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嘉峪檢測網 2025-03-11 13:17
在過去半個世紀，經導管動脈栓塞（TAE）治療得到了巨大發展。在實時成像設備引導下，可通過導管將栓塞劑和栓塞器材從淺表血管引導到人體深處目標血管，將原本復雜的開放式手術轉變為更少并發癥的微創手術和更低成本的栓塞治療。TAE以阻塞目標血管血流為目標，適用于腫瘤、出血性病變、動脈瘤、脈管畸形等。在腫瘤治療領域，經導管動脈化療栓塞術（TACE）結合了栓塞與化療，是國內外公認的中晚期肝細胞癌（HCC）的首選治療技術。目前，包括固體栓塞劑、液體栓塞劑和栓塞器材在內的多種栓塞產品已應用于臨床治療。隨著材料學發展，形狀記憶泡沫、原位凝膠、可降解聚合物以及微型機器人等也被研究應用于栓塞治療。本部分綜述了固體栓塞劑常用材料及其最新研究進展，并對已上市栓塞劑的特性、降解性和臨床應用進行了歸納總結（表1）。
固體栓塞劑是目前最常用的栓塞劑類型，可分為顆粒型和微球型。相比于無規則微粒型栓塞劑，校準的微球表面圓整，形狀規整，具有嚴格的粒徑范圍。根據疾病類型和臨床需求，選擇合適粒徑的微球可降低異位栓塞風險。載藥微球TACE相比于傳統TACE能夠有效栓塞血管并緩慢釋放藥物，近年來在HCC各期治療中均有研究與應用。
不可降解類
PVA類
PVA聚合物是一種降解性能差且生物相容性好的材料，可作為長效栓塞劑。經過破碎和篩分，可得到不同尺寸的PVA栓塞微粒。但是PVA栓塞微粒缺乏尺寸精度且易聚集，容易堵塞導管和異位栓塞，而合理設計的PVA微球形狀規則、形態較好、吸水膨脹性能良好且栓塞效果好，在臨床上廣泛應用。臨床使用的栓塞劑絕大部分缺乏顯影性，介入醫師通常需要將其與對比劑物理混合后使用。然而，栓塞劑容易與對比劑分離，并且術后復查困難。Negussie等基于DC Bead（一款磺酸鹽改性的PVA微球），通過化學結合2，3，5-三碘苯甲醇，成功地合成了顯影微球，可實時反饋微球的位置和栓塞程度。
華中科技大學生命學院楊光教授團隊開發了一種同時負載凝血酶和BaSO4納米顆粒的多功能栓塞微球（BaSO4/PVA/CS微球），兼具顯影和局部促凝血功能，能夠實現栓塞過程中的精準定位。腫瘤栓塞治療后，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌會引起血管生成反應，從而限制治療效果。Sakr等將抗VEGF抗體（貝伐珠單抗）裝載于DC Bead，并通過交替涂層海藻酸鹽和聚賴氨酸控制其釋放動力學，該微球具有提高腫瘤治療效果的潛力。此外，改善TACE后缺氧微環境是另一種抑制腫瘤再生策略。Chen等開發了一種結合DOX和PT-2385（選擇性HIF-2α抑制劑）的多功能PVA/透明質酸微球（PT/DOX-MS）用于提高TACE治療效果。研究表明，PT/DOX-MS可阻滯腫瘤細胞于G2/M期，促進細胞凋亡并抑制腫瘤血管生成。PT/DOX-MS抗腫瘤機制可能是PT-2385可有效抑制缺氧HCC細胞中HIF-2α表達水平，從而下調Cyclin D1、VEGF和TGF-α表達水平。此外，DOX與PT-2385聯合使用可共同抑制VEGF表達。
PEG類
PEG是由乙二醇單體組成的高分子聚合物，具有良好的水溶性和生物相容性，但在機體內難以降解。作為一種親水性材料，PEG能最大限度地延長懸浮時間，具有較好的經導管輸送性能。一項回顧性研究發現，在42例接受TACE（采用載DOX的PEG微球）的HCC患者中，所有患者對TACE耐受性良好，無手術相關并發癥或全身藥物相關不良事件發生，且在治療6個月時，患者腫瘤完全緩解率為43%，部分緩解率為19%，病變穩定率為29%，病變進展率為10%，這表明PEG微球是有效且安全的。另一項研究表明，采用載有表柔比星的PEG微球進行TACE在技術上是可行、安全、有效的HCC治療方法。Li等使用PEG和聚己內酯的多嵌段共聚物基聚氨酯合成并制造了一種封裝有碘油的不透射線微球，展現出高效的體內栓塞效果。PEG微球難以降解，往往只能用于永久性栓塞。目前，研究人員主要致力于將可降解成分引入PEG微球，以獲得可在人體內降解的PEG栓塞微球。
可降解類
自體來源類
自體來源的血凝塊、皮下組織和肌肉碎片等在過去曾被用作栓塞材料。Charles Dotter團隊在1970年進行了首次栓塞手術的嘗試，他們使用自體血凝塊作為栓塞劑，通過選擇性地栓塞胃網膜右動脈來控制1例危重患者的胃潰瘍出血。雖然自體來源的栓塞材料已過時，但其表現出的可降解性和較小的炎癥反應為栓塞材料的開發提供了思路。
明膠類
不可降解栓塞劑往往會導致嚴重炎癥反應，阻礙后續治療，因此具有生物降解性和成像功能的栓塞材料引起了廣泛關注。明膠類栓塞劑是生物可降解的，主要包括明膠海綿塊、明膠海綿顆粒和明膠微球。明膠海綿通常與對比劑混合形成注射漿液以達到治療中成像的目的。Ye等用明膠海綿顆粒（150～350 μm）對成年新西蘭兔腎動脈進行緊密栓塞，發現顆粒在第14天前被降解吸收；血管再通發生于明膠海綿被降解后，但在第28天后觀察到內膜增生而導致永久性血管閉塞。Zhao等研究發現，采用明膠海綿微粒栓塞未經手術切除的HCC患者安全有效且預后較好。
但也有研究表明，明膠顆粒（40～60 μm）可能會發生遠端遷移，從而增加缺血性組織或神經損傷風險。Gao等制備了封裝有硫化銀量子點和BaSO4的明膠微球（圖1），該微球具有良好的近紅外二區成像和X射線成像能力，打破了傳統栓塞微球只有X射線成像的限制，此外還可結合凝血酶與DOX，提高對腫瘤的治療效果；實驗表明，該微球對新西蘭大白兔的耳動脈和腎動脈均有良好的栓塞效果?？偟膩碚f，明膠類栓塞劑在治療子宮肌瘤、肝腫瘤和骨惡性腫瘤方面已顯示出良好效果。但其降解性能是不可預測的，栓塞過程中可能會導致血流較早恢復，因此其不適合永久性栓塞。
透明質酸類
透明質酸（hyaluronic acid，HA）是一種天然親水多糖，具有優越的生物相容性和可降解性。Yi等開發了一種“一步溶液干燥技術”，用1，4-丁二醇二縮水甘油醚交聯制備了HA微球，并引入BaSO4納米微粒以提高該微球的成像能力。該微球具有非細胞毒性和較好的血液相容性，并且在進行TACE時可實時追蹤和識別。此外，組織病理學分析和CT圖像證實了該HA微球具有至少4周的有效栓塞血管和顯影能力。該技術可獲得直徑范圍為350～900 μm的單分散HA微球，與商業栓塞微球的標準分布一致。但遺憾的是，目前仍未有可用于栓塞的HA微球商業栓塞產品。
PLA類
PLA是一種具有可降解性和生物相容性的高分子材料，在現代醫學中應用廣泛。王文煥合成了一系列碘代PLA，該系列碘代PLA制備而成的栓塞微球粒徑均一、無毒、生物相容性良好且具有較高的Hounsfiled單位 （Hounsfiled unit，Hu）值，CT顯影成像良好。PLGA具有良好的生物相容性和可降解性，且已被美國食品藥品監督管理局批準可用于臨床。PLGA降解性能受乳酸和羥基乙酸單體比例影響，降解產物對機體無毒，可通過代謝途徑除去。因此，可通過調節處方比例制備具有合適降解性能的栓塞微球。Choi等制備了可用于遞送索拉非尼的PLGA栓塞顯影微球，可將抗血管生成與栓塞治療相結合。
Jeon等設計了一種包封有對比劑的可顯影PLGA微球（PLGA MSs），并精準控制了微球尺寸分布。體內栓塞實驗證明，PLGA MSs可完全阻塞兔腎動脈8周，期間并無微球碎裂或非靶栓塞。此外，PLGA 微球還可與放療進行結合，如Chiang等制備了含有水溶性聚乙烯磺酸溶液的可降解PLGA微球（Re/DOX@MS），該聚合物官能團在水中可解離成-SO-3，能夠吸附帶正電荷DOX并實現緩慢釋藥。此外，該微球孔中還嵌有放射性核素188Re膠體，可同時進行放療。研究發現，Re/DOX@MS對F344大鼠HCC具有顯著的抑制效果。
海藻酸鹽類
海藻酸鹽是從藻類中提取的一種天然多糖，具有良好的生物相容性、黏附性和可降解性。Xuan等采用靜電液滴法將凝血酶包埋在海藻酸鈣微球中，制備了一種栓塞劑（TACMs），建立比格犬肝動脈損傷動物模型并采用TAE治療出血；研究發現，血栓形成后血流完全停止，12周后動物存活率為100%。王繼華制備了載有鉭納米粒子和DOX的海藻酸鈣微球，該微球具有緩釋可控和實時顯影的特點。
Chen等采用乳化交聯法成功制備了海藻酸鈉修飾的絲素蛋白微球栓塞劑，該微球表面光滑，球形良好，膨脹性能可滿足栓塞要求，且具有pH和溫度敏感性；體內栓塞實驗結果顯示，該微球可在3周內保持動脈栓塞；此外，DOX作為一種模型藥物，成功地裝入此微球并表現出良好的可控釋放性能。
Choi等報道了一種按照臨床需求可降解且在MRI下可見的栓塞微球，該微球由海藻酸鈣和超小型超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）納米團簇組成；介入放射科醫師DSA引導下成功使用該微球栓塞了兔肝動脈，并用DSA和MRI證實了動脈的閉塞，MRI可監測動脈內注入的栓塞微球分布，隨后在動脈內輸注離子螯合劑后微球發生快速降解，證明可在成像設備引導下按照臨床需求進行栓塞再通程序。
硫酸脂多糖類
硫酸脂多糖是從天然紅藻中提取的一種高分子親水性多糖，被廣泛用作于食品添加劑。硫酸脂多糖是生物可降解的，而且其分子結構上具有大量帶負電荷的磺酸基團，這有利于其載DOX等帶有正電荷的抗腫瘤藥物。Liu等設計了一種可降解的多功能多孔微球（BMPMs），由硫酸脂多糖、碘海醇和SPIO組成。BMPMs具有良好的圓整度和溶脹性能，能夠順利輸送至目標動脈。多孔結構和大量帶負電荷的磺酸基團賦予其極好的DOX載藥能力，此外碘海醇和SPIO賦予了其良好的成像性能。Zheng等設計了一種可降解的載有伊達比星的硫酸脂多糖-明膠微球，并在兔VX2腫瘤模型和小鼠肝細胞癌模型上進行了TACE；實驗結果表明，該微球的TACE治療導致腫瘤體積顯著減小，并且與伊達比星組相比無更嚴重的不良反應；此外，該微球的TACE也能顯著提高抗PD-1免疫治療的敏感性，提高CD8+T細胞表達，激活HCC的腫瘤免疫微環境，這為HCC TACE聯合免疫治療提供了新思路。
其他微球
其他常見材料如殼聚糖、幾丁質、纖維素類等也被研究用于栓塞治療。Weng等制備了殼聚糖/羧甲基纖維素微球作為生物可降解栓塞劑，這些微球具有可控的降解時間、可變的膨脹性能和可調節的藥物釋放特性。Du等設計了一種聚（甲基丙烯酸羥乙酯-丙烯酸）的離子交換型栓塞微球（HAMs），并成功栓塞了兔腎動脈。由于羧酸基團的存在，HAMs上裝載的DOX可通過離子交換機制進行緩釋。Leng等制備了一種凝血酶功能化的羧甲基幾丁質微球（Thr@CMCHm-30），此微球可顯著促進凝血并增強血凝塊強度。此外，Thr@CMCHm-30在大鼠股靜脈和兔耳動脈栓塞模型中表現出比明膠海綿栓塞劑（Alicon）和PVA基栓塞微球（CalliSpheres）更好的栓塞效果。Liu等用介孔有機硅微粒修飾磁性聚苯乙烯/Fe3O4顆粒，制備了載Dox的微球（PS/Fe3O4@MONs@Dox），該微球可通過導管順利遞送，實現化療栓塞并有效抑制肝癌細胞生長。此外，通過MRI可區分PS/Fe3O4@MONs@Dox和殘留的腫瘤實質，這對評價TACE療效具有重要意義。組織病理學檢查顯示，PS/Fe3O4@MONs@Dox可沉積在腫瘤血管中，完全阻斷血供。
總 結
TAE在醫療領域展現了廣闊的應用前景，各種栓塞劑已被開發應用于臨床。本綜述概述了介入栓塞用材料與器材這一有前途的領域，本文為綜述第一部分，重點綜述了固體栓塞劑材料及其最新進展。為滿足臨床實際需求，栓塞材料與產品也在不斷發展。
文章來源：《介入放射學雜志》,2025,34：200-205
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