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嘉峪檢測網 2025-02-07 09:08
一、背景
化藥口服固體制劑中間產品/待包裝產品質量作為生產過程控制的關鍵部分，是藥品符合質量標準的重要保證。該類制劑工藝通常包括多個生產工序，因生產安排等原因，可能導致中間產品/待包裝產品無法及時進行下一工序生產而需要暫存的情況。因此，注冊申請人/生產企業在研發及生產過程中應關注中間產品/待包裝產品的存放時限研究，存放時限是指中間產品/待包裝產品在特定條件下存放并能維持其符合既定的質量標準的時間長度。
二、適用范圍
本指導原則適用于化藥口服固體制劑，旨在解決制劑工業上關注的化藥口服固體制劑在非連續生產時不同生產工序中的中間產品/待包裝產品需要短暫存貯的問題，以期為藥物研發和生產過程中的中間產品/待包裝產品的存放時限研究提供技術指導和參考。通常情況，當制劑整個生產過程超過30天時，應進行中間產品/待包裝產品存放時限研究；當制劑整個生產過程不超過30天時，應通過風險評估決定是否需要進行中間產品/待包裝產品存放時限研究。風險評估的方法參考ICH Q9，并結合每道工序中的危害源對產品質量和安全的影響程度進行分析、評價。
三、研究實質
中間產品/待包裝產品存放時限研究實質為穩定性研究的一個分支，只是不同之處在于，該存放時限研究針對的是產品生產過程中的中間產品或待包裝產品，而非成品。研究內容與常規穩定性試驗如出一轍，包括選取樣品批次和規模、考察條件（溫濕度等）、考察時間點、考察項目（源自質量標準）、確定穩定性時長（即存放時限）。通過研究中間產品/待包裝產品的存放時限，為產品生產過程中每一階段的中間產品/待包裝產品的暫存穩定性提供數據支持。
四、樣品要求
1.樣品規模：中間產品/待包裝產品的存放時限研究應至少在中試規模批次中進行，如果研究未達到商業化規模，則需承諾在商業化規模（涵蓋擬定的生產場地）中進行確認。當產品處方、生產工藝、設備、貯藏條件和包材等發生變更時，可通過風險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究或再次確認。
2.樣品批次：至少選擇一批中間產品/待包裝產品來確定存放時限，也可基于物料的特性和其他相關方面，通過風險評估來確定適當的批次。對于多規格制劑，可以基于風險評估選擇代表性的規格來進行研究。個人建議選擇規格最大的作為代表性批次進行研究，也可以所有規格均進行研究。
五、研究對象、考察時間和考察項目
1.研究對象：不同產品應結合劑型、生產工藝的特點，對生產過程進行分析，根據需要特殊存貯和生產過程的時間，以及環境和存貯條件的潛在影響確定合理的考察對象，即結合每一工藝階段的物料狀態，確定不同階段研究對象。
2.考察時間：存放時限研究的持續時間應該涵蓋擬定的最長存放時間，即考察時間不得少于擬定最長存放時間，考察時間點應至少包括開始、中間和結束時間。例如，考察時間為30天，考察時間點應至少包括0、15和30天。
3.考察項目：根據關鍵質量屬性（CQA）和產品質量標準而定，應能反映中間產品/待包裝產品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響成品質量、安全性和/或有效性的項目，內容通常涵蓋物理、化學和微生物學等特性。
4.示例：以口服包衣片劑為例，下表列舉了相關存放時限的生產工序、研究對象、考察項目，以供研究者們參考：
口服包衣片劑存放時限的生產工序、研究對象、考察項目
考察時間點和時長可根據實際情況決定。
六、存放條件
研究樣品的存放條件應考慮以下內容：
（1）樣品存放的環境條件應與暫存區域的條件相當，否則應說明其他條件的合理性，即保證樣品存放條件與暫存區實際條件一致；
（2）樣品的暫存容器應與商業化生產樣品暫存所用的容器相同，如果在存放時限考察中必須減小容器尺寸，應使用等同的容器（材質相同，使用與生產相同的密閉系統），并進行合理性論證，既排除暫存所用的容器對樣品的影響；
（3）容器的頂部空間：對于有穩定性風險（如易氧化）的產品，暫存過程中應關注中間產品/待包裝產品的容器頂部空間對產品質量的潛在影響，必要時存放時限研究應考慮最差情形時的條件（如易氧化樣品，頂部容器空間可充氧氣或充空氣進行研究），頂部空間與存放容器容量的比例應至少大于常規生產中可能的最大情形（特別要考慮半滿容器），即考察頂部空間與存放容器容量的最大可接受比例。如果存在跨場地轉移，還應考慮轉移時間和轉移條件，建議在轉移前后均對同一樣品進行取樣測試。必要時進行加速試驗以證明短期偏離存貯條件時的穩定性，建議結合不同場地和轉移途中的條件差別，進行加速試驗。
七、質量標準與分析方法
中間產品/待包裝產品存放時限研究的標準一般應不低于產品放行標準，所采用的分析方法應經過方法學驗證并能滿足研究的要求，通常采用的分析方法均已訂入質量標準中，或采用法定分析方法（如藥典和藥品國家標準中收載的）。
八、存放時限的確定
應根據中間產品/待包裝產品的穩定性研究結果（即存放時限研究）和實際生產需要擬定合理的存放時限。必要時，應將所獲得的數據進行統計學研究（方法可參考ICH Q1E），分析變化趨勢，以判定各考察指標擬定限度與存放時限設定的合理性。
如果中間產品/待包裝產品在存放時限研究期間內的研究數據顯示有不良趨勢（如含量降低、降解產物增加），則應考慮對經最長存放時限研究的中間產品/待包裝產品制得的成品批次進行長期穩定性試驗，并適當縮短擬定的暫存存放時限。
九、結語
本文筆者通過研讀《化藥口服固體制劑中間產品/待包裝產品存放時限研究技術指導原則》，并結合之前CDE和ICH發布的穩定性研究指導原則，以及自身經驗，對上述指導原則進行了解讀，以便幫助廣大同行理解和開展研究。如有不足之處，還望批評指正，謝謝！
來源：藥研
