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一次性使用配藥用注射器注冊技術審查指導原則

 

本指導原則旨在為申請人進行一次性使用配藥用注射器注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對一次性使用配藥用注射器注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

 

一、適用范圍

本指導原則的適用于《醫療器械分類目錄》中按照第二類醫療器械管理的配藥用注射器。

本指導原則所適用的一次性使用配藥用注射器是指臨床用于配制藥品時所用到的普通型配藥用注射器（不包括帶有各種過濾器或直接連接粉針瓶與輸液軟袋的配藥裝置）。

 

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）等相關法規、規范性文件的要求。產品名稱應以體現產品的工作原理、技術結構特征、功能屬性為基本準則，如“一次性使用配藥用注射器”。

（二）產品的結構和組成

一次性使用配藥用注射器由配藥器配藥針組成。

典型的配藥器結構為二件、三件；型式為中頭式、偏頭式；容量有10 mL、20 mL、30 mL、50 mL、100 mL等。一般由標尺、零刻度線、分度容量線、公稱容量刻度線、外套卷邊、錐頭、外套、活塞、芯桿、按手組成。

 

典型的配藥針型式為側孔針、斜面針；規格有0.9mm、1.2 mm、1.4 mm、1.6 mm、1.8 mm、2.1 mm、2.4 mm等；一般由針座、針管、護套組成。

一次性使用配藥用注射器結構如如圖1所示。

圖1

1.按手；2.芯桿；3.外套卷邊；4.公稱容量刻度線；5.分度容量線；

6.標尺；7.外套；8.活塞；9.零刻度線；10.錐頭；11.針座；

12.針管；13.護套

注：本示意圖僅說明配藥器的結構，并非為標準規定的唯一型式。

 

產品圖示舉例如圖2

圖2

 

（三）產品工作原理/作用機理

一次性使用配藥用注射器臨床使用時是借助外力推（拉）配藥器芯桿帶動活塞抽吸藥液注入輸液容器內；或先吸取稀釋劑，將稀釋劑注射進入粉針瓶中使粉針劑溶解，再將稀釋好的藥液注入輸液容器內，供患者輸液用。

因該產品為非直接治療類醫療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。

 

（四）注冊單元劃分的原則和實例

一次性使用配藥用注射器注冊單元原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

如產品結構、功能特殊應另行劃分注冊單元。

 

（五）產品適用的相關標準

表1 相關產品標準

標準編號	標準名稱
GB 15810—2001	《一次性使用無菌注射器》
GB 15811—2016	《一次性使用無菌注射針》
GB 18279.1—2015	《醫療保健產品滅菌環氧乙烷第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》
GB/T 18279.2—2015	《醫療保健產品的滅菌環氧乙烷第2部分：GB 18279.1應用指南》
GB/T 191—2008	《包裝儲運圖示標志》
GB/T 1962.1—2015	《注射器、注射針及其他醫療器械用6%（魯爾）圓錐接頭第1部分：通用要求》
GB/T 2828.1—2012	《計數抽樣檢驗程序第1部分：按接收質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃》
GB/T 2829—2002	《周期檢驗計數抽樣程序及表（適用于對過程穩定性的檢驗）》
GB/T 14233.1—2008	《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》
GB/T 14233.2—2005	《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法  第2部分：生物學試驗方法》
GB/T 16886.1—2011	《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》
GB/T 16886.5—2017	《醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗》
GB/T 16886.10—2017	《醫療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》
GB/T 16886.11—2011	《醫療器械生物學評價第11部分：全身毒性試驗》
GB/T 18457—2015	《制造醫療器械用不銹鋼針管》
GB/T 19633.1—2015	《最終滅菌醫療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》
GB/T 19633.2—2015	《最終滅菌醫療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求》
YY/T 0114—2008	《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》
YY/T 0242—2007	《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》
YY/T 0243—2016	《一次性使用注射器用活塞》
YY/T 0296—2013	《一次性使用注射針識別色標》
YY/T 0313—2014	《醫用高分子產品包裝和制造商提供信息的要求》
YY/T 0316—2016	《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》
YY/T 0466.1—2016	《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》
YY/T 0821—2010	《一次性使用配藥用注射器》

（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）

上述標準包括了注冊申報資料中涉及到的標準。有的注冊申請人還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊申報資料時是否引用與產品相關的國家標準、行業標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊申報資料中引用文件是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規范，年代號是否有效。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。

 

（六）產品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

產品供臨床抽取、溶解、配制藥液使用。應該當明確說明該器械不適宜運用的某些疾病、情況或特定人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳器婦女、肝腎功能不全者）。

 

（七）產品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害、對于環境的危害；

（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作，產品結構的危害，原材料危害，綜合危害，環境條件；

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危害等。

2.風險分析清單

一次性使用配藥用注射器的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）產品安全性特征判定是否準確（依據YY/T 0316—2016附錄C）；

（2）危害分析是否全面（依據YY/T 0316—2016附錄E）；

（3）風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

根據YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》附錄E對“一次性使用配藥用注射器”已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，注冊申請人還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，注冊申請人應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2  產品主要危害

危害的分類		可預見的事件序列	損害
生物學危害	生物污染	生產環境控制不好。 無菌操作不規范。 包裝破損。	產品帶菌，引起患者用藥感染、細菌栓塞。
	生物不相容性	原、輔料不符合要求。 PE或PP：抗氧劑、化學助劑量過大。 硅（橡）膠：硫化劑分解不完全，加工助劑殘留量大。	導致患者感染。 產生毒性或刺激、 溶血、紫外吸光超標 或引起不良反應。
	不正確的配方 （化學成分）	未按照工藝要求配料。 添加劑或助劑使用比例不正確。	有可能引起小分子物質殘留量過大，造成毒性危害。
	毒性	不正確的配方、不合格的原材料。 加工工藝控制不嚴格。	生物相容性不符合要求。
	再感染和/或交叉感染	使用不當、標識不清、被二次甚至多次使用。	引起感染、交叉感染。
環境危害	儲存或運行偏離預訂的環境條件	儲運條件（如溫度、濕度）不符合要求。 包裝不能保證產品質量。	產品老化無法使用或者危害患者健康。 產品有效期縮短。
	意外的機械破壞	儲運、使用過程中發生意外的機械性破壞。	產品使用性能無法得到保證。
	由于廢物和（或）醫療器械處置的污染	使用后的產品隨意丟棄，沒有按照要求集中銷毀。	造成環境污染或者細菌的交叉感染。 意外使用、或扎傷他人。
化學成分毒性	產品中的環氧乙烷殘留量不符合要求	環氧乙烷進入患者體內，累積效應導致病變。	病人致癌。
與醫療器械使用有關的危害	不適當的標記	標記不清晰、錯誤。 沒有按照要求進行標記。	產品辨別錯誤導致誤用。
	不適當的操作說明如： (1)和醫療器械一起使用的附件規范不適當 (2)預先檢查規范不適當 (3)操作說明書過于復雜	允許使用的藥品及與藥品同時保存的時間。 包裝破損無法識別。 操作要點不突出。	不良事件的發生。 導致誤用。 導致操作失誤。
	合理可預見的誤用	規格型號選用錯誤。	無法達到滿意的使用效果 或資源的浪費。
	對副作用的警告不充分	對操作人員警示不足。 將配藥用注射器帶針用于人體注射。 重復使用。 二次滅菌。 未明示易吸附的藥物種類，導致藥物濃度達不到要求。	不良事件的發生。 患者的不適。 患者感染。 患者用藥不合理。
	對一次性使用醫療器械很可能再次使用的危害警告不適當	造成重復使用。	患者感染。 患者用藥不當。
功能性失效、維修和老化引起的危害	工藝控制不嚴	外套、活塞不光滑。 活塞、芯桿脆弱易斷裂。 接觸部位不緊密。 針尖不符合要求。	損傷操作者。 藥液被污染、 藥液外漏導致患者用藥量不準或污染。 產生落屑。
	對醫療器械壽命終止缺少適當的決定	沒有標識產品有效期。	產品超期使用造成細菌感染。 或因材料老化而導致產品性能不符合要求。
	不適當的包裝（醫療器械的污染和/或變質）	沒有進行包裝確認。	不能確保產品無菌，從而導致出現細菌感染。
	再次使用和/或不適當的再次使用	產品標識沒有明確。	導致藥物不良反應。 出現細菌感染等。
信息危害	產品說明書信息內容不完整	造成操作或處理錯誤。	不合格產品被誤用。 重復使用，危害患者健康。
	說明書注意事項、禁忌描述不完整	影響正常使用，甚至危及患者健康。 產品被用于正確使用范圍之外，如用于人體注射。	產生交叉感染或影響使用 造成患者疼痛。
	標尺印刷不清晰	無法判斷藥液劑量。	影響治療效果。

 

（八）產品的研究要求

 

1.生物相容性研究

按GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》、GB/T 16886.5—2017《醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗》、GB/T 16886.10—2017《醫療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》、GB/T 16886.11—2011《醫療器械生物學評價第11部分：全身毒性試驗》等要求提交材料的生物相容性研究資料。

 

2.滅菌工藝研究

按GB 18278.1—2015《醫療保健品滅菌濕熱第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18279.1—2015《醫療保健產品滅菌環氧乙烷第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2《醫療保健產品的滅菌環氧乙烷第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1—2015《醫療器械保健產品滅菌輻射第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18280.2—2015《醫療保健產品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3—2015《醫療保健產品滅菌輻射第3部分：劑量測量指南》、GB 18281.2—2015《醫療保健產品滅菌生物指示物第2部分：環氧乙烷滅菌用生物指示物》、GB/T 19633.1—2015《最終滅菌醫療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2—2015《最終滅菌醫療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求》、YY/T 1267—2015《適用于環氧乙烷滅菌的醫療器械的材料評價》、YY/T 0698系列標準等要求提交環氧乙烷滅菌研究資料。

 

3.效期和包裝研究

按YY/T 0681.1—2009《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》、YY/T 0681.2—2010《無菌醫療器械包裝試驗方法第2部分：軟性屏障材料的密封強度》、YY/T 0681.3—2010《無菌醫療器械包裝試驗方法第3部分：無約束包裝抗內壓破壞》、YY/T 0681.4—2010《無菌醫療器械包裝試驗方法第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》等要求提交效期和包裝研究資料。

 

4.藥物相容性研究

增加對配藥前后藥液接觸的部件與配置藥物的相容性研究（主要包括物理相容性、化學相容性等），建議選擇預期擬配置的藥物分別進行研究。

 

（九）產品技術要求的主要性能指標

本條款給出一次性使用配藥用注射器的基本技術性能指標，但并未給出定量要求，注冊申請人可參考相應的國家標準、行業標準，根據注冊申請人自身產品的技術特點制定相應的產品技術要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。以下如有不適用條款（包括國家標準、行業標準要求），注冊申請人在產品性能研究中必須說明理由。

1.物理性能：

配藥器執行YY/T 0821—2010規定，具體項目包括：外觀、標尺、標尺的數字、公稱容量線的標尺總長、標尺位置、外套、按手間距、活塞、錐頭、器身密合性、容量允差、殘留容量。

配藥針執行YY/T 0821—2010的規定。具體項目包括：材料（只需明確牌號，無需檢測）、外觀、尺寸、側孔針管的暢通性、微粒污染、穿刺落屑、連接牢固度、耐腐蝕性、針座。

針管剛性、韌性與產品的使用性能密切相關，但YY/T 0821—2010無相關技術要求。需要增加針管材料的要求，以保證臨床使用的安全性、有效性。

2.化學性能：

一次性使用配藥用注射器參考執行YY/T 0821—2010的相關要求，具體項目包括：可萃取金屬含量、酸堿度、易氧化物；而根據不同材料特性，由注冊申請人決定是否對化學性能提出其他特別要求。

用環氧乙烷滅菌的產品應規定環氧乙烷殘留量的要求。

3.生物性能:

一次性使用配藥用注射器產品參照執行YY/T 0821—2010，進行無菌、熱原檢查；

4.未包含在產品技術要求中的主要性能指標還應包含依據GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學評價第1部分：評價與試驗》進行的生物學評價，具體項目包括細胞毒性、致敏、刺激、溶血、急性全身毒性試驗等生物學評價，或按《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）文件的規定提交相關的證明文件。

 

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品的確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品。其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。

2.典型產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

3.例如申報產品（同種材料的情況下）配藥器結構為二件、三件；型式為中頭式、偏頭式；容量有10 mL、20 mL、30 mL、50 mL、100 mL等。配藥針型式為側孔針、斜面針；規格有φ1.2、φ1.4、φ1.6、φ1.8、φ2.1、φ2.4?？蛇x擇：三件中頭式10 mL配藥器、φ1.2斜面配藥針及二件偏頭式100 mL配藥器、φ2.4 側孔配藥針為典型產品。兩種型號只需全檢一個型號，另一型號選擇未覆蓋項目檢驗。

 

（十一）產品生產制造相關要求

詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、過程控制點；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。有多個研制、生產場所，應詳細說明每個研制、生產場所的實際情況。

 

（十二）產品的臨床評價要求

一次性使用配藥用注射器產品已經列入《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下簡稱《目錄》）中，應按《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）要求，對免于進行臨床試驗的醫療器械產品進行臨床評價。

1.提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；

2.提交申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》和相應支持性資料。

提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的其他要求開展相應工作。

 

（十三）產品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報道。

 

（十四）產品說明書和標簽要求

產品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1—2016）的要求。同時應注意以下要求：

1．產品型號規格、適用范圍應與注冊申請表、產品技術要求保持一致；

2．有“使用前請閱讀使用說明書”的文字說明；

3．應明確產品滅菌方式及產品有效期；產品無菌、無熱原的文字說明或圖示；

4．提示對產品材料過敏者禁用；

5．包裝破損、包裝內有異物、保護套脫落嚴禁使用；

6．針對產品特點的特殊注意事項與警示說明。

（1）嚴禁用于人體注射；

（2）即配即用，不得留置，用后銷毀；

（3）操作時禁止用手或未消毒物品接觸藥液或配藥針管；

（4）側孔針使用時應多次抽吸稀釋劑以保證藥液全部用于患者，配制微量藥品時建議使用斜面針；

（5）提示產品適合的藥物范圍。

7．其他內容，如醫療器械注冊證書編號、產品技術要求編號、生產注冊申請人、注冊地址、生產地址、售后服務單位、說明書的編制或者修訂日期、生產日期，使用期限或者失效日期。

 

三、審查關注點

（一）一次性使用配藥用注射器產品技術要求編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性，內容是否符合YY/T 0821—2010《一次性使用配藥用注射器》及有關標準的要求，是否齊全，是否為現行有效版本；

（二）注冊申報資料應按照《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）編寫。重點關注材料、工藝及與所配制藥物的相容性研究報告；

（三）安全風險管理報告要審查產品的主要風險是否已經列舉，控制措施是否有效，風險是否降到可接受的程度之內；

（四）產品型式檢驗報告的完整性，應檢項目不得缺項，檢驗結論及意見等；

（五）關注注冊檢測報告應能覆蓋所有不同材料、結構的產品所有性能檢驗。所檢測型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品；

（六）產品預期用途，從醫療器械注冊申請表、技術報告、安全風險管理報告、產品使用說明書等方面敘述的是否一致；

（七）對特殊結構、功能產品（如過濾功能）應制定相應的技術要求保證產品具有聲稱的功能，如產品允許藥液留置或使用了特殊材料，應提供相關驗證資料保證能安全使用。