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嘉峪檢測網 2024-12-24 08:27
結晶工藝是調控API晶體粒度的重要手段。但結晶工藝只是分離純化工序的一部分，而不是全部。結晶后的過濾、洗滌、干燥步驟均可能導致晶體粒度形貌改變，如果不加以研究和重視，結晶工藝調控實現的粒度的控制再完美，也終將徒勞。
一、過濾和洗滌
（一）過濾洗滌操作設備影響：過濾和洗滌涉及的主要操作是施加外力，將結晶的固體和液體分離。實驗室規模克級至放大公斤級通常使用是真空抽濾或者空氣/氮氣壓濾，外力的剪切力較小，對晶習粒度的破較小。工廠公斤級到百公斤級，過濾設備有抽濾缸、過濾洗滌干燥三合一設備和離心機，離心機屬于剪切力外力非常大，會導致晶體的破裂磨損、板結、結塊的發生，如果制劑終端對于粒度大小及粉體流動性有較高的要求，選擇離心過濾則需要較慎重。
（二）洗滌溶劑的種類的影響：洗滌在純化方面主要的目的是降低晶體表面溶劑和雜質的殘留。純化為目的的洗滌溶劑選擇，考慮的主要因素有：洗滌溶劑對API的溶解性、洗滌劑對雜質的溶解性以及結晶母液的置換率。粒度方面洗滌溶劑選擇，主要考慮洗滌劑的沸點和“表面張力”，減少后續干燥中破碎、結塊、結球。如異丙醇沸點（97℃），與水沸點接近，可以有效的降低濾餅中水的富集，從而減少水溶性好的API，在局部溶解再析出形成晶橋結塊。不同洗滌溶劑，表面張力不同，導致濾餅中濕含量和干燥“臨界濕含量”參數不同，從而影響干燥中的磨損、結塊和結球過程。（臨界濕含量的定義是：濕粉末團聚傾向最高點稱為臨界含濕量，通常將濾餅濕含量控制在一定范圍的以防止結塊。）
（三）洗滌方式的影響：洗滌方式主要有2種：攪拌洗滌和置換洗滌（也稱“泡洗”）。一般來說，攪拌洗滌前期過濾速度會較慢，后期過濾較快。置換洗滌則相反，洗滌液形成平推流穿過濾餅，前期過濾速度慢，后期較快。相較而言，攪拌洗滌將濾餅與洗液重新攪拌混合，能更好的稀釋雜質和“母液”，純化作用更優。但攪拌過程會對晶體存在一定的磨損，對于易碎的片狀晶習或者松散球晶，首選置換洗滌。圖1是青霉素鈉攪拌洗滌和置換洗滌粒度變化情況，對比可知減小攪拌速度或者采用置換洗滌，可有效改善產品粒度。
圖1 青霉素鈉晶習及洗滌方式影響統計（來源文獻：王聰. 青霉素鈉生產工藝優化研究[D]. 天津大學, 2007.）
二、干燥的影響
（一）干燥設備的影響：實驗室最常用的干燥設備是鼓風烘箱或真空烘箱，二者均屬于“靜態干燥”，干燥過程傳質和傳熱效率較低，僅適用于實驗室小批量藥物API的干燥。而大批量的工業化生產，適用的干燥設備主要為“帶攪拌干燥”設備，如單錐、雙錐和三合一（如下圖2所示）。
圖2常用工廠干燥設備（a）三合一(b)單錐(c)雙錐；（圖片來源文獻2）
帶攪拌的干燥，干燥過程中不可避免的會存在一定的磨損，從而減小API粒徑改變最終API形貌。根據剪切力大小，不同干燥設備對于晶體粒度的破壞作用排序為：三合一＞雙錐＞單錐＞靜態干燥的烘箱。通常，我們以靜態烘箱干燥的樣品粒度和形貌作為對照，去考察“攪拌干燥”過程中的磨損作用。
攪拌干燥設備干燥過程中的磨損不可避免，大批量工業化生產又必須使用攪拌干燥。因此干燥過程優化，控制產品的磨損和聚球在可接受的范圍內，以滿足產品對于粒度和形貌的要求，這一干燥過程的研究耗時和難度，不亞于結晶工藝的優化。筆者曾經與團隊在干燥過程參數優化上，耗費了3個多月的精力，才尋找到工業化生產干燥控制參數，結晶控制+干燥過程控制，才能拿到符合粒度形貌需求的合格產品。
（二）干燥過程參數的影響
1 干燥過程攪拌速度或單雙錐翻轉速度的影響：調高攪拌或增加雙錐翻轉強度，傳質和傳熱會加快，可明顯提高干燥效率。但同時也會增加晶體之間的機械摩擦和碰撞，導致粒度減少，形貌破碎（如圖3所示）或者在干燥早期濕含量較高時，造成聚結結球嚴重。
圖3 某產品三合一攪拌速度10r/min和15r/min產品粒度和晶習對照（來源文獻3）
2 干燥前濾餅濕含量：干燥前濕含量越高，干燥所用時間越長。生產操作中，都會盡可能通過壓濾和增加吹干 (blow-down) 時間，降低濾餅中的濕含量，一方面提升干燥效率，一方面可以有效降低干燥過程中結塊和聚球。
但是對于三合一過濾洗滌干燥設備，很多品種會遇到的棘手問題是，即使增加了壓濾和吹干的時間，甚至延長至數十小時，初始濾餅濕含量仍然非常高。這個解決方案需要從三合一工作原理尋找。下圖4是一個用于小試干燥過程研究的小型三合一設備的工作原理示意圖。三合一過濾篩和攪拌出料口之間會有約0.5cm高度區域的“盲區”，物料在這個區域內會形成致密的“底板粉”，類似充當了“蓄濕”的作用，在三合一干燥過程中，底板粉蓄積的溶劑，會持續潤濕主體濾餅，導致開啟攪拌過程中三合一結塊和結球嚴重。
圖4三合一：過濾洗滌干燥一體機工作示意圖（來源文獻3）
根據三合一工作原理，有效的解決方案是，在啟動干燥之前，通過循環“吹掃-轉真空干燥”操作，將盲區中的濕含量有效“去除”，才能減小干燥初始濾餅濕含量。
3 干燥濾餅中溶劑組成的影響：干燥過程中，溶劑的組成，主要影響產品的耐磨性和硬度。筆者在多個品種干燥過程研究中，通過控制濾餅溶劑組成，如乙醇-水組成的濕餅溶劑，控制水含量高，得到產品在后續抽粉系統管道磨損中，粒度和晶體形貌能較好保持；控制乙醇含量高，產品更均一性更優，但管道對粒度磨損破碎情況更嚴重。
結語：控制結晶工藝能有效解決過濾洗滌干燥問題，這一理念已經深入工藝研究者的思維體系。但結晶后的優化，則鮮少被重視。借此文，與工藝研究者共同探討和學習結晶后處理控制及優化。
參考文獻：
[1] 王聰. 青霉素鈉生產工藝優化研究[D]. 天津大學, 2007.
[2] Kim S , Lotz B , Lindrud M , et al. Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation[J]. Organic Process Research & Development, 2005, 9(6):894-901.
[3] Lim H L, Hapgood K P, Haig B. Understanding and preventing agglomeration in a filter drying process[J]. Powder Technology, 2016, 300: 146-156.
來源：Internet
