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可見異物是啥？不溶性微粒是啥？澄清度又是啥？單獨(dú)將其羅列出來分析研究對它們的認(rèn)識是那么的清晰，將其放在一起對比是不是有點(diǎn)頭腦發(fā)懵，有點(diǎn)不知所措的感覺。都可見異物了不也屬于不溶性微粒嗎？可見異物，不溶性微粒對其澄清度有何影響？接下來就讓我們共同學(xué)習(xí)和探討下它們之間的“愛恨情仇”。

一：可見異物

1.1概念

系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料中，在規(guī)定條件下目視可以觀察到的不溶性物質(zhì)（例如金屬、玻璃、灰塵、纖維、橡膠、聚合物、霉菌、降解沉淀劑），其粒徑和長度通常大于50μm（除氣泡以外非有意添加，可隨液體流動的不溶性顆粒）。

1.2來源分類

1.2.1固有異物（產(chǎn)品特性所固有的顆粒）：與特定產(chǎn)品或處方組成相關(guān)，如混懸液、乳劑或其它微粒藥物遞送系統(tǒng)等，其通常被視為目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況的一部分。

1.2.2內(nèi)源性異物（來源于生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)品處方或容器系統(tǒng)的異物）：內(nèi)源性異物的產(chǎn)生歸納起來可源于兩個(gè)方面，其一為生產(chǎn)設(shè)備（配液罐、生產(chǎn)管線、過濾器等……），原輔料或直接接觸藥包材（內(nèi)包裝材質(zhì)、膠塞、內(nèi)包裝特殊處理工藝等引入的內(nèi)源性物質(zhì)），來自生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)品配方或容器系統(tǒng)的顆粒。另一方面，內(nèi)源性異物也可由制劑本身或者藥物與容器密封系統(tǒng)相互作用等引入。

1.2.3外源性異物（來自生產(chǎn)環(huán)境且屬于生產(chǎn)工藝之外的異物）：外源性異物是指除處方組分、容器、密封物或生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)品接觸面以外的其它來源，通常來源于預(yù)期不會與產(chǎn)品直接接觸的材料與環(huán)境，如頭發(fā)、纖維、昆蟲部位及類似的有機(jī)和無機(jī)材料等。一旦有外源性異物的引入暗示著藥企可能存在微生物污染或其它GMP相關(guān)問題。

1.3可見異物的檢查方法

中國藥典2020版0904可見異物檢查法中有燈檢法和光散射法，一般采用燈檢法，同時(shí)燈檢法及光散射法也規(guī)定了相關(guān)應(yīng)用范圍。對于不同外包裝下的注射劑和滴眼劑在采用燈檢法檢測時(shí)對光照強(qiáng)度也作了相應(yīng)不同要求，并規(guī)定倘若供試品容器因形狀或透明度不適用檢查時(shí)，需轉(zhuǎn)移至適宜的容器中，此操作過程應(yīng)在B級潔凈環(huán)境（如層流凈化臺）中進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)室檢測時(shí)應(yīng)避免可見異物的引入。生物制品注射液、滴眼劑和非生物制品注射液、滴眼劑都有明確的檢測方法及結(jié)果判定要求，讀者可根據(jù)在研項(xiàng)目的特點(diǎn)合理準(zhǔn)確的去匹配。

對比中外藥典可見異物的檢查法（燈檢法）簡要說明其對檢測裝置、人員配備、檢測方法、光照強(qiáng)度方面的要求及接受標(biāo)準(zhǔn)方面的異同點(diǎn)，以便讀者對其有更加清晰全面的認(rèn)識，合理的去把控檢測的尺度。Ch.P和USP針對燈檢法均采用相同帶有黑白不反光背景的裝置進(jìn)行目檢，但對于不同的包裝類型,要求的光照強(qiáng)度也不同。USP對光源的選擇有更加詳細(xì)的指導(dǎo)意見，Ch.P和USP對檢查人員視力要求相差不大，針對于檢測方法其要求均需輕搖，需在黑色和白色背景下觀察，但注意操作過程中氣泡的引入。其在檢測時(shí)間和光照強(qiáng)度上的要求有所不同，Ch.P要求總時(shí)間為20s，USP則要求黑白背景下各5s。Ch.P和USP對不同產(chǎn)品所需燈檢光照強(qiáng)度也有不同要求，對于無色透明的容器，Ch.P要求光照強(qiáng)度為1000-1500Lux，USP則要求為2000-3750Lux，對于其它因素倘諾影響目檢效果的需調(diào)整光照強(qiáng)度。針對于這方面?zhèn)€人感覺USP要求更加合理且人性化。對于可見異物的檢測標(biāo)準(zhǔn)Ch.P和USP要求差異還是很大的，Ch.P對于不同劑型，檢測方法等有詳細(xì)的要求和判斷標(biāo)準(zhǔn)，USP則硬性要求注射劑應(yīng)基本不含可見異物。

二：不溶性微粒

2.1概念

注射劑中不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)和使用過程中產(chǎn)生或混入的粒徑在1μm-50μm肉眼可見，非代謝的微小顆粒雜質(zhì)。

2.2來源分類

注射劑中不溶性微粒的引入受很多因素的影響，生產(chǎn)，運(yùn)輸及儲存使用過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)都可能造成不溶性微粒檢測的不合格，下面簡要分析其來源，以便為讀者提供一些解決問題的途徑和方向。

2.2.1原輔包

原輔包的篩選在注射劑研發(fā)過程中的重要性不言而喻，原輔料的質(zhì)量參差不齊，例如原料溶劑中可能含有一些不溶性的無機(jī)鹽如：鈣鹽、鎂鹽和鐵鹽等……可與氧、二氧化碳生成不溶性的雜質(zhì)。目前，注射劑在國內(nèi)采用的包裝多為玻璃安瓿、西林瓶和橡膠塞、聚丙烯和聚乙烯等……每個(gè)包裝有其單獨(dú)的包裝及成分組成特征。例如：半通透性的塑料包裝可能會通過膜滲透引入不溶性微粒，玻璃瓶在長期接觸酸性溶液時(shí)易產(chǎn)生硅酸鹽，不溶性微粒等，至于不溶性微粒是如何產(chǎn)生和引入的，需要我們結(jié)合在研項(xiàng)目的屬性及特點(diǎn)去理性且合理的判斷其來源途徑。

2.2.2生產(chǎn)設(shè)備，工藝和環(huán)境等

藥品的生產(chǎn)過程是極其嚴(yán)格的，目前世界各國對于不溶性微粒方面的檢測標(biāo)準(zhǔn)均是限量要求，從目前國內(nèi)外生產(chǎn)設(shè)施，技術(shù)人員等配備方面分析，不溶性微粒的產(chǎn)生是不可避免的。不溶性微粒的引入可能是藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的引入主要包括生產(chǎn)設(shè)備，工藝和環(huán)境等……注射劑在生產(chǎn)的過程中生產(chǎn)組件系統(tǒng)務(wù)必要與液體接觸發(fā)生相互作用，倘若相關(guān)人員操作不當(dāng)、設(shè)備磨損、設(shè)備消毒不徹底、濾器孔徑選擇不恰當(dāng)及過濾設(shè)施性能的好壞等均可能導(dǎo)致不溶性微粒的產(chǎn)生。注射劑的生產(chǎn)工藝主要包括稱量、配制、濾過、灌裝、封口、滅菌、燈檢、包裝和檢驗(yàn)。其中配制，過濾和灌裝是生產(chǎn)過程中引入不溶性微粒的最大風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度不符合規(guī)定也會引入不溶性微粒。

2.2.3運(yùn)輸和貯存方式及臨床使用環(huán)境

不溶性微粒的產(chǎn)生和注射劑流通市場時(shí)的運(yùn)輸，貯存方式及臨床使用過程中的配制環(huán)境，醫(yī)療設(shè)施條件等環(huán)節(jié)息息相關(guān)。運(yùn)輸與貯存環(huán)境的溫度、濕度、光照等有可能引起API成分的改變，從而導(dǎo)致不溶性微粒的產(chǎn)生和數(shù)量的增加。因此，這就為我們研發(fā)人員敲響了警鐘，提醒研發(fā)人員在產(chǎn)品調(diào)研，研發(fā)階段就要充分并且合理的了解所研產(chǎn)品的特點(diǎn)，結(jié)合所研產(chǎn)品自身理化性質(zhì)特點(diǎn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)，在保證制劑安全性、有效性、穩(wěn)定性的前提下匹配其貯存和運(yùn)輸條件，從而指導(dǎo)藥品的商業(yè)流通及臨床使用。

2.3不溶性微粒的檢查方法

中國藥典2020版0903不溶性微粒檢查法指明檢測方法主要包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法，其操作步驟在此不在一一贅述，詳見中國藥典相應(yīng)章節(jié)。這里給大家總結(jié)下其需關(guān)注的幾個(gè)點(diǎn)：①光阻法不適用于黏性過高或易結(jié)晶析出的制劑，也不適用于進(jìn)入傳感器易產(chǎn)生氣泡的注射劑，對于黏性過高采用兩種方法均無法直接測定的注射劑可適當(dāng)稀釋后測定。②當(dāng)供試品不適于光阻法測定或測定結(jié)果不符合規(guī)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法，并以此法測定結(jié)果作為判定依據(jù)。③采用光阻法所用的微粒檢查用水為注射劑本身的溶劑。例如，配伍實(shí)驗(yàn)時(shí)所選用的復(fù)溶溶劑為0.9%氯化鈉或5%的葡萄糖時(shí)則應(yīng)檢測對應(yīng)的復(fù)溶溶劑④對于采用光阻法進(jìn)行結(jié)果判斷時(shí)，不同標(biāo)示量，不同檢測方法其結(jié)果的判定也不相同（在用光阻法進(jìn)行不溶性微粒檢測時(shí)針對有些使用了表面活性劑的注射劑切記一定要靜置排氣泡）。在此，例舉不溶性微粒常用的檢測方法光阻法結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)：以100ml為界限，≥100ml以上的靜脈用注射液除另規(guī)定外，規(guī)定是每1ml含≥10μm以上的微粒數(shù)≤12粒，25μm以上的微粒數(shù)≤2粒，標(biāo)示量為100ml以下的靜脈用注射液，靜脈注射用無菌粉末，注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器（份）≥10μm的微粒數(shù)≤3000，含25μm以上的微粒數(shù)≤500粒。

三：澄清度

3.1概念

澄清度是檢查藥品溶液的渾濁程度，可以反應(yīng)藥物溶液中微量不溶性雜質(zhì)的存在情況。

3.2來源分類

澄清度作為注射劑中重點(diǎn)把控的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是研發(fā)分析人員需要重點(diǎn)分析關(guān)注的，作為制劑研發(fā)人員如何從源頭把控與分析設(shè)計(jì)出澄清度合格的制劑產(chǎn)品需要相關(guān)人員認(rèn)識了解其來源途徑。貫穿整個(gè)研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，能夠影響其澄清度的逃不過原輔料、包材、工藝設(shè)備及生產(chǎn)環(huán)境這幾個(gè)方面，細(xì)細(xì)看來其與可見異物和不溶性微粒的引入途徑有些許共同之處，在此章節(jié)筆者就此不在細(xì)說。

3.3澄清度的檢測方法：

澄清度常用的檢測方法有兩種：目視法和濁度儀法。中國藥典2020版0902澄清度檢測法明確指出澄清度的檢查法系指將藥品溶液與規(guī)定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液相比較，用以檢查藥液的澄清程度，除另有規(guī)定外，應(yīng)采用第一法進(jìn)行檢測。現(xiàn)針對常用的檢測方法目視法重點(diǎn)說明其操作方法及評判標(biāo)準(zhǔn)，操作方法：除另有規(guī)定外，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的濃度要求，在室溫條件下將用水稀釋至一定濃度的供試品溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對的比濁用玻璃管（內(nèi)徑15～16mm、平底、具塞、以無色、透明、中性硬質(zhì)玻璃制成）中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000lux，從水平方向觀察、比較。除另有規(guī)定外，供試品溶解后應(yīng)立即檢視。品種項(xiàng)下規(guī)定有“澄清”和“幾乎澄清”，澄清的判斷標(biāo)準(zhǔn)為供試品溶液的澄清度與所用溶劑相同或不超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度。“幾乎澄清”系指供試品溶液的濁度介于0.5號到1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度之間。檢查方法所要重點(diǎn)把控的關(guān)注點(diǎn)為濁度液和供試品配制的檢測時(shí)限及對比濁玻璃管、操作環(huán)境、照度、觀察方向的要求。

四：總結(jié)

此文簡單介紹了可見異物、不溶性微粒、澄清度的概念，引入來源及對應(yīng)的檢測方法，重點(diǎn)講解了各個(gè)檢測項(xiàng)需要重點(diǎn)關(guān)注的方面。將三者“團(tuán)聚”在一起對其進(jìn)行剖析，旨在讓讀者對其有更加深刻的認(rèn)識，以便相關(guān)研發(fā)人員在研發(fā)行程中對其有一定的把控尺度，在藥物研發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)并評估形成的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生的概率及嚴(yán)重程度。在我看來，影響三者的來源因素可分為兩大塊：外源性和內(nèi)源性。外源性顧名思義為外部引入，主要包括原輔包自身因素導(dǎo)致，再則就是生產(chǎn)過程、運(yùn)輸環(huán)境或臨床用藥過程中導(dǎo)致的外部引入。因各個(gè)廠家生產(chǎn)工藝，出廠檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)尺度稍有不同，因此導(dǎo)致原輔包的質(zhì)量參差不齊，所以，在此提醒研發(fā)人員在滿足相應(yīng)法規(guī)要求的同時(shí)要考察多廠家多批次的原輔包。內(nèi)源性引入主要包括原輔料自身，原輔料之間的相互作用及原輔料雜質(zhì)相互作用等的引入（這里只是籠統(tǒng)的講述其來源的幾大方面，研發(fā)過程中出現(xiàn)問題涉及到眾多細(xì)枝末節(jié)的地方還需根據(jù)自身在研產(chǎn)品的屬性具體問題具體分析對待，畢竟自己的項(xiàng)目自己對其最了解，他人也只是從大的方面給你指導(dǎo)）。

談到這里，結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)及想法說下不溶性微粒、澄清度、可見異物，在小試研發(fā)階段作為一名研發(fā)人員尺度的一個(gè)把控問題。不溶性微粒在此不必多提，其肉眼不可見，需借助儀器分析，在保證操作規(guī)范正確的前提下以數(shù)據(jù)結(jié)果為判斷依據(jù)。澄清度在借助同等比濁液對比的情況下很容易判斷其是“澄清”還是“幾乎澄清”，澄清度個(gè)人認(rèn)為在后續(xù)產(chǎn)品的開發(fā)過程中出現(xiàn)不合格的原因大概率為內(nèi)源性因素導(dǎo)致，但這并不絕對，只能說明當(dāng)問題出現(xiàn)時(shí)，分析問題的首要切入點(diǎn)，我們可以更加、更快、更加合理的找出問題的所在。可見異物是肉眼可見的，上面已分析其可能引入的途徑，大概率為外源性的引入，但這里也不是絕對的，不能被筆者帶偏，這里只談問題出現(xiàn)時(shí)首先考慮問題的切入點(diǎn)。在小試研發(fā)階段就需要我們對此有一定的把控尺度，小試研發(fā)階段談可見異物在我看來純粹就是“耍流氓”，但這并不是沒有一定原則和底線。首先，我們要搞明白這部分可見異物是內(nèi)源性還是外源性引入（這里需要提醒下在用燈檢法檢測可見異物時(shí)，一定要遵循藥典規(guī)范操作，一定要重點(diǎn)區(qū)分樣品本身的氣泡和真實(shí)可見異物的區(qū)別，氣泡在燈檢下外觀為透亮型且隨著時(shí)間它會快速的向上移動，最終消失。真實(shí)的可見異物大部分會懸浮于樣品中，研發(fā)人員應(yīng)注意區(qū)分，切勿急于下定結(jié)論）。

如果非要在此對比下定結(jié)論區(qū)分三者，個(gè)人認(rèn)為從概念上粒徑大小是其三者的本質(zhì)區(qū)別，澄清度是可見異物和不溶性微粒量疊加起來的一種外在呈現(xiàn)狀態(tài)。實(shí)際檢測過程中不溶性微粒檢測不合格，可見異物和澄清度有可能檢測合格，可見異物檢測不合格，澄清度和不溶性微粒有可能檢測合格，但澄清度不合格，一般情況下不溶性微粒和可見異物也大概率不會合格吧！以上僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，倘諾有理解不到位的地方，還望海涵！

路雖遠(yuǎn)行則將至，事雖難做則必成！