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嘉峪檢測網 2025-03-15 10:44
摘 要Abstract
為從源頭保證藥物安全性研究數據的質量，自20 世紀90 年代開始，我國逐步提出并建立了符合國際標準的藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）及其認證檢查制度。歷經多年的發展，我國藥物非臨床安全性評價工作日臻規范，評價能力顯著提升，已逐步與國際先進水平和標準接軌。本文梳理了我國藥物GLP 發展歷程，并通過綜合分析已獲得國家藥監局藥物GLP 資質的藥物非臨床安全評價機構的調查報告，總結了藥物GLP 機構的發展和運行現狀，以及藥物非臨床安全性評價行業面臨的挑戰，以期為相關部門的科學監管工作提供思路，進一步規范我國藥物GLP 行業的發展，確保藥品質量，推動藥品研發的國際化進程。
In order to ensure the quality of research data on drug safety research data from the outset beginning, since 1990s China began developing and implementing gradually proposed and established Good Laboratory Practice (GLP) standards for non-clinical drug research of drugs in the 1990s, aligning in line with international standards and establishing an its accreditation and inspection system. Over the past two decades, China’s non-clinical safety evaluation of drugs has become increasingly has implemented GLP in the field of drug non-clinical safety research for many years, and the work of drug non-clinical safety evaluation has been standardized, with significant improvements in and the evaluation capabilities ability ,has been significantly improved, progressively integrating and it has gradually been in line with the international best practices advanced level and standards. This paper reviews the evolution development history of GLP in China and, through a comprehensive analysis of investigation reports from safety evaluation institutions accredited by the National Medical Products Administration(NMPA),summarizes the current development and operational status of GLP institutions, along with as well as the challenges faced by the industry and future prospects of the non-clinical safety evaluation industry by comprehensively analyzing the investigation reports of safety evaluation institutions that have obtained the GLP accreditation from the National Medical Product Administration(NMPA). The findings aim In order to provide insights for regulatory authorities to enhance recommendations on the scientific supervision of the competent administrative department, further standardize the development of China's drug GLP industry, ensure drug the quality of drugs, and promote the internationalization of drug research and development.
關鍵詞Key words
藥物非臨床安全性評價；藥物非臨床研究質量管理規范；新技術；監管；國際化
non-clinical safety evaluation of drugs; good laboratory practice; new technology; regulation; internationalization
創新藥物的研發是一個耗時漫長的、投入巨大的系統性工程，也存在許多潛在的風險，其中安全性是決定一個創新藥物研發前景最基礎、最關鍵的因素，也是藥物上市后公眾關注的焦點之一。基于此，國家藥品監管部門對于藥物非臨床安全性評價工作的質量給予了高度的重視，根據《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）的相關要求發布了《藥物非臨床研究質量管理規范》（Good Laboratory Practice, GLP）。在引進藥物GLP 的概念后，我國便開始對藥物GLP 建設進行不斷的探索，從對藥物GLP 進行國際的學習和調查，到2003 年原國家食品藥品監督管理局發布施行藥物GLP，再到2017 年原國家食品藥品監督管理總局組織修訂了藥物GLP，經過多年的探索和發展，相關法律法規不斷完善[1-5]。我國藥物GLP 已經從初期探索階段進入與國際通行GLP 原則全面接軌的新階段，配套的認證管理辦法、核查標準、核查要點等也相應地產生了重大變化。在此期間，我國藥物非臨床安全性評價建設不僅逐步走向了科學規范的道路，而且取得了一系列重大突破。藥物非臨床安全性評價工作日臻規范，評價能力顯著提升，已逐步與國際先進水平和標準接軌。
1. 推動實施藥物GLP，促進藥物非臨床安全性評價行業高質量發展
1.1 我國藥物GLP 發展及能力建設
1994 年1 月1 日，為了規范藥品毒理試驗質量監督管理，原國家科學技術委員會發布的《藥品非臨床研究質量管理規定（試行）》開始試行[1-3]。2001 年版《藥品管理法》第三十條明確規定：“藥物的非臨床安全性評價研究機構和臨床試驗機構必須分別執行藥物非臨床研究質量管理規范、藥物臨床試驗質量管理規范。”將藥物GLP 作為藥物非臨床安全性評價研究機構必須執行的法定要求。以此為標志，我國藥物GLP正式步入法制化和正規化的發展道路。
2003 年9 月1 日， 原國家食品藥品監督管理局頒布的藥物GLP 正式施行。2007 年1 月1日起，未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品和中藥等新藥的非臨床安全性評價，必須在藥物GLP 認證機構開展。2007 年4 月16 日，《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法》正式施行。自此，在藥物非臨床安全性評價領域實施GLP 成為強制性的要求。
2015 年8 月，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》發布，藥品審評審批制度改革拉開帷幕，我國藥物研發創新進入新階段。為促進新藥研發和國際化，2017 年， 原國家食品藥品監督管理總局組織修訂藥物GLP，借鑒經濟合作與發展組織（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）、美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）等國外監管部門或國際組織的藥物GLP 法規、原則，補充完善了多場所研究、計算機化系統和電子數據、受試物、對照品及留樣、病理同行評議、檔案管理及保管期限、質量保證、動物福利與“減少、替代和優化”原則等內容。新修訂的藥物GLP 于2017 年9 月開始實施。2023 年1 月《國家藥監局關于發布〈藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法〉的公告》發布，于2023 年7 月1 日開始實施，全面加強了藥物GLP 認證和監管工作。自此，我國藥物GLP 實施進入與國際藥物GLP 規范全面接軌的階段[6]。
在強監管的同時，為培養我國藥物GLP 專業技術骨干、推動我國藥物GLP 行業高水平發展，國家藥監局、國家藥監局食品藥品審核查驗中心和中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）先后以多種形式舉辦了50 多屆全國性學術會議、專業技術培訓、藥物GLP 檢查員培訓，內容涉及藥物GLP 質量管理、藥品注冊、遺傳毒性、生殖毒性、特殊毒性、毒性病理以及實驗動物等多個領域，累計培訓逾萬人次，將先進的藥物GLP 管理理念和評價技術推廣至全國。在國家政策支持和國家藥品監管部門的引導下，通過我國新藥研發領域技術人員的共同努力，我國藥物GLP 機構在發展規模、人才培養、技術體系、信息化建設、國際化進程等諸多方面均取得顯著進展，為我國新藥研究提供了良好的技術支持，為新藥研發產業鏈提供了堅實的技術平臺[7-9]。
1.2 藥物GLP 機構穩步快速發展，更好滿足我國創新藥物研發需求
自1993 年，依托國家新藥研究與開發協調領導小組在“九五”期間實施的“新藥開發(1035) 科技專項行動”工程，我國先后建立了7 家國家級新藥安全評價研究中心。2000~2008 年， 在國家高技術研究發展計劃（863 計劃）、日本國際協力機構（Japan International Cooperation Agency，JICA）合作項目等專項的支持下， 我國初步建立了規范的藥物臨床前安全性評價研究技術平臺，先后有29 家新藥安全評價研究中心或實驗室通過國家藥品監管部門的藥物GLP 認證。
在國家政策鼓勵創新藥發展背景下，不斷涌現的創新藥物研發需求促使藥物非臨床安全評價行業快速發展， 僅2021~2024年，新增通過藥物GLP 認證的機構達到20 家，其中民營企業占比達到80%。民營企業在通過認證的藥物GLP 機構中的占比由2008 年的不到7% 增加到當前的39%，藥物GLP 機構的發展壯大逐步開始由國家力量主導轉變為企業自發驅動。目前，共有72 家藥物GLP 認證機構在開展藥物非臨床安全性評價工作，這些機構分布在21 個省（自治區、直轄市），為我國創新藥物研發提供了重要保障。
1.3 專業人才隊伍持續壯大，有力指導和推動行業規范發展
創新藥物研發的蓬勃發展推動了藥物非臨床安全性評價研究人才隊伍的持續發展壯大。經筆者所在單位調研統計，當前，我國藥物GLP 行業擁有從業人員約1.2 萬人，其中獲得碩士、博士學位的人員占比達25%。以毒理學家、病理學家、質量保證人員等為代表的從業人員資質評價體系已基本建立。在取得國內資質的同時，部分高水平研究人員更獲得了多個專業領域的國際資格認證。目前，有27 家機構的93 人擁有國外專業資質，包括美國質量管理協會（American Society ofQuality Control）藥物GLP 注冊質量保證人員、美國毒理學委員會（Diplomat of American Board of Toxicology）認證毒理學家、歐洲注冊毒理學家（EUROTOX Registered Toxicologist）、美國獸醫病理學會認證（American College of Veterinary Pathologists，ACVP）、國際實驗動物評估和認可管理委員會（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International，AAALAC）檢查專家、日本獸醫病理學會（Japanese Society ofVeterinary Pathology，JSVP）認證、日本毒性病理學會（Japanese Society of Toxicologic Pathology，JSTP）認證等。一大批藥物非臨床安全性評價領域學科帶頭人、資深新藥審評專家已不斷成長，為指導和推動行業發展提供了重要的人才保障。
到2020 年底，我國基本完成職業化專業化藥品檢查員隊伍制度體系建設，構建起基本滿足藥品監管要求的職業化專業化藥品檢查員隊伍體系，進一步完善了以檢查員為主體、檢查專家為補充，政治過硬、素質優良、業務精湛、廉潔高效的檢查員隊伍。經筆者所在單位調研統計，目前，已有國家級藥物GLP 檢查員120 余人，有效支撐了國家藥物GLP 監管。
1.4 技術體系不斷完善和創新，切實提升我國創新藥物研發水平
目前，多數藥物非臨床安全性評價機構基于自身特色及藥物創新趨勢開辟了優勢技術或評價模型。新型單克隆抗體的關鍵評價技術，基因和細胞治療藥物的關鍵評價技術，毒性生物標志物研究，非人靈長類動物發育和生殖毒性評價技術，毒性病理學遠程診斷技術體系等多種核心技術已達國際先進水平，形成了我國新藥研發的重要技術支撐體系[10-13]。
技術能力評價和技術應用標準化是規范藥物非臨床安全性評價工作的重要抓手。能力驗證是實驗室間的比對和合格評定，目前，每年參加中檢院能力驗證活動的單位數量達300 余家次，其中90% 以上為藥物GLP 機構。通過持續參與能力驗證活動，藥物GLP 機構能力驗證滿意率不斷攀升，以臨床檢測項目為例，滿意率從2018 年的89% 逐步上升至2024 年的97%，有效推進了藥物GLP 檢測能力的提高和評價結果的準確性。
為建立、健全藥品安全領域的標準化監管體系，以布洛芬質控血漿（大鼠）等為代表的質控樣品、標準物質陸續研制、推出，促進了我國藥物非臨床安全評價實驗室檢測能力和標準化水平的提升。
1.5 信息化建設不斷加強，大幅提升數據質量和管理效能
研究數據的真實性、完整性和可靠性是藥物GLP 實驗室建設的核心要求。為了提高試驗數據質量、管理水平和運行效率，我國藥物GLP 行業不斷增加在計算機化系統和電子數據規范化建設方面的投入[14-17]。目前，計算機化系統已經被廣泛應用于文件管理、環境監測、生物分析、在體試驗等多個研究相關領域。經筆者所在單位調研統計，超過70%的藥物GLP 機構在日常工作中大量應用計算機化系統，更有約50% 的藥物GLP 機構使用了實驗室信息管理系統（laboratory information management system）用于研究數據的采集、分析、管理等工作，有效提高了數據的規范性、安全性。
1.6 國際化進程逐步開啟，助力我國醫藥產業全球化發展
隨著我國對外開放程度的逐步加深和經濟全球化加速，藥物非臨床安全性評價標準的全球一體化、評價結果的國際互認成為趨勢。近年來，隨著藥物非臨床安全性評價能力越來越全面，平臺管理更加規范，我國越來越多的藥物GLP 機構能夠按照國家藥監局、FDA、OECD、日本藥品醫療器械綜合機構的藥物GLP 規范開展各類藥物的非臨床安全性評價研究，包括國際前沿的新型生物技術藥物及特殊制劑的安全性評價[3-5，8,18]。部分機構還順利通過了一系列國際組織和發達國家和地區監管部門對其整體能力的綜合考核以及對臨床前試驗數據的嚴格審查，其全球市場競爭力進一步增強，為未來全面“出海”打下了堅實基礎。
經筆者所在單位調研統計，目前，我國有15 家藥物GLP 機構通過FDA 的藥物GLP 檢查，11 家藥物GLP 機構通過OECD成員國藥物GLP 認證。近3 年來，我國超過40% 的藥物GLP 機構實施的新藥研究獲得境外（美國、日本、歐洲等國家和地區）新藥臨床試驗（investigational new drug，IND）許可，16 家機構參與研究的新藥已在國際上市。這些成績充分說明我國藥物GLP 機構的評價技術和管理能力取得了長足進步，增強了我國醫藥技術產品在國際上的競爭能力，極大地推進了我國創新藥物走向國際市場。
2. 藥物非臨床安全性評價行業發展面臨的挑戰
2.1 機構運營
近年來，我國藥物GLP 機構規模迅速擴增，并逐漸由快速增長進入穩步發展階段。整體而言，體量大、業務范圍廣、合規性水平較高的機構將獲得更大發展空間；長期依賴政府資金資助的機構存在轉型壓力；部分技術能力不足、發展水平較低的機構可能面臨被淘汰的風險。新技術開發、新管理理念應用和國際市場開拓成為藥物GLP 行業發展的主要趨勢和努力方向。
2.2 創新技術
近年來，人體器官芯片、類器官、人工智能、計算機模擬以及基于“ 有害結局路徑” 概念開發的新方法（new approach methods，NAMs）等替代技術正處于日新月異的快速發展階段，可以預見，未來藥物非臨床安全性評價的重點將由整體動物實驗轉向基于人源細胞的體外測試和計算毒理學，藥物評價的模式和范式可能出現顛覆性變化[19-22]。我國藥物GLP 機構應加大對新技術的投入，提高對前瞻性毒理學新技術研發和人工智能技術應用的支持力度，從而更加準確地預測藥物的安全性和有效性。同時，還需進一步加強與發達國家和地區以及相關組織的戰略性技術合作與交流，實現平臺技術全面與國際對接，共同參與國際技術標準的聯合制定，為我國藥物國際化提供重要的技術保障。
2.3 合作監管
全球一體化及監管合作是國際藥物GLP 發展的重要趨勢，盡管我國在技術和規范性層面已經實現了與國際接軌，但還未完全實現國際數據互認。OECD 的化學品評估數據相互接受協議（Mutual Acceptance of Data，MAD）發布于1981 年，是一個多邊協議，目的是實現OECD 成員國之間化學品安全性評價試驗資料的數據互認。目前，OECD的全部成員國的安全性評價資料已實現互認，并有阿根廷、巴西、印度、馬來西亞、南非、新加坡、泰國等7 個OECD 非成員國成為MAD 協議的正式履約國。加入MAD 協議可開拓我國藥物GLP 研發機構的國際市場，節約我國制藥企業在藥物安全性評價方面的重復投入，對我國制藥產業，特別是新藥研發具有重要的實際意義。
3. 思考
藥物GLP 監管工作的持續深入和監管經驗的不斷積累為進一步豐富我國藥物GLP 法規文件體系創造了基礎條件。適時發布解讀性文件并結合定期培訓進一步加強藥物GLP 法規的釋法工作將有利于提高安全性評價從業人員對藥物GLP 的認識和理解，能夠有效地統一行業內的標準，規范法規要求的正確實施。監管工作應繼續關注新技術、新方法的應用，關注信息技術、計算機化系統等法規熱點問題，適時發布有針對性的指導性意見，進一步緊跟國際監管的大趨勢，保持我國監管工作全面、持續推進的良好勢頭。此外，監管工作應繼續大力加強標準方法、標準物質的開發、研制、驗證、推廣，從源頭上規范藥物非臨床安全性評價工作的技術應用，并持續開展藥物非臨床安全性評價領域的能力驗證、實驗室間比對工作，促進各機構檢測、診斷能力提升，有效保障數據的可靠性。
4. 結語
藥物GLP 作為確保藥物安全、有效的重要手段，對規范藥物非臨床安全性研究的全過程，以及我國新藥研發和國際化發揮了重要的保障和推動作用。在實施藥物GLP 以來，我國已累計完成數千個1 類創新藥物的非臨床安全性評價研究，支持了100 余款創新藥物上市。部分藥物GLP平臺除了開展藥物的安全性評價研究外，還將藥物GLP 平臺業務拓展到了農藥、動物、食品、獸藥和環境毒物等領域，客觀上帶動和促進了其他行業的GLP 發展。在“重大新藥創制”國家科技重大專項等課題的支持下，我國各藥物GLP 平臺的法規依從性進一步提高，國際化能力也得到極大提升，通過了AAALAC、美國病理學家協會、OECD 和FDA 的藥物GLP 檢查等。接受了國外企業的委托項目研究和國內企業的雙報項目研究。藥物GLP 平臺成員單位多次受國際組織邀請參加國外相關指導原則和技術標準的制修訂工作，表明我國藥物非臨床研究評價的國際影響力越來越大，在國際藥物研發舞臺上發揮的作用也越來越重要。隨著創新藥物研發的蓬勃發展以及未來藥物毒理評價模式的改變，我國藥物GLP 機構也必然面臨著新的機遇和挑戰，相信在未來的發展中，我國藥物GLP 機構必將進一步加強技術創新、管理創新和制度創新，持續推動我國醫藥產業的高質量發展，保障人民群眾用藥安全。
引用本文
謝寅，劉曉萌，張曦，文海若，林志，周曉冰，耿興超＊.我國藥物非臨床安全性評價行業發展及監管現狀[J].中國食品藥品監管.2025.2（253）：36-43.
來源：中國食品藥品監管雜志
