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嘉峪檢測網 2024-12-19 09:30
摘要
目的 分析硝苯地平控釋片仿制藥注冊申報藥學常見問題，以期為該制劑的研發及生產提供參考。方法 結合相關文獻和審評經驗，對硝苯地平控釋片仿制藥注冊申報中處方研究、生產工藝研究以及質量控制等方面常見問題進行分析。結果與結論 硝苯地平控釋片具有一定技術難度和個藥特色，應在滲透泵控釋技術基礎上，結合參比制劑及硝苯地平控釋片特性進行全面研究，以保證仿制制劑與參比制劑質量等同。
【關鍵詞】仿制藥；硝苯地平；滲透泵技術；控釋制劑；處方工藝；質量控制
硝苯地平是１，４-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，具有抑制鈣離子（Ca2+）內流作用，能松弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，提高心肌對缺血的耐受性，同時能擴張周圍小動脈，降低外圍血管阻力，從而使血壓下降，臨床上適用于冠心病和高血壓的治療［1］。
硝苯地平控釋片是由 Alza 公司基于雙室滲透泵釋藥技術平臺開發的新劑型，于1989年獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA)）批準在美國上市（商品名：Procandia X；規格：30、60、90 mg），于1994年獲準進口我國（商品名：拜新同；規格：30、60ｍｇ），當前已在全球多個國家上市銷售。硝苯地平控釋片采用雙室滲透泵控釋技術，可使硝苯地平以零級釋藥動力學恒速釋放，保持血藥濃度相對穩定，平穩降壓，較普通片可降低給藥頻次，提高患者服藥順應性［2］。硝苯地平控釋片具有一定技術難度，且我國心絞痛及高血壓等慢性病患者基數較大，該制劑具有較高技術含量和經濟效益，備受行業關注。近年來硝苯地平控釋片仿制藥申報量較大，本研究就該制劑注冊申報中藥學常見問題進行分析，以期為研發及生產提供參考。本研究將常見問題歸納為處方研究、生產工藝研究及質量控制等幾個方面進行闡述。
1、處方研究常見問題
硝苯地平控釋片為滲透泵型控釋制劑，主要結構包含助推層、含藥層、半透膜包衣、釋藥小孔及薄膜包衣。釋藥機制為助推層吸水膨脹后推動含藥層中藥物通過半透膜上釋藥小孔恒速釋放［３］。仿制制劑研發應保證釋藥機制與參比制劑相同，即片劑關鍵功能結構與參比制劑一致，在此基礎上進行后續處方研究。
1.1 輔料種類及用量選擇
硝苯地平控釋片原研制劑已在國內外上市多年，部分輔料信息已在相關專利文獻中以及俄羅斯、英國和德國等藥監機構網站上公布［４-７］，可初步作為輔料種類選擇依據。部分申請人不經篩選直接采用調研處方進行研發，由于后續多個工序均可能影響藥物釋放，建議進一步結合制劑特點、原輔料相容性及生產工藝等研究情況對處方組成進行確認或優化。若輔料種類選擇與原研制劑差異較大，還應結合釋藥機制及體外溶出等綜合評估其合理性。由于含藥層、助推層、半透膜包衣處方中多個關鍵輔料（如：聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、聚乙二醇等）均可能對藥物釋放產生影響［８］，建議關注仿制制劑輔料種類及用量研究，提供篩選過程及確定依據。另外，輔料型號對藥物釋放存在影響，如聚氧乙烯輔料不同型號對應不同分子量，含藥層常選擇低分子量聚氧乙烯作為分散基質用于混懸藥物，而助推層常選擇高分子量聚氧乙烯作為膨脹劑從而產生釋藥動力［９］，應在處方研究時對輔料型號予以關注。
1.2 原輔料控制
本品為滲透泵型控釋制劑，其釋藥動力主要來自助推層。考慮硝苯地平為生物藥劑學分類系統（bio-pharmaceutics classification system，BCS)）Ⅱ類化合物［10］，為低溶解性藥物，原料藥粒徑可能對藥物釋放產生影響，尤其是粒徑較大時可能堵塞釋藥孔，疊加大粒徑引起的溶解速度變緩效應，很可能改變控釋片零級釋藥動力學。因此，需關注原料藥粒徑對釋藥行為的影響，其不應掩蓋控釋制劑本身的釋藥行為，建議結合研究及大生產情況擬定合理控制范圍并訂入原料藥內控標準。另外，部分申請人選用的原料藥獲批時間較早，其質量控制與現行要求存在一定差距，為進一步保證產品質量，建議參考國內外藥典標準等文獻資料酌情完善硝苯地平內控標準。
輔料不同型號間性質存在差異，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素及聚乙二醇等輔料均存在多個型號，需在輔料部分對型號予以明確。部分申請人對半透膜包衣粉內控標準研究不完善，若半透膜包衣粉組成含醋酸纖維素時，其中醋酸纖維素中的乙酰化率影響水的滲透性[11]，進而對藥物釋放產生影響，需關注該輔料內控標準應包含乙酰基含量控制。若半透膜包衣采用醋酸纖維素全配方包衣預混劑，部分申請人制定內控較為簡單，建議參考《中國藥典》2020 年版四部醋酸纖維素標準完善該輔料內控標準。其他各輔料內控標準原則上不應低于現行版《中國藥典》2020 年版標準。
2、生產工藝研究常見問題
硝苯地平控釋片常規工藝流程為含藥層制備、助推層制備、壓制雙層片芯、功能性半透膜包衣、激光打孔、非功能性薄膜包衣［12］。本品較常規口服普通片技術難度大、工序步驟多、生產周期長，且多個工藝步驟均可能對成品質量產生影響，生產工藝研究部分應予以重點關注。
2.1 生產環境
硝苯地平對光敏感，普通光照及自然光條件下均可產生明顯降解雜質，藥品生產過程需關注光照影響［13］。部分申請人未對硝苯地平光照暴露情況進行研究，建議對車間照度進行考察，尤其是原料藥直接暴露的生產工序，如對含藥層制備、壓片及半透膜包衣等過程的光源照度及暴露時間進行考察，并提供支持性研究資料，根據上述研究及實際工藝驗證使用的光源情況細化生產工藝避光操作，不建議超出照度或暴露時間的研究范圍。另外，本品處方中含有易吸濕輔料（如氯化鈉等），達到臨界濕度后吸濕增重顯著增加［14］，而且在激光打孔工序后，較高濕度還可能使藥物從釋藥孔道滲出，建議在生產中關注車間濕度情況，必要時評估車間濕度上限對產品質量影響。
2.2 激光打孔
激光打孔為本品關鍵工藝之一，合適的釋藥孔徑有助于藥物恒速釋放［15］。大多申請人可對釋藥孔徑大小進行研究，此處需關注仿制制劑釋藥孔徑范圍制定依據不應僅僅依靠參比制劑釋藥孔徑測定結果，還需結合產品溶出行為等進一步篩選確認。
近年來隨著激光打孔設備技術提升，為控釋制劑發展提供了基礎。激光打孔工藝與設備關聯性較大，部分申請人僅考察打孔孔徑大小等簡要參數，未結合設備原理及釋藥機制等進行全面研究，還存在工藝描述不詳實問題。因此，一方面應加強對激光打孔相關參數的深入研究，如打孔孔徑、激光功率、打孔速度、孔距中心位置及打孔深度等，提供參數篩選范圍及制定依據相關資料。以上參數可能存在交叉效應，如激光功率與打孔深度一般呈正相關，應結合不同參數對溶出行為的影響，并結合大生產實際操作參數制定合理范圍。另一方面，還需結合激光打孔設備工作原理細化工藝描述，如開始打孔前含藥層顏色識別，確認在含藥層打孔；打孔后如何保證對未打孔藥片、多孔藥片、孔距中心位置及孔徑大小超過設定范圍的藥片剔廢。必要時可將設備調試、剔廢挑戰等操作補充在工藝描述中，進一步確保該工序中間產品質量可控。
2.3 半透膜包衣
半透膜為剛性結構膜，對于維持半透膜內外滲透壓起決定性作用。半透膜常采用不溶于水的醋酸纖維素、乙基纖維素等為主要材料，并添加適量的增塑劑（如鄰苯二甲酸酯、甘油酯、聚乙二醇等）增加膜的柔韌性，其組成及用量影響水的滲透性［16］，進而影響藥物釋放，半透膜組成及用量范圍可在處方研究部分考察。由于半透膜包衣材料不溶于水，包衣液配制時多采用有機溶劑（如丙酮、乙醇等），應關注配制過程攪拌參數及時間，避免分層或結塊，確保包衣操作前可分散或溶解完全。
另外，半透膜包衣易忽略包衣老化研究，部分申請人未單獨進行研究，實際在包衣干燥除溶劑過程，或維持一定溫度放置一定時間等包衣成膜及固化過程均可理解為廣義的包衣老化，其主要通過熱處理使包衣聚合物分子脫溶劑化，交聯堆積進而形成致密膜[17］。包衣老化操作對藥物釋放存在影響，部分產品批間溶出存在差異、穩定性考察期間溶出行為變化均可能與包衣老化研究不充分存在潛在聯系。由于半透膜對藥物釋放影響較大，建議對半透膜包衣相關參數進行充分研究，并結合實際生產情況收緊參數范圍，以保證批間質量一致。
3、質量控制常見問題
質量控制是保證產品合格的重要指標，是評價仿制制劑與參比制劑藥學質量是否一致的標尺，也是審評中重點關注部分。由于本品為復雜控釋制劑，部分申請人僅對一批參比制劑進行研究代表性不足，建議采用多批自制制劑與多批參比制劑進行全面對比，此處不局限于質量標準考察項，建議從多個維度進行對比，以保證仿制制劑與參比制劑具有可比性。
3.1 制劑質量控制
質量標準中常見問題集中在有關物質、溶出度及含量等考察項，以下將分別論述。
有關物質方法可參考國內外藥典標準等文獻資料進行開發，國內外藥典標準之間檢測波長、流動相等多個色譜條件存在較大差異，建議采用含適量雜質的樣品（如適度降解樣品）對分析方法進一步比較研究和優化，根據雜質的檢出能力選擇適宜的色譜條件。因本品含高分子輔料，可能存在雜質提取不完全問題，申請人應對有關物質項下供試品溶液處理方式進行研究（如提取方法、提取時間等），確保雜質可提取完全，還應關注是否采用保護柱、輔料溶劑峰干擾等。
美國藥典（United States Phamacopoeia, USP )nifedipine extended-release tablets 標準中收載的多個溶出度方法均含表面活性劑（十二烷基硫酸鈉或聚山梨酯80），若擬定溶出度方法采用表面活性劑，需對其添加的種類及濃度進行篩選。另外，本品溶出測定時片劑釋藥孔在溶出杯中朝向可能對溶出產生影響，如釋藥孔朝下，釋放的混懸液易與溶出杯黏連，影響釋藥從而使批內溶出差異增大，此種情況可考慮對使用沉降籃進行研究。溶出度限度需結合控釋制劑零級釋藥動力學特性，需擬定階段時間間隔內每小時內平均溶出速率，溶出度考察時間點限度范圍應符合《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》要求［18］。
根據原研制劑在 FDA等多個藥監機構公布的說明書［19］，本品每片含10％硝苯地平過量投料，因此需結合文獻調研及多批參比制劑含量實測結果擬定合理含量控制范圍，含量均勻度項下標示量與均值之差的絕對值 Ａ也應進行相應修訂。在含量測定供試品處理過程也同樣需關注藥物提取方式及提取時間的篩選。
3.2 乙醇劑量傾瀉
本品屬調釋制劑，飲用含乙醇飲料可能會影響藥物從調釋制劑中釋放，乙醇會改變藥物釋放特性，導致藥物過快釋放，并改變藥物體內暴露量，進而影響藥物的安全性和有效性［20］。因此本品需進行乙醇劑量傾瀉試驗研究，在體外考察不同乙醇濃度介質對藥物的釋放，評估乙醇導致劑量傾瀉的可能性。我國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）及美國FDA均已發布乙醇劑量傾瀉相關研究指南［21-22］，申請人需選擇合適考察條件，對比研究不同乙醇濃度下仿制制劑與參比制劑釋放趨勢，以確保仿制制劑在乙醇介質劑量傾瀉風險不高于參比制劑。
3.3 晶型
硝苯地平具有多晶型，文獻［23］報道了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、１，４-二氧六環溶劑化物、二水合物、無定形。不同晶型具有不同理化性質，可能對藥物穩定性、溶出度及生物利用度等產生影響。在硝苯地平控釋片仿制研究過程中需對原料藥、自制制劑及參比制劑晶型進行考察，必要時對中間產品的晶型進行研究，以證明制劑過程中晶型穩定。本品處方中含多個輔料，晶型研究時需關注輔料干擾。另外，需在穩定性考察期間對制劑晶型進行研究，以證明制劑在儲存期間晶型穩定［24］。
4、其他常見問題
制劑生產時，除采用擬定粒徑范圍內原料藥直接投料之外，部分申請人在原料藥投料前進行粉碎預處理，由于粉碎參數對粒徑影響較大，需關注粉碎參數篩選及粉碎后粒徑范圍制定合理性，并應在工藝驗證中對粉碎工序進行驗證。雙層片壓制時應明確含藥層片重折算方式，含藥層及雙層片硬度范圍制定依據，關注雙層片壓片時設備流暢性及穩定性。本品存在多個生產工序，生產周期較長，應關注中間產品存放條件、存放時限，并進行相關支持性研究［25］。若原料藥存在微粉化操作，暫存期間粉碎后原料藥可能再次聚集，粒徑可能發生變化，需在暫存期間考察時予以關注。若制劑采用高密度聚乙烯瓶多劑量包裝形式，需結合說明書中用法用量開展包裝系統開啟后的使用中穩定性考察［26］。除上述常見問題之外，本品還應符合仿制藥注冊申報相關法規、指導原則等相關要求。
5、總結與討論
本研究就硝苯地平控釋片注冊申報過程中藥學常見問題進行分析，鑒于不同企業對產品的理解、研發程度及申報資料撰寫情況存在差異，以上討論僅為個人觀點，并未涵蓋注冊申報存在的所有問題，關于滲透泵控釋制劑處方工藝方面其他注意事項也可參考筆者此前論述［27］。硝苯地平控釋片具有一定技術難度，仿制研究不應只局限于“形似”，而更應結合滲透泵控釋制劑特點，對參比制劑進行深入剖析，并結合硝苯地平控釋片特性進行全面研究，進而達到“形神兼備”，以保證仿制制劑與參比制劑質量等同。
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來源：中國藥學雜志
