品的燈檢合格率能達96%，甚至98%以上，而一般情況下，燈檢合格率不超過90%，個別單位甚至不超過80%。產品中的可見異物不合格，對于患者用藥安全有巨大的隱患，同時也對制藥行業的發展產生較大負面影響。
本文結合FDA指南草案和國內藥企的現狀，分析注射劑產品生產過程中可見異物的主要產生途徑及控制策略。
1、生產過程中可見異物的產生途徑
FDA指南草案認為內部顆粒可能來自組件、容器、瓶蓋（如玻璃瓶、橡膠塞）和產品接觸加工設備（如管道、過濾器、墊圈），還與產品配方或其容器密閉系統的穩定性有關。外部顆粒可能是由于制造設施中的惡劣條件（如環境控制不良；設計不良，設備老化及維護不到位；設施位置，施工和維護的不良影響；物料和人員非常規流動），也就是可見異物可從藥品生產的各個環節中產生或引入。下面從人、機、料、法、環及工藝等各方面匯總分析注射劑藥品生產過程中可見異物的產生途徑，見圖1。
圖1 可見異物產生途徑魚骨圖
1.1人員引入
人是最大的污染源，如果人員潔凈服穿戴不規范，則可能將身體散發出來的細菌、微粒帶入產品中[8]。關鍵的生產操作和清潔操作若未嚴格按照標準操作程序（SOP）操作，也會導致藥品的異物污染，如污染風險較高的灌裝操作時，如果人員操作不規范，在潔凈區走動過快或隨意開門調整維修，均會干擾生產，產生過多的微粒，導致藥品產生可見異物。
一般因人員引入的可見異物種類主要是纖維、白塊等可見異物，數量的多少與人員違規操作的頻次和幅度有極大關系。此種情況下，可見異物有著時間段區分的特點，也是最容易進行分析與處理的地方。
1.2生產設備引入
藥品生產中所用的洗瓶機、隧道烘箱、配制過濾系統、灌封機等關鍵設備的設計合理性、設備材質及與產品的兼容性甚至其維護保養狀態均是導致藥品異物污染的主要因素。如因安瓿瓶口徑較小，在洗瓶過程中，若洗瓶機上噴針位置發生偏差，可戳破瓶口造成玻璃屑進入瓶內；在生產過程中，如果玻璃瓶在隧道烘箱高溫段存放超過一定時間，爆瓶風險也隨即增加。同時，由于隧道烘箱采用熱風循環方式，網帶上的玻璃屑難以全部清除，在熱風循環過程中玻璃屑會被吹起，掉落至滅菌后的安瓿內，形成二次污染[9]。配制過濾系統與產品直接接觸，若其材質與藥液相容性差可導致產品產生異物，如某些高濃度鹽類產品會對不銹鋼產生較大的腐蝕性，導致大量的金屬離子進入藥液中，藥液在存放過程中會產生煙霧狀沉淀現象；灌封機是生產過程中異物進入的直接途徑，藥液灌裝的動態過程本身會產生大量塵粒，如機械摩擦、包材摩擦等；A級送風的保護作用是有限的，異物或塵粒數量增加時，進入產品的異物數量將急劇增加。另外，在進行實際生產過程中，經常使用的注射用水和純化水，在一定條件下，水中的鎂、鈣、鐵離子會形成絡合離子，在室溫下容易出現白點[10]。
因設備問題引入的可見異物，通常為大小不同玻璃屑，與設備使用情況及維保情況有極大關系。若產品中可見異物檢查中發現玻璃屑的占比高，可從設備方面進行分析、處理、改進。
1.3工藝過程引入
由于產品特性，在生產時工藝控制不當會導致出現可見異物。如生產某些分子量較大的糖苷類、淀粉類輸液產品時，滅菌冷卻至室溫后出現可見異物，隨著貯存時間的延長藥液中白點、白塊逐漸增多，即藥液溫度較高時不明顯，正常燈檢條件下不易檢出，放置后異物明顯增加。連續幾天生產含糖產品時，可能會發現藥液中白點白塊等可見異物逐漸加重現象，且生產設備如配制罐及管線表面會粘附黏膜狀物質，如果更換生產品種時清潔不徹底，極易造成下一產品中可見異物如白點、白塊數量增加。實踐表明，該類產品需要對產品的配制工藝參數，包括活性炭加入順序、過濾溫度、pH值范圍等進行仔細考察篩選。
1.4操作方法不當引入
如果更換生產品種時清潔方式規定不合適，極易造成下一產品中可見異物如白點、白塊數量增加；需要清洗的包材安瓿瓶，在清洗時，由于噴洗壓力不夠，附著在瓶內的雜質無法進行沖洗易產生異物[11]；直接接觸藥液的工藝用氣如氮氣、二氧化碳、壓縮空氣等過濾、管線清潔等處理不到位導致帶入異物。
1.5環境中引入
生產環境是藥品污染異物的直接途徑之一，控制不良會增加異物進入機率，嚴重時還會有毛發、昆蟲等大型異物進入產品。生產車間布局不合理，墻體材料產生微粒和脫落物，車間空氣凈化不符合規定，工作人員不按照規定穿戴工作服、帽、手套、口罩，工作服脫落纖維和顆粒，都是可見異物帶入藥液的原因[12]。生產企業對于廠房設施等沒有進行及時的驗證或確認，沒有對廠房設施進行有效的控制，都會將可見異物帶入至產品中來。
2、控制策略
2.1控制要求
可見異物會對整體產品質量產生負面影響。為確保產品質量及減少臨床風險，FDA指南草案指出制造商應在產品開發期間進行風險評估，考慮顆粒物的潛在來源、監測顆粒物的適當分析方法，采用不同技術確定可見異物尺寸范圍，數量和成分以及每種類型的風險，基于風險評估結果，以及應在嚴格確保注射劑生產符合《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求的基礎上，建立整體的控制策略。我國無菌藥品附錄第七十九條：應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。
2.2常見缺陷舉例
人員方面：部分人員培訓不到位，如灌封崗位操作人員從灌封線傳送帶下經過時，雙手接觸地面后未對手部進行消毒；《培養基模擬灌裝驗證方案（試行）》未模擬傳送軌道、自動進出料系統操作工位上的干預操作。
設備方面：如設備維護、保養不及時，最終滅菌生產線稀配罐維護保養不到位，現場檢查時稀配崗位工作人員打開稀配罐口時把密封墊帶下；企業對進入凍干機的凍干框的管理不足，現場檢查時未見操作人員按照要求用注射用水進行清潔，且企業未對凍干板框的清潔效果進行確認。
物料方面：如大溶液生產車間，軟包裝的接口組合蓋等包材外包裝清潔不徹底攜帶異物進入灌裝區，產品組裝時進入藥液中；膠塞、鋁蓋等包材生產環境不達標，夾帶異物，使用時未有效去除帶入異物。
操作方面：灌封崗位操作及維修人員無菌操作不規范，如上半身進入A級潔凈區操作；《燈檢崗位標準操作規程》規定燈檢時按直、橫、倒的順序檢查，現場檢查時燈檢人員實際按橫、倒的順序進行燈檢。
環境方面：小容量注射劑車間C級潔凈區未進行懸浮粒子、浮游菌動態環境監測，亦未制定監測標準和規程；洗烘間內潔凈壓縮空氣管道與頂棚連接處開膠。
2.3藥品生產過程中的控制方法
根據多年對藥品生產企業的檢查經驗，總結生產過程中可見異物的控制措施，具體見表1。
表1 藥品生產過程藥液異物控制措施
3、可見異物檢查
藥品生產過程中可見異物的檢查方法主要是燈檢法，生產過程中應采用經過驗證的方法對注射劑中可見異物進行100%檢查并剔除不合格產品，并應在最易檢測到可見異物的工序進行檢查[13]。目前常用的可見異物檢查方法包括人工燈檢、半自動化檢測和自動檢測。
3.1人工燈檢法
為提供足夠的對比度，人工燈檢崗位應使用黑色或者白色背景，并根據容器的顏色、尺寸和形狀以及產品特性來驗證光照強度和檢查時間。
人工燈檢目前在藥廠中應用率較高，但也有諸多缺陷，一是漏檢率受人為主觀影響較大，其中包括燈檢工的經驗水平、身體心理狀態、視力疲勞程度等；二是供試品溶液或內包材如果帶有顏色，影響較顯著，如鹽酸左氧氟沙星注射液；三是對于各種粒子捕捉、辨別、判定的尺度難于統一規范、傳達和表達導致不同的人判定標準不一致。
3.2半自動化檢測
半自動化檢測是將全設備檢測與人工燈檢結合，在傳送帶幫助下，容器可在操作工面前以恒定速度上下翻轉或旋轉，停止后操作工檢查可見異物，機械或者手動剔除不合格產品。
半自動化檢測設備必須應與其他生產設備一樣，定期確認，尤其是傳送帶速度，并且需要有經過批準的書面程序規定對設備進行日常校準或者檢查。
3.3自動化檢測
自動化檢測一般是采用高速工業相機、可見二極管陣列、X 射線、近場雷達、紫外和近紅外光譜的原理區別產品中的可見異物、氣泡、透明異物等。與人工檢查相比，自動檢測技術可以提高可見異物的可檢測性，在某些情況下，該技術可檢測更高水平的特定可見顆粒，具有更高的統計可靠性。缺點是對硬件要求比較高，需要先進的光學技術和計算機控制系統。目前，大多數企業青睞于自動燈檢機的開發使用，但是也要選擇合適型號并進行精確調試。如目前市面上水針劑使用的全自動燈檢機靈敏度非常高，異物漏檢率可達萬分之三以下，且設備工作效率高，能大幅降低人工成本。
注射劑藥品生產過程中可見異物產生的原因涉及生產的每一細微步驟，不同劑型、不同生產工藝和控制技術異物控制水平差異很大，應具體分析生產過程中的各種因素，采取風險評估的方式確定每一步驟操作要點和監控措施，同時加大原輔材料的質量控制力度，嚴格規范燈檢職工的標準操作方法，才能從根本上減少可見異物污染的發生。
研究可見異物的檢查方法不是最終目的，尋找有效的防范措施，從設計、生產到后期把關共同努力才能達到杜絕可見異物的結果。
4、注射劑中的可見異物控制策略展望
目前制藥行業生產企業的硬件及管理水平參差不齊，各企業需要根據自身的軟硬件水平，以及自身產品的可見異物的分布情況進行具體分析，找出能夠降低產品的可見異物的方法，不斷提高產品的質量。
按照歐盟GMP附錄1：無菌藥品的生產的要求，質量風險管理的重點應包括對設施、設備和工藝進行適當的設計，然后執行精心設計的程序，最后以檢測系統作為要素，證明設計和程序已經得到正確執行。因此，要想加強對注射劑中的可見異物控制，需：
（1）在源頭上，在工藝、設備設計中建立“C&Q標準流程”，采用系統的風險評估流程，識別關鍵方面（CAs）和/或關鍵設計因素（CDEs），從工藝設備源頭設計開始，對可能引入可見異物的因素進行排查，制定系統的控制策略；
（2）可使用AI智能檢測系統技術，采用深度學習與人工技能（如智能識別與分類系統），多模態融合（例如復合成像技術、數據融合），自動化與智能化生產線集成（如在線實時監測、預測性維護與質量預警）等。將這些技術結合使用，可構建全方位、多層次的注射劑異物檢測體系，提高檢測的準確性和效率，確保產品質量符合法規要求；
（3）控制可見異物的產生，是一個持續性的改進過程，需要制藥行業對藥品生產過程中的缺陷品進行分類，收集并統計各類缺陷品的相關數據，采用季度、年度回顧分析的方法進行持續的監控和改進，才能提高患者用藥的安全，保障患者的安全用藥。
參考文獻
[1] 宋彥會, 白臣生. 塑料瓶大容量注射劑可見異物來源及控制措施分析[J]. 機電信息, 2018, (2): 54-56.
[2] FDA. Guidance for industry:inspection of injectable products forvisible particulates guidance for industry(draft guidance )[S]. 2021.
[3] 楊樺. 安瓶小容量注射劑可見異物的來源及控制措施[J]. 中國藥物經濟學, 2016, 11(3): 19-21.
[4] 張連富. 注射劑產品可見異物可控化管理[J]. 上海醫藥, 2012,(13): 50-54.
[5] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. 2020年版四部. 北京:中國醫藥科技出版社, 2020: 2-5.
[6] USP. Injections and implanted drug products (parenterals)-productquality Tests<1>[S]. 2022.
[7] USP. Visible particulates in injections<790>[S]. 2022.
[8] 郭倩. 小容量注射劑燈檢收率低的原因分析及解決措施[J]. 全科口腔醫學電子雜志, 2019, 6(32): 14-16.
[9] 梁鳳林. 小容量注射劑可見異物的分析及控制[J]. 機電信息,2018, (17): 32-34, 37.
[10] 汪鵬飛. 有關小容量注射劑可見異物的研究[J]. 求醫問藥（下半月）, 2013, 11(2): 452-453.
[11] 梁忠輝. 安瓿小容量注射劑可見異物來源及控制措施[J]. 臨床醫藥文獻電子雜志, 2019, 6(9): 170-172.
[12] 李棟蕓. 小容量注射劑可見異物的產生原因及對策[J]. 黑龍江科技信息, 2009, (20): 217.
[13] 李越, 董武軍, 張耀, 等. 美國FDA《注射劑可見異物檢查行業指南（草案）》介紹與解讀[J]. 中國新藥雜志, 2023, 32(13):1309-1314.
本文作者趙杰、刁興彬、馬秀娟、王鑫、曹鴻雁，山東省食品藥品審評查驗中心、山東齊都藥業有限公司，來源于食品與藥品，僅供交流學習。
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