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玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝

包裝：

鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞

變更申請(qǐng)：

玻璃輸液瓶擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝

研究?jī)?nèi)容：

（1）變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究

（2）變更后三批樣品進(jìn)行了6個(gè)月速和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理（失水率）

（3）列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液用膜制袋包裝的組成及添加劑，進(jìn)行了藥品與變更包裝的相容性研究

（4）處方工藝未變，滅菌條件121℃/12min,F0≥12

一、問(wèn)題及分析

1、進(jìn)行了變更包裝的保護(hù)性、滅菌工藝研究與驗(yàn)證、包裝密封完整性試驗(yàn)，匯總了遷移試驗(yàn)制劑中浸出物的種類及水平，但未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估。

2、應(yīng)根據(jù)浸出物實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計(jì)算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，說(shuō)明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全性要求。

注意：

1、因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故般可不考慮進(jìn)行相容性研究：該類制劑變更包裝重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應(yīng)不降低，變更包裝對(duì)光照的保護(hù)作用，以及對(duì)氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用。

2、對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑.噴霧劑及鼻噴霧劑等）、 注射液（溶液型、混懸型）、眼液（溶液型、混懸型）等，因包裝與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應(yīng)進(jìn)行包裝保護(hù)性、與工藝適應(yīng)性研究以外還應(yīng)進(jìn)行含藥品的相容性研究。

二、變更風(fēng)險(xiǎn)分析

1、變更的包裝材料配方中成分的安全性是否符合要求？

2、大容量注射液，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃/35min。

殘存概率法；三層共擠輸液用膜制袋包裝等是否可以滿足相應(yīng)的滅菌工藝要求，且工藝參數(shù)不變？

3、三層共擠輸液用膜制袋包裝若為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護(hù)作用？

4、三層共擠輸液用膜制袋包裝組件材料配方中含有多種抗氧劑及添加劑，其是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)，主藥是否被材料吸附，并對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？

三、相關(guān)研究

（一）變更研究：

1、明細(xì)包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評(píng)估

2、變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證

3、相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評(píng)估）

4、穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率）

（二）相容性研究

1.遷移試驗(yàn)

——加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品

——針對(duì)材料配方中的添加物，選擇HPLC、GC- MS和ICP法，進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括專屬性、線性、精密度、回收率、最低檢測(cè)限和最低定量限

——檢測(cè)結(jié)果列表.進(jìn)行安全性評(píng)估

2.吸附試驗(yàn)

——加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品

——考察主藥含量等指標(biāo)，與原玻璃包裝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（消除空白干擾）