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嘉峪檢測網 2025-02-26 08:34
2025年2月20日，FDA發布了一篇在2024年11月20日的483，是給到國內某制藥企業，共有8個發現項：主要是數據完整性和記錄管理、質量控制和調查、生產設備和工藝管理、清潔驗證和樣品采集等。
下面主要針對發現項3進行回顧，并給到調查指南和案例討論。
OBSERVATION 3：實驗室調查不充分
對于設備清潔樣品的超標（OOS）調查，未提供科學依據和文件記錄來支持根本原因的判斷。
具體案例：
（1）使用新的TOC樣品瓶被認為是導致測試失敗的原因，但未進行模擬實驗驗證。（2）未記錄清潔樣品溶液制備的原始數據，導致調查結果不可靠。
OBSERVATION 3
觀察項 3
Laboratory investigations are not adequately conducted to determine the root cause.
未充分開展實驗室調查以確定根本原因。
Specifically,
具體來說
Your Out-of-Specification (OOS) investigations for equipment cleaning samples (rinse and swab) failures do not include scientific justification supported with documented evidence for the probable root cause based on which the investigations were closed. For example,
你們針對設備清潔樣本（沖洗樣和擦拭樣）不合格情況所開展的超標（OOS）調查中，并未包含基于合理推測出的可能根本原因且有文件記錄證據支持的科學依據，而調查卻據此結案。例如
A.OOS investigation numbers: OOS-CQC 22149, OOS-CQC 150, and OOS-CQC 151, date initiated: December 13, 2022, description of OOS event:(b)(4) Cleaning solution batch was not within acceptance limit criteria for TOC test. The following results were obtained:
超標（OOS）調查編號：OOS-CQC 22149、OOS-CQC 150和OOS - CQC 151，發起日期：2022年12月13日，超標事件描述：(b)(4)清潔溶液批次的總有機碳（TOC）測試結果不符合接受限度標準。結果如下
lFor OOS-CQC 22149, Batch number:(b)(4)
, Result:(b)(4)mg/L, Acceptance Limit:＜ (b)(4)mg/L, Sample type: Rinse sample, Equipment type:(b)(4)ID: (b)(4)
對于 OOS-CQC 22149，批號：(b)(4) ，結果：(b)(4) mg/L，接受限值：＜(b)(4) mg/L，樣品類型：沖洗樣品，設備類型：(b)(4) ID：(b)(4)。
lFor OOS-CQC 22150, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)µg/cm2, Acceptance Limit: ＜(b)(4) µg/L, Sample type: Swab sample, Equipment type(b)(4)ID: (b)(4).
對于 OOS-CQC 22150，批號：(b)(4)，結果：(b)(4) µg/cm，接受限：＜(b)(4) µg/L，樣品類型： 拭子樣品，設備類型(b)(4) ID：(b)(4)。
lFor OOS-CQC 22151, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)µg/cm2, Acceptance Limit: ＜(b)(4) µg/L, Sample type: Swab sample, Equipment type(b)(4)ID: (b)(4)
對于 OOS-CQC 22151，批號：(b)(4)，結果：(b)(4) µg/cm2，接受限：＜(b)(4) µg/L，樣品類型：拭子樣品，設備類型：(b)(4) µg/L：拭子樣品，設備類型(b)(4) ID: (b)(4)。
Your Quality Unit determined the probable root cause for failing test result was due to the use of a new TOC sample bottle. We observed the following deficiencies in these OOS investigations:
你們的質量部門認定測試結果不合格的可能根本原因是使用了新的總有機碳（TOC）樣品瓶。我們在這些超標（OOS）調查中發現了以下缺陷：
1)There were (b)(4)cleaning samples (swab and rinse) analyzed using TOC. During your Phase I (laboratory investigation), your firm failed to determine that the raw test data pertaining to cleaning sample solution preparation, along with calculations used for calculating test results, were not documented for all samples tested using TOC. In the absence of documented raw test data, there is no assurance over the reliability of reported test results for all samples.
共有(b)(4)個清潔樣本（擦拭樣和沖洗樣）采用總有機碳（TOC）分析法進行了檢測。在你們的第一階段（實驗室調查）期間，你們公司未能確認與清潔樣本溶液制備相關的原始測試數據以及用于計算測試結果的計算過程，并未針對所有采用TOC檢測的樣本進行記錄。由于缺乏有記錄的原始測試數據，無法確保所有樣本所報告的測試結果的可靠性。
2)There was no simulation experiment conducted to scientifically prove whether the above three cleaning samples failed to meet acceptance limit was due to the use of a new TOC sample bottle.
并未開展模擬實驗，以從科學角度證明上述三個清潔樣本未能達到接受限度是否是由于使用了新的總有機碳（TOC）樣品瓶所致。
As a result of the deficiencies mentioned above and categorizing the root cause due to laboratory error, your firm did not reclean equipment(b)(4) and(b)(4) continued to use them in the manufacturing of APIs.
由于存在上述缺陷，且將根本原因歸結為實驗室誤差，貴公司并未對設備(b)(4)進行重新清潔，而是繼續使用這些設備來生產原料藥。
B.OOS investigation number: OOS-COC 24011, date initiated: January 30, 2024, description of OOS event:(b)(4) Cleaning solutionbatch (b)(4) was not within acceptance limit criteria for TOC test.
B.超標（OOS）調查編號：OOS-COC 24011，發起日期：2024年1月30日，超標事件描述：(b)(4)清潔溶液批次(b)(4)的總有機碳（TOC）測試結果不符合接受限度標準。
Result:(b)(4)mg/L, Acceptance Limit: ≤ (b)(4)mg/L, Sample type: Rinse sample.
結果：(b)(4)mg/L，接受限值：≤(b)(4)mg/L，樣品類型：沖洗樣品。
Your Quality Unit determined the probable root cause was due to the production operator keeping the stopper of the sampling flask on the ground before sampling, thereby contaminating the cleaning solution from the stopper. We observed the following deficiencies:
你們的質量部門認定可能的根本原因是生產操作人員在取樣前將取樣瓶的瓶塞放在地上，從而使瓶塞上的污染物混入了清潔溶液中。我們發現了以下缺陷：
1)During your Phase I (laboratory) investigation, your firm failed to determine that the raw test data pertaining to cleaning sample solution preparation, along with calculations used for calculating test results, were not documented for all samples tested using TOC. In the absence of documented raw test data, there is no assurance over the reliability of reported test results for all samples.
在你們的第一階段（實驗室）調查期間，貴公司未能確認與清潔樣本溶液制備相關的原始測試數據以及用于計算測試結果的計算過程，并未針對所有采用總有機碳（TOC）檢測的樣本進行記錄。由于缺乏有記錄的原始測試數據，無法確保所有樣本所報告的測試結果的可靠性。
2)There is no documentation of the total number of samples collected by the operator and the impact of his sample collection technique on other cleaning samples test result reliability.
沒有關于操作人員所采集樣本總數的記錄，也沒有記錄其采樣技術對其他清潔樣本測試結果可靠性的影響。
As a result of the deficiencies mentioned above and categorizing the root cause to the production operator's sample collection technique, your firm did not re-clean the equipment and continued to use them in the manufacturing.
由于上述缺陷，并將根本原因歸結為生產操作人員的采樣技術問題，貴公司并未對設備進行重新清潔，而是繼續在生產過程中使用這些設備。
下面是江蘇省局關于藥品生產檢驗結果超標調查指南制定的地方標準，對于出現OOS調查不充分的情況解決會有一些啟發與幫助。
1. 范圍
藥品生產檢驗結果超標調查指南
本文件提供了藥品生產檢驗結果超出標準時對超標數據的調查流程和方法。
本文件適用于超出質量標準的實驗室檢驗項目，包括物料(原料藥、輔料、藥品包裝材料)、中間產品、成品及穩定性考察樣品等的檢驗。
本文件不適用于分析方法驗證、檢驗員培訓，新購進儀器和系統驗證(如計算機化系統)期間產生的數據，過程分析技術(PAT)產生的數據，微生物相關檢驗項目。
2. 基本流程
OOS調查流程分為兩個階段，第一階段為實驗室初步調查；第二階段為全面的OOS調查，包括相關部門調查和附加的實驗室調查。調查流程見附錄A。
3. OOS報告
3.1 檢驗員判斷OOS結果
檢驗員使用的儀器設備性能應符合檢驗要求，并經校準/檢定。
當確認的系統適用性不符合要求時，不應用于樣品檢驗，應對原因進行排查，若已有數據產生，應對 數據進行評估，并采取糾正措施和預防措施。
實驗過程中發生明顯錯誤，如樣品溶液泄漏或樣品溶解、轉移不完全，檢驗員應立即對所發生情況加以記錄，同時報告實驗室負責人。檢驗員不應繼續實驗，以期望結果符合規定，或結果不符合規定時通過明顯實驗異常來判定數據無效。
檢驗員按照批準的SOP或方案對樣品進行檢驗，在樣品檢驗完成后，銷毀供試樣前，應檢查數據是否符合質量標準。如果不符合質量標準，經檢查檢驗記錄和計算過程準確無誤后，即判斷該結果為OOS，并立即向實驗室負責人報告，同時對實驗現場進行保護。在報告時，注意正確使用平均值。
示例:
某制劑品種含量標準為95.0%~105.0%，平行樣1檢驗結果為94.7%，平行樣2檢驗結果為95.3%，平均值為95.0%，平均值符合規定，平行樣1不符合規定，報告OOS。
3.2 實驗室負責人審核
實驗室負責人組織人員對OOS數據的準確性進行確認，若檢驗記錄和計算過程準確無誤，則確認為OOS結果，同時回顧其重復發生情況，并一同報告給質量保證部門。
3.3 質量保證部門風險評估質量保證部門收到OOS報告后，根據OOS來源進行初步的影響評估和預防行動。
a) 當OOS來自中間產品時，應評估是否需要暫停生產。中間產品一般具有時效性，經評估可優先進行重新取樣和復測。因時間緊急非書面報告復測結果的，應有相關審批流程，并盡快提交書面報告。
b) 當OOS涉及已上市產品時(如穩定性考察樣品)，質量保證部門應優先關注，以確認是否需要告知藥品監管部門。應根據OOS事件的風險程度，確定完成實驗室調查的時間表。如調查結果可能會影響上市產品的質量趨勢，應制定相關產品的后續穩定性考察跟蹤計劃。
4. 實驗室初步調查
4.1實驗室調查
在實驗室初步調查過程中，實驗室負責人不應預先直接假定OOS發生的原因，應與檢驗員一起對 可能的原因進行客觀及時的調查。主要是對檢驗過程中涉及的人、機、料、法、環等方面進行初步排查。 如發現明顯異常，應如實記錄現場情況，保留可供調查的證據，包括但不限于下列情況。
a)人員:人員是否經過培訓，是否具備相應的知識、技能和經驗，是否能夠正確執行檢驗操作，是否 正確使用儀器、分析器具和試劑。
b) 儀器設備:
1) 儀器設備運行是否正常，如采用高效液相色譜儀時，進樣過程中色譜柱柱壓是否穩定;基線、噪聲等是否滿足要求;
2) 儀器是否進行校驗，校驗結果是否在合格范圍內，校驗用標準是否正確;
3) 可對供試溶液的原進樣小瓶中溶液(確保溶液穩定)在原檢驗條件下再次檢驗，以排查是否為儀器錯誤。
c) 樣品信息及供試溶液制備:
1) 樣品的分發、處理是否正確;
2) 包裝、貯存條件是否符合相關SOP規定;
3) 對照品、比色液等是否正確，是否在有效期內;
4) 供試溶液制備過程是否與SOP規定的相一致，制備過程中有無發生明顯的操作錯誤或出現異常現象，如移液、稀釋、定容過程、過濾時間及過濾方式、針頭式過濾器材質等是否正確。溶液配制過程中是否存在提取時間不足的情況。
示例2:
試驗過程中所用的容量瓶或移液管的規格是否與SOP規定的一致。
d) 檢驗方法: 方法是否經過驗證或確認，方法參數設置等是否正確。
e) 環境:確認溶液配制過程、樣品儲存過程中的環境溫濕度是否正常;是否符合樣品的特殊要求，如避光等。
f) 其他排查:可根據產品特性，對可能影響檢驗結果的關鍵參數進行額外排查，如可對歷史檢驗數據進行排查，同時查看其他批次的穩定性考察樣品是否存在相同情況。
4.2質量保證部門評估
質量保證部門對實驗室初步調查結果進行評估，評估項目包括但不限于調查結果的充分性、是否需 要進一步啟動全面調查等。若初步調查階段發現存在明顯的實驗室錯誤，且確定該錯誤是導致出現OOS結果的直接原因，可不進行全面調查。實驗室針對發現的原因，啟動糾正措施和預防措施，同時安 排原檢驗員或更換其他檢驗員按照批準的復測方案進行單人單份復測，復測樣品來源可根據7.4.2執行。
5. 全面的OOS調查
5.1 全面調查的啟動
當初步調查未發現明顯的實驗室錯誤，或發現可能的實驗室錯誤，仍需進一步證實該錯誤與OOS結果的關聯性，則進入全面的OOS調查。
全面的OOS調查，應成立調查小組，指定有資質的質量保證人員為負責人，包括相關部門調查和附 加的實驗室調查兩部分。涉及的相關部門，應根據異常現象對本部門內部進行調查并提交調查報告。最 終由質量保證人員審核評價調查是否充分。
5.2 相關部門調查
此調查應涉及所有與OOS可能有關的其他部門，包括取樣、生產、倉儲、工程、設備等。由各部門指定人員進行調查，如物料入庫包裝是否正常，取樣器具是否經過清洗，生產過程中各部中間產品存儲環境 是否符合要求等。所有涉及的工廠場地都應當被包括在調查之中，若由合同生產商或多個生產廠地生 產，則需同時對潛在的問題進行確認和調查。
經調查發現，在生產過程中發生過偏差，如該偏差會導致此次OOS結果，可不進行附加的實驗室調 查，直接報告原OOS結果，擴展到其他批次或者其他產品的不合格調查應繼續完成;如該偏差不會導致 此次OOS結果，附加的實驗室調查仍應繼續進行。
5.3 附加的實驗室調查
實驗室負責人與檢驗員一起對檢驗過程再次地深入調查，確定可能會導致OOS結果的實驗室原因，以制定調查性檢驗方案，經質量保證部門批準后可執行。調查性檢驗方案示例見附錄B。
5.4復測
5.4.1復測方案的制定
實驗室負責人需根據調查的最終結論確認OOS的復測方案，并由質量保證部門批準后執行。復測 次數應按照批準的復測方案執行，不應根據復測結果對復測次數進行調整，直至得到預期的結果。
a) 未找到可能的原因，無需復測，報告所有結果，生產部門或相關部門應針對導致OOS的所有原因啟動偏差調查程序。
b) 找到可能原因，分為以下兩種情況。
1) 可能的原因得到證實，實驗室至少進行單人單次復測，即由一名檢驗員(原檢驗員或更換其他檢驗員 )按照SOP要求對發生OOS的項目進行一次完整檢驗，重新檢驗的結果取代最 初檢驗結果，若復測結果不符合規定，且與原OOS現象一致，則實驗室不再進行調查，直接報告原結果。
2) 可能的原因未得到證實，可根據統計學原理，安排其他檢驗員進行多人多次復測，如3名檢 驗員分別進行2次完整異常項目的檢驗或1名檢驗員進行5次、7次或9次完整的異常項目 的檢驗，復測檢驗員與原檢驗員應有同等的經驗和資質。
如果復測有任一次結果不符合質 量標準規定，則報告原OOS結果和全部復測結果，以原OOS結果為最終報告結果。如果 所有的復測結果都符合質量標準規定，則報告原OOS結果和全部復測結果。質量保證部 門在批放行時應考慮所有數據。
5.4.2復測樣品的來源
復測優先使用實驗室同批剩余的樣品或留樣，以保證樣品的一致性。重新取樣將根據批準的取樣方 案進行，以下情況可申請重新取樣:
a) 經過前面的調查評估，樣品不具有批次質量代表性;
b) 由于產品的特性(如吸濕性、光敏等)，重新檢驗原來的樣品已不具有代表性; c)實驗室剩余樣品不足檢驗量。
6. OOS調查結論
調查結果應找到導致OOS發生的根本原因。如果最終確認檢驗結果超標是因為樣品不符合質量標準，應由相關部門啟動偏差調查并進行整改。
7. 糾正措施與預防措施
針對產生OOS的根本原因采取相應的糾正措施和預防措施，質量保證部門需對糾正措施及預防措 施的實施情況進行審核確認。
示例:
檢驗員在試驗過程中將20 mL容量瓶錯拿成25 mL容量瓶，導致檢驗結果不符合規定。表面現象是人員粗心，拿錯 容量瓶，根本原因是兩種規格的容量瓶外觀接近，易混淆，在整改過程中，除了加強人員培訓外，需針對根本原因(容量瓶 外觀接近易混淆)制定糾正措施，如將外觀接近的容量瓶放置在不同的位置，使用不同顏色的蓋子或繩子進行區分。作為預防措施，實驗室需對其他外觀接近易混淆的容器進行相應整改，如相近規格的移液管分區存放等。
10. OOS總結分析
定期對所有的OOS進行趨勢分析，確認已采取的糾正措施和預防措施是否有效，同時針對重復發 生的同類型OOS，確認是否需要進一步采取糾正措施和預防措施。
附錄B
(資料性)附加的實驗室調查示例
下面給出全面的OOS調查階段附加的實驗室調查示例。
示例1:
某注射劑有關物質項目檢驗，未知單雜平行樣1為0.24%，平行樣2為0.10%，標準規定未知雜質不能超過0.20%。檢驗結果不符合規定，啟動OOS。備注:該實驗中供試溶液配制過程:取該產品4支，倒至同一燒杯中，混合均勻，分別倒入 兩個進樣小瓶。
初步調查階段，將兩個原進樣小瓶中溶液重新進樣，雜質峰位置及大小均重現，基本排除儀器偶發因素，未發現根本 原因，進入全面調查階段。
在全面調查階段，查閱該品種的方法驗證資料，確認該雜質并非降解雜質;查閱歷史檢驗情況，之前未檢出該雜質峰。 可能在其他階段引入污染，根據以上調查情況制定調查性檢驗方案:
調查性檢驗方案1: 推測進樣小瓶被污染，導致檢驗結果異常。將原供試溶液分別倒入3個新的進樣小瓶，若均未檢出 異常峰，則說明調查性檢驗方案成立，若仍檢出雜質峰，則說明調查性檢驗方案不成立。
調查性檢驗方案2: 推測樣品配制過程中燒杯瓶口污染，導致檢驗結果異常。分別采用吸取和傾倒兩種方式將燒杯中 供試溶液轉移至進樣小瓶中，同時采用棉簽對燒杯瓶口進行擦拭取樣。若采用傾倒方式轉移的溶液檢出該雜質峰，采用 吸取方式轉移的溶液中未檢出該雜質峰，或明顯小于采用傾倒方式轉移的溶液，且瓶口擦拭提取液中也檢驗出該雜質峰， 則說明調查性檢驗方案2成立。對雜質進行質譜檢驗，分析污染物及污染方式。反之，調查性檢驗方案不成立。
示例2:
某制劑產品含量檢驗結果為89.0%，標準要求為90%~110%，檢驗結果不符合規定，啟動OOS，實驗室初步調查未發 現明顯錯誤，全面調查階段，為證實是否為原樣品母液未搖勻導致的含量偏低，實驗室制定調查性檢驗方案，對剩余原樣 品母液進行充分振搖后，平行配制兩份供試溶液，檢驗結果為90%、91%。平均值為90.5%，雖然符合質量標準，但檢驗結 果更傾向于肯定初始的OOS結果，不符合預期，調查性檢驗方案不成立。調查性檢驗的結果只能用于證明調查性檢驗方 案是否成立，不能用調查性檢驗結果代替原OOS結果。
來源：文亮頻道
