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摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為我國(guó)第一大慢性肝病。在NAFLD 的各種表型中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）極有可能發(fā)展為包括肝硬化、肝癌在內(nèi)的終末期肝病，導(dǎo)致由肝臟壞死引起的死亡率增加，這也是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)采用肝移植術(shù)進(jìn)行治療的主要原因。目前NASH 的治療仍處在聯(lián)合用藥治療的階段，尚存在嚴(yán)重未滿足的臨床需求，除美國(guó)批準(zhǔn)新藥Resmetirom 外，國(guó)內(nèi)外再無其他NASH 新藥上市。NASH 新藥的成藥性及其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)始終是最受關(guān)注的內(nèi)容。本文通過分析NASH 新藥研發(fā)狀況，反映出非臨床藥效學(xué)研究的支持性不足以及臨床研究達(dá)不到終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)新藥成藥性的影響，也提示著非臨床藥效學(xué)研究結(jié)果是否支持用于NASH 臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)研究能否達(dá)到評(píng)價(jià)終點(diǎn)是促進(jìn)NASH 新藥開發(fā)進(jìn)程的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎；有效性；成藥性；回顧與思考

據(jù)全球肝臟研究所預(yù)計(jì)，2030 年全球?qū)⒂?.57 億人的生活受到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的影響[1]。十年來，國(guó)內(nèi)外針對(duì)NASH 的新藥研發(fā)和申請(qǐng)數(shù)量持續(xù)增加，國(guó)內(nèi)2018 年至今申請(qǐng)數(shù)目超過60 項(xiàng)、涉及靶點(diǎn)近30 個(gè)。據(jù)ClinicalTrial統(tǒng)計(jì)[2]，截至2023 年初，全球有1200 余項(xiàng)與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）/NASH 相關(guān)的臨床研究，但是NASH 新藥幾乎難以有完整的臨床研究，所有NASH 的藥物研發(fā)幾乎都以失敗告終，主要原因歸結(jié)為NASH復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制以及診斷障礙給相關(guān)藥物臨床研究帶來的極大挑戰(zhàn)。自2018 年開始，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 相繼發(fā)布了NASH 藥物臨床開發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則，其中歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）年會(huì)和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）年會(huì)已成為NASH 新藥研發(fā)的風(fēng)向標(biāo)。

01關(guān)于

2024 年3 月14 日FDA 批準(zhǔn)口服藥Resmetirom（以下簡(jiǎn)稱RES） 上市， 用于治療肝纖維化處于中度階段（F2~F3 期）的NASH 患者，這是FDA 批準(zhǔn)的第1 個(gè)用于治療NAFLD 的藥物。RES 屬于甲狀腺激素受體β（thyroid hormone receptors β，THRβ）選擇性激動(dòng)劑，在降低脂肪肝惡化率的同時(shí)，可以降低低密度膽固醇、甘油三酯和脂蛋白a[Lipoprotein（a），Lp（a）]水平，其獲批適應(yīng)癥具體為：聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)，用于治療患有中重度肝纖維化的非肝硬化NASH或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）成人患者[3]。

1.1 臨床試驗(yàn)研究重點(diǎn)

RES 的獲批是NASH 治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，主要是基于MAESTRO-NASH 的一項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)于2019 年3 月啟動(dòng)，是全球首個(gè)在NASH 患者中達(dá)到FDA 提出的“兩個(gè)主要終點(diǎn)”（NASH 緩解和纖維化改善）的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究[4]。研究結(jié)果顯示，RES80mg 和100mg 劑量組患者的癥狀緩解水平和肝臟纖維化改善水平更高，達(dá)到非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評(píng)分（NAFLD activity score，NAS）下降的主要終點(diǎn)。其中，在NASH 緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)方面，100mg 劑量組、80mg 低劑量組及安慰劑對(duì)照組發(fā)生率分別為30%、26%和10% ；在纖維化改善≥ 1 級(jí)且NAS 不惡化的主要療效終點(diǎn)方面，三組的發(fā)生率依次為26%、24% 和14% ；在次要終點(diǎn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）變化幅度方面，三組分別為-16%、-12% 和1%。

1.2 非臨床藥效學(xué)研究

在RES 早期開發(fā)中， 開展了基于小鼠DIO-NASH 模型的藥效學(xué)研究，該模型系高脂、高果糖、高膽固醇模型， 在誘導(dǎo)31 周后行肝穿刺和組織病理分析，確認(rèn)肝纖維化為F2 期及以上的小鼠造模成功， 給藥8 周（經(jīng)口，3mg/kg，每天1 次）后檢測(cè)了小鼠的血生化及肝生化指標(biāo)，并取肝臟進(jìn)行病理分析，檢測(cè)NAS 及纖維化評(píng)分。結(jié)果顯示，模型組血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、肝臟TC 及甘油三酯（triglyceride，TG）顯著升高，而RES 可明顯改善血漿TC、TG 指標(biāo)以及肝臟TC和總脂量，大致與上述的臨床藥效數(shù)據(jù)相吻合。肝臟病理切片的HE 染色、天狼猩紅染色結(jié)果提示，模型+RES 組的平均NAS 下降為1.6，提示RES 能顯著改善該模型中與肝脂肪變性相關(guān)的病理指標(biāo)；但在該模型中未見RES 對(duì)動(dòng)物肝纖維化的明顯改善[5]。

其他研究者對(duì)一系列嚙齒NASH 動(dòng)物模型進(jìn)行篩選， 確認(rèn)使用高脂飼料（ high-fat diet，HFD）聯(lián)合CCl4 誘導(dǎo)的肝脂肪變性及纖維化與NASH 臨床癥狀相關(guān)性程度較高， 故選擇小鼠HFD-CCl4 NASH 模型開展了RES 的非臨床藥效研究，探索了該模型（HFD+CCl4） 在NASH 新藥臨床藥效預(yù)測(cè)中的效率[6]。肝臟組織病理學(xué)研究顯示，僅奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）和RES 展示了明顯的改善NASH 藥效，兩者對(duì)NAS 及肝纖維都有顯著的改善， 具體為：① NAS 平均下降>2 分，基本消除了脂肪變性，對(duì)炎癥反應(yīng)及肝細(xì)胞氣球化也有改善。②纖維化平均下降約1 分，且該變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組織病理分析進(jìn)一步確認(rèn)RES 和OCA 的抗纖維化藥效主要與改善肝臟中隔膜性纖維化相關(guān)。此外，血生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，RES 可顯著降低血清TG、TC、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL） 及高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平，本試驗(yàn)中的非臨床研究結(jié)果與該化合物在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果相吻合。

02 NASH 新藥探索

2.1 對(duì)NASH 的認(rèn)識(shí)

NAFLD 是一種代謝綜合征相關(guān)的肝臟疾病，與肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ 型糖尿病、高脂血癥、高血壓等相關(guān)， 在組織學(xué)上將NAFLD 分為單純性脂肪肝、NASH 及NASH 相關(guān)的肝纖維化、肝硬化[7]。NASH 是NAFLD 進(jìn)展中的重要環(huán)節(jié)，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，嚴(yán)重者可誘發(fā)肝細(xì)胞癌。

在2020 年和2023 年，NAFLD和NASH 分別被建議更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH），而后采用涵蓋脂肪變性的各種病因的總體術(shù)語“代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）”。NAFLD 和NASH 更名的過程是臨床對(duì)該病認(rèn)識(shí)不斷深入的過程，胰島素抵抗和脂肪組織功能障礙（如伴有炎癥、纖維化和干細(xì)胞異常的“脂肪病”）與肝臟疾病的嚴(yán)重程度以及肥胖引起的嚴(yán)重心血管和代謝并發(fā)癥的發(fā)展密切相關(guān)，更名強(qiáng)調(diào)了代謝相關(guān)因素在脂肪肝發(fā)病中的作用，符合現(xiàn)代疾病譜的變化，有助于推動(dòng)內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科參與脂肪肝治療的合作，也推動(dòng)著NASH臨床試驗(yàn)的納排標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)的進(jìn)一步科學(xué)化完善[8]。

2.2 新藥臨床研究終點(diǎn)

在新藥研發(fā)中， 臨床結(jié)局的改善是評(píng)價(jià)藥物療效的硬終點(diǎn)，也是藥物治療的重要目標(biāo)。NAFLD 和NASH 藥物臨床研究的重要臨床結(jié)局系肝臟相關(guān)死亡率和全因死亡率，其中全因死亡率是包括NAFLD 和NASH 在內(nèi)的許多可能致死性、慢性疾病治療方法臨床研究的關(guān)鍵性終點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)[9-10]。但鑒于NASH疾病發(fā)展緩慢等特點(diǎn)，相關(guān)新藥研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。例如，早期NASH 患者需有10~15 年觀察期，這使得以臨床結(jié)局的改善作為新藥研發(fā)的終點(diǎn)存在可操作性差的問題。FDA、EMA 逐漸認(rèn)識(shí)到在NASH 新藥研究中合理使用替代治療終點(diǎn)的迫切性，但同時(shí)替代治療終點(diǎn)如何定義及其反映臨床結(jié)局和（或）獲益的程度多少也成為了新的挑戰(zhàn)。

2018 年之后，F(xiàn)DA、EMA和NMPA 相繼發(fā)布NASH 藥物臨床開發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則，明確提出了可將組織學(xué)改善作為NASH 藥物研發(fā)的替代治療終點(diǎn)。NASH 的組織病理特征表現(xiàn)包括大泡性脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變、散在小葉性炎癥和凋亡小體以及Mallory-Denk 小體等。目前，美國(guó)NASH 臨床研究網(wǎng)絡(luò)提出的NAS 評(píng)分系統(tǒng)，因其對(duì)NASH 疾病程度分類更細(xì)而被作為組織學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于NASH 臨床試驗(yàn)和藥物研究中， 是目前被大眾認(rèn)可的NAFLD/NASH 病理評(píng)價(jià)體系[11]。為了加快新藥審批過程，2018 年FDA 發(fā)布的《NASH 伴肝纖維化治療藥物的研發(fā)指南（草案）》（Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis with Liver Fibrosis: Developing Drugs for Treatment） [12]中提出，對(duì)于中度或橋接纖維化的NASH（F2~F3 期），可以將肝組織學(xué)改善作為臨床治療終點(diǎn)；2019 年AASLD 和EASL 發(fā)表的《NAFLD 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的聯(lián)合研討會(huì)報(bào)告》（Report on the AASLD/EASL Joint Workshop on Clinical Trial Endpoints in NAFLD） [13]中指出，也可將組織病理學(xué)改善作為NASH 新藥研究的替代終點(diǎn)指標(biāo)。此外，對(duì)于代償期NASH相關(guān)肝硬化的臨床試驗(yàn)，仍建議繼續(xù)以臨床結(jié)局的改善作為終點(diǎn)指標(biāo)， 同時(shí)組織學(xué)的改善也是Ⅱ / Ⅲ期臨床研究重要治療終點(diǎn)之一。

NMPA 于2019 年發(fā)布《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）》[14]，其中對(duì)于NASH 新藥研發(fā)的后期探索階段，推薦以組織學(xué)改善作為主要療效指標(biāo)時(shí)：“① NASH改善， 同時(shí)纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1 分及以上， 同時(shí)NASH 無惡化；或者， ③ NASH 改善同時(shí)肝組織纖維化改善1 分及以上。NASH改善定義為NAS 評(píng)分至少降低2 分，其中氣球樣變至少降低1分，脂肪變?cè)u(píng)分不增加。”在確證性臨床試驗(yàn)階段，對(duì)于無肝硬化的NASH 患者，目前可接受的肝組織病理學(xué)替代終點(diǎn)包括脂肪性肝炎和（或）纖維化的改善，推薦：“① NASH 緩解同時(shí)，纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1 分及以上，同時(shí)NASH無惡化；或者，③ NASH 緩解同時(shí)肝組織纖維化改善1 分及以上。NASH 緩解定義為NAS 評(píng)分中炎癥評(píng)分為0~1 分，氣球樣變?cè)u(píng)分為0 分，脂肪變?cè)u(píng)分不增加。”

當(dāng)然，組織學(xué)的改善可以作為NASH 新藥研究替代終點(diǎn)的主要依據(jù)是既往研究中組織學(xué)與預(yù)后的關(guān)系[15]。現(xiàn)階段，NASH新藥研發(fā)仍需要進(jìn)一步研究來證明臨床獲益，以及對(duì)于臨床結(jié)局的改善， 如FDA 和NMPA 在NASH 新藥研發(fā)方面均強(qiáng)調(diào)，若基于組織學(xué)療效終點(diǎn)的新藥獲得加速審批，還需在上市后開展Ⅳ期臨床結(jié)局的研究以驗(yàn)證療效，進(jìn)而獲得全面上市批準(zhǔn)[16-17]。

03 NASH 新藥研發(fā)

目前， 針對(duì)NASH 適應(yīng)癥，藥品研發(fā)企業(yè)、科研院所等始終不懈投入努力，在眾多潛在治療靶點(diǎn)上探索開發(fā)可用于治療NASH 的新藥。

3.1 NASH 新藥在研靶點(diǎn)

目前， 治療NASH 的熱門研究靶點(diǎn)包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1） 受體、法尼醇X 受體（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）、胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR）、THR-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activate dreceptors，PPARs）等。從靶點(diǎn)來看，治療NASH 的藥物研發(fā)可根據(jù)作用機(jī)制大致分為以下幾類。

（1）脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑。這類藥物主要作用于脂質(zhì)代謝相關(guān)靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來減少肝臟中的脂肪積累，包括PPARα/δ激動(dòng)劑、THRβ 受體激動(dòng)劑、乙酰輔酶A 羧化酶（Acetyl-CoA Carboxylase，ACC）抑制劑、血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3） 抑制劑、FGF21 類似物等。

（2）胰島素敏感性改善劑。胰島素抵抗是NASH 發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，改善胰島素敏感性的藥物能夠間接減輕肝臟中的炎癥和纖維化。作用于葡萄糖代謝相關(guān)靶點(diǎn)的藥物包括PPARα/δ 激動(dòng)劑、GLP-1 類似物、果糖酶抑制劑、鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2 ，SGLT-2） 抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）增敏劑等，這類藥物可通過改善胰島素敏感性、降低血糖來發(fā)揮藥效。目前在研藥物包括GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑如利拉魯肽、司美格魯肽等。

（3）抗炎藥物。針對(duì)特定炎癥途徑的藥物可直接減輕肝臟炎癥。炎癥靶點(diǎn)包括凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（Apoptosis Signal-regulating Kinase 1，ASK1）、Toll 樣受體-4（Toll-like receptor，TLR-4）、趨化因子受體2/5（Chemokine Receptor，CCR2/5）、半胱氨酸蛋白酶（caspase）、含銅胺氧化酶3（amine oxidase copper-containing3，AOC3）、NKT 細(xì)胞（natural killer T cell）等。

（4） 抗纖維化藥物。隨著NASH 的進(jìn)展， 肝臟發(fā)生纖維化，進(jìn)而可能發(fā)展為肝硬化。針對(duì)纖維化靶點(diǎn)的在研藥物主要有賴氨酰氧化酶相關(guān)蛋白2（Lysyl oxidase related protein 2，LOXL2）抗體、半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3） 抑制劑、FGF21 類似物等。

此外，腸道微生物調(diào)節(jié)劑、膽汁酸代謝調(diào)節(jié)劑等也可能通過改變腸道微生物組成或調(diào)節(jié)膽汁酸代謝來改善NASH。

3.2 國(guó)內(nèi)臨床許可的項(xiàng)目類別

截至2024 年4 月， 近5 年國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)針對(duì)NASH 適應(yīng)癥開展臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目近60 項(xiàng)，其中包括國(guó)內(nèi)外同步申報(bào)開發(fā)項(xiàng)目近40 項(xiàng)，以及僅在我國(guó)開發(fā)項(xiàng)目19 項(xiàng)。這些項(xiàng)目涉及了全球同適應(yīng)癥在研的熱門靶點(diǎn)， 根據(jù)研究項(xiàng)目數(shù)量由多到少進(jìn)行排序， 主要包括FXR、GLP-1R 相關(guān)靶點(diǎn)（ 包括GLP-1R、GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIP/GCGR）、THRβ、PPARs（ 包括PPARα、PPARα/β 和PPARγ/α/δ）、FGFRs（ 包括FGFRs、FGFR1、KLB/FGFRs）， 以及CCR5/CCR2、HSD17B13、FGF21、ACLY、SGLT-2/SGLT-1、DGAT1/D GAT2、PDE2A、KLB、ACC1/ACC2、AOC3、JNK/p38MAPK、DGAT1、IKK 等靶點(diǎn)。

多數(shù)注冊(cè)申報(bào)NASH 適應(yīng)癥的品種按照新增適應(yīng)癥路徑開發(fā)，如在原開發(fā)降糖、減重、降脂等適應(yīng)癥項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，新增NASH 適應(yīng)癥；部分項(xiàng)目選擇NASH 適應(yīng)癥作為首次申報(bào)適應(yīng)癥。這其中也包括部分全球同步開發(fā)項(xiàng)目，即在已有國(guó)外初步臨床數(shù)據(jù)的情況下，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)同步開發(fā)NASH 適應(yīng)癥。

3.3 未許可臨床試驗(yàn)的原因分析

在RES 獲批之前，F(xiàn)DA、EMA 以及NMPA 均未批準(zhǔn)任何一款針對(duì)NASH 的藥物上市，有大量NASH 候選藥物研發(fā)失敗。除存在不能接受的安全性問題外，國(guó)內(nèi)NASH 適應(yīng)癥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（investigational new drug，IND）更多是因非臨床有效性證據(jù)不支持開展NASH 臨床研究而導(dǎo)致其未獲得許可。此前，國(guó)外多項(xiàng)NASH 新藥研發(fā)項(xiàng)目也大多因臨床無效而停止，如Gilead Sciences 開發(fā)的LOXL2單抗Simtuzumab 和ASK1 抑制劑Selonsertib，Galectin Therapeutics 開發(fā)的Gal-3 抑制劑Belapectin，Novartis 開發(fā)的Caspase 抑制劑Emricasan，Genfit 開發(fā)的PPARα/δ 激動(dòng)劑Elafibranor 等。有效性未達(dá)到評(píng)價(jià)終點(diǎn)是多數(shù)在研藥物在臨床試驗(yàn)階段研發(fā)受挫的最主要原因。綜合全球NASH 適應(yīng)癥項(xiàng)目研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)來看，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將與臨床重點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)關(guān)聯(lián)的非臨床有效性證據(jù)作為臨床許可與否的關(guān)鍵因素是十分必要的。

04 對(duì)國(guó)內(nèi)研發(fā)NASH 新藥的思考

4.1 新靶點(diǎn)藥物研發(fā)的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

從創(chuàng)新藥的研發(fā)思路看，可大致分為原創(chuàng)新藥研發(fā)思路（First in Class）與跟隨研發(fā)策略（Fast Follow）。藥物創(chuàng)新受制于藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等基礎(chǔ)研究水平，跟隨策略的新藥研發(fā)思路可能利于短期經(jīng)濟(jì)獲益，但長(zhǎng)期看存在諸多弊端。

NASH 新藥的開發(fā)，國(guó)內(nèi)鮮有領(lǐng)先的“First in class”新藥，研究者在探索未經(jīng)驗(yàn)證的新靶點(diǎn)時(shí)，往往對(duì)于早期研究（如非臨床研究）重視程度不夠，僅根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)注冊(cè)申請(qǐng)最低要求開展研究，無法為產(chǎn)品提供支持研發(fā)決策的全鏈條證據(jù)。同時(shí)，在面對(duì)專利約束的挑戰(zhàn)時(shí)，采用受試物結(jié)構(gòu)修飾的方式來規(guī)避專利風(fēng)險(xiǎn)，也面臨藥效降低、藥代動(dòng)力學(xué)- 藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）不佳或毒性潛力更大暴露等嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。因此，原創(chuàng)研究與跟隨研究在非臨床研究方面的策略存在明顯的差異，一味地進(jìn)行“思路借鑒、試驗(yàn)方案參考”等跟隨試驗(yàn)設(shè)計(jì)，或采用仿制藥的策略、橋接思路開展原創(chuàng)新藥的研發(fā)，都將導(dǎo)致新藥的非臨床評(píng)價(jià)不足，風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，難以實(shí)現(xiàn)新藥全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和新藥高質(zhì)量發(fā)展。

4.2 重視非臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)的意義

結(jié)合RES 的非臨床研發(fā)實(shí)踐， 比如：有資料研究其在HFD+CCl4 小鼠模型中表現(xiàn)出對(duì)肝組織學(xué)的明顯改善作用，具體表現(xiàn)為NAS 評(píng)分的降低、肝纖維化的降低， 同時(shí)對(duì)于代謝紊亂也可見明顯的改善作用。HFD+CCl4 小鼠模型不出現(xiàn)肝硬化，該有效性結(jié)果與OCA 的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（REGENERATE）[18]相契合，OCA 的臨床應(yīng)用也被限定為治療由于NASH 導(dǎo)致的硬化前肝纖維化。這個(gè)模型的藥效結(jié)果與REGENERATE 的結(jié)果一致，而且還成功地預(yù)測(cè)了RES在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（MAESTRONASH）[4] 的結(jié)果。基于此，筆者認(rèn)為，非臨床體內(nèi)藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)與NASH 有較強(qiáng)的臨床相關(guān)性。在研究者早期開展的小鼠DIO-NASH 模型藥效研究中，僅大致模擬了對(duì)脂肪代謝的影響，未見對(duì)動(dòng)物肝纖維化的明顯改善作用，也提示了在選擇開展非臨床研究來探索臨床有效性潛力時(shí)，應(yīng)當(dāng)篩選出與擬申請(qǐng)適應(yīng)癥疾病病理生理過程更相關(guān)的動(dòng)物模型，以期獲得更好的臨床預(yù)測(cè)性。

從新藥的早期開發(fā)來看，也需要發(fā)掘并驗(yàn)證擬開發(fā)產(chǎn)品的有效性潛力。針對(duì)NASH 適應(yīng)癥，建議在非臨床研究中提示目標(biāo)產(chǎn)品是否具有組織學(xué)改善纖維化或緩解肝纖維化進(jìn)展的潛力，并在控制纖維化進(jìn)展的前提下，結(jié)合對(duì)代謝紊亂的糾正（如降低肝脂肪、降血糖）等多重潛在獲益進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期更好地提升后期研發(fā)的信心。

4.3 以終為始，解決未被滿足的臨床需求

NASH 的疾病負(fù)擔(dān)日益增加，而目前有效治療藥物極為有限，存在嚴(yán)重未被滿足的臨床需求。

以終為始是指基于對(duì)NASH疾病的認(rèn)知了解，針對(duì)臨床治療NASH 所需要解決的核心問題和關(guān)鍵問題，從臨床需求治療目標(biāo)作為開發(fā)的起點(diǎn)，從延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的角度改善臨床結(jié)局，包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生率，降低肝移植的需求，降低肝細(xì)胞癌，提高存活率和改善生活質(zhì)量等。由于硬終點(diǎn)臨床結(jié)局的觀察時(shí)間過長(zhǎng)，無法滿足迫切的臨床需求，尤其是對(duì)于無肝硬化的NASH 患者，建議在新藥早期概念驗(yàn)證階段可采取無創(chuàng)的評(píng)估策略，如磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）和磁共振彈性成像（MRE）等影像學(xué)檢查，結(jié)合肝臟疾病特異性的代謝指標(biāo)（如血清學(xué)指標(biāo)）變化等共同評(píng)價(jià)肝脂肪含量、炎癥和纖維化程度；在后期探索及確證性臨床研究階段，新藥療效終點(diǎn)的評(píng)價(jià)在于NASH 及纖維化組織學(xué)特征的改善，同時(shí)需要長(zhǎng)期隨訪來評(píng)價(jià)組織學(xué)替代終點(diǎn)與硬終點(diǎn)改變的一致性或相關(guān)性。而對(duì)于合并肝硬化的NASH 患者，相關(guān)藥物研發(fā)需將臨床結(jié)局、組織學(xué)及無創(chuàng)指標(biāo)共同納入療效終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。

4.4 關(guān)于NASH 的IND思考

非臨床有效性和安全性都是評(píng)價(jià)NASH 新藥IND 的關(guān)鍵。其中，NASH 作為一種需要患者長(zhǎng)期用藥的疾病，其非臨床安全性評(píng)價(jià)需特別關(guān)注藥物的心臟毒性、神經(jīng)毒性、生殖毒性及致癌風(fēng)險(xiǎn)，且安全性觀察需有足夠的暴露量和暴露時(shí)間。此外，還需要考慮NASH 疾病進(jìn)程的異質(zhì)性和復(fù)雜性， 并根據(jù)NASH 疾病的發(fā)病機(jī)制及病理生理過程進(jìn)行綜合評(píng)估，所選擇的動(dòng)物模型應(yīng)能準(zhǔn)確反映臨床病理進(jìn)程，且對(duì)后續(xù)臨床試驗(yàn)的有效性和安全性評(píng)估具有提示意義。NASH 發(fā)病機(jī)制及病理生理變化復(fù)雜，目前尚無法在一種動(dòng)物模型中完全模擬疾病的臨床病理進(jìn)程，一般通過結(jié)合NASH 適應(yīng)癥臨床擬定人群特征來對(duì)不同機(jī)制的病理模型進(jìn)行選擇，常用的NASH 動(dòng)物模型[19] 包括飲食因素誘導(dǎo)的HFD和高脂飲食/ 西方飲食（WD/FD）模型，以及多因素（基因、飲食、化學(xué)、機(jī)械）誘導(dǎo)的HFD+CCL4、ALIOS/AMLN、ApoE-/-+WD、FATZO+HFD+FD 及MUPuPA+HFD 模型等，這些動(dòng)物模型均涵蓋肥胖、胰島素抵抗、TG升高、AST/ALT 升高、組織學(xué)改變（脂肪變性、肝臟炎癥、氣球樣變、纖維化）等多種病理生理特征。

非臨床藥效學(xué)研究的目的為預(yù)測(cè)新藥對(duì)臨床擬用適應(yīng)癥的有效性，闡明藥物的作用特點(diǎn)，是支持新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要參考依據(jù)，故NASH 新藥非臨床藥效評(píng)價(jià)需要進(jìn)行纖維化控制/改善、代謝紊亂的糾正等多重潛在獲益的綜合評(píng)價(jià)，其中模型動(dòng)物給藥結(jié)束后的組織病理學(xué)檢查和NAS 評(píng)分所占權(quán)重較大，以期提示在研新藥潛在臨床獲益情況及是否支持開展人體臨床試驗(yàn)研究。

05 結(jié)語

NASH 領(lǐng)域在研藥物涉及的靶點(diǎn)眾多，有單藥單靶點(diǎn)和（或）多靶點(diǎn)，也有針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合開發(fā)。目前， 國(guó)內(nèi)尚無NASH 的新藥上市申請(qǐng)（NDA），國(guó)內(nèi)注冊(cè)的NASH 新藥總體數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但仍存在臨床試驗(yàn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)無法掌握臨床試驗(yàn)的真實(shí)情況和研發(fā)阻力、無法為臨床開發(fā)提供更多的指導(dǎo)等問題。RES 的獲批使得THRβ 激動(dòng)劑靶點(diǎn)的成藥性潛力得到了證實(shí)，業(yè)界開始聚焦于THR-β 激動(dòng)劑靶點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)針對(duì)THR-β 激動(dòng)劑靶點(diǎn)的NASH 藥物尚處在臨床前或Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究階段，仍面臨許多未知的困難，需逐步探索對(duì)應(yīng)的有效解決方案。

從非臨床藥效研究預(yù)測(cè)臨床有效性的角度看，NASH 新藥在早期研發(fā)中應(yīng)重視藥效學(xué)探索研究評(píng)價(jià)和成藥性分析，動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)研究設(shè)計(jì)應(yīng)該充分考慮NASH 的疾病特點(diǎn)以及所處的研發(fā)階段指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)有效性與臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性；同時(shí)，非臨床有效性研究數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合長(zhǎng)期用藥的非臨床發(fā)現(xiàn)的毒性潛力，將獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡的理念貫穿全過程。

NASH 新藥有效性終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)明確且趨同，即NASH 臨床研究肝臟組織病理學(xué)改善作為硬終點(diǎn)，而臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)關(guān)鍵問題就是研究人群和主要終點(diǎn)。2024年4 月，EMA 發(fā)布策略文件[20]，表示將考慮向基于使用中間終點(diǎn)來開發(fā)NASH 治療方法的申辦人授予有條件批準(zhǔn)，以緩解對(duì)這些產(chǎn)品的嚴(yán)重未得到滿足的臨床需求。但是，EMA 同時(shí)表示，基于這些中間終點(diǎn)來獲得新化合物的早期有條件批準(zhǔn)（CMA），只有在仍然存在未滿足的需求、可以得出臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)且申請(qǐng)人可以提供全面的上市后數(shù)據(jù)的情況下，這一策略才可接受。這提示著EMA 雖然有意緩解未被滿足的臨床需求，但對(duì)于調(diào)整評(píng)價(jià)策略的態(tài)度依然是審慎的。

值得期待的是，在臨床前早期開發(fā)階段，類器官和器官芯片等技術(shù)的應(yīng)用已成為新藥早期評(píng)價(jià)的新方向， 在NASH 等病理生理機(jī)制復(fù)雜的適應(yīng)癥中可能具有預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)。評(píng)價(jià)指標(biāo)正在嘗試從目前的肝活檢“金指標(biāo)”向探索性終點(diǎn)發(fā)展，即基于無創(chuàng)標(biāo)志物的終點(diǎn)（考慮以影像學(xué)、血清學(xué)、NASH 肝纖維化無創(chuàng)模型等作為藥效學(xué)指標(biāo)），以期減少臨床試驗(yàn)實(shí)施難度，探索可靠性強(qiáng)、一致性好的無創(chuàng)標(biāo)記物來作為療效的替代終點(diǎn)以反映臨床獲益情況，且目前在國(guó)外已獲得國(guó)際主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的允許，可在早期臨床概念驗(yàn)證階段使用，這些都為NASH 新藥的成藥性提供了支持和保障。

第一作者簡(jiǎn)介

尹茂山，碩士，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，審評(píng)員。專業(yè)方向：新藥藥理毒理專業(yè)技術(shù)審評(píng)

通訊作者簡(jiǎn)介

葉旋，博士，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，主任藥師，主審審評(píng)員。專業(yè)方向：新藥藥理毒理專業(yè)技術(shù)審評(píng)

笪紅遠(yuǎn)，博士，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，二級(jí)教授，高級(jí)審評(píng)員。專業(yè)方向：新藥藥理毒理專業(yè)技術(shù)審評(píng)

【參考文獻(xiàn)】略