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溶出度試驗(yàn)的重要性已經(jīng)毋庸置疑，既能剖析口服固體制劑的不同處方工藝特點(diǎn)，又能體現(xiàn)參比制劑的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。

 

溶出試驗(yàn)的工作量也是任重道遠(yuǎn)，恰逢小編實(shí)驗(yàn)室有個(gè)項(xiàng)目正在配合藥檢所的復(fù)核，需要進(jìn)行1批參比制劑和3批自制樣品的溶出曲線比較，掐指一算，20條曲線！

 

大家知道仿制藥的研發(fā)過(guò)程中有下面兩點(diǎn)一定會(huì)做：

首先，需要測(cè)定參比制劑的多條溶出曲線。

其次，是仿制藥研發(fā)的進(jìn)程：小試 →中試 →放大批（每個(gè)步驟樣品的多條曲線應(yīng)與參比制劑一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模的連續(xù)三批）。

       

那么，溶出曲線對(duì)比過(guò)程中有哪些原則需要遵循？

溶出試驗(yàn)方法的建立

溶出試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力。可參考有關(guān)藥典標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)。

 

但在我們所能獲取的各國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或是很多原研企業(yè)公開(kāi)的標(biāo)準(zhǔn)中，很多品種的溶出度試驗(yàn)均具有一定的“隱晦性”，因當(dāng)產(chǎn)品成型以后，有區(qū)分力的溶出方法就不需要了。

 

所以藥典標(biāo)準(zhǔn)只能進(jìn)行參考。

 

要設(shè)計(jì)有區(qū)分力的溶出方法，需要秉承“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念。我們要掌握藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，并對(duì)參比制劑進(jìn)行深度剖析和解讀，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。

 

這一部分小編未來(lái)會(huì)找個(gè)實(shí)例給大家分享。

參比制劑批號(hào)的遴選

 

原則上需購(gòu)買(mǎi)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)（至少3批），分別在各pH值溶出介質(zhì)中測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。

 

在曲線比對(duì)時(shí)，要求自制樣品的含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)，每個(gè)品種各取12個(gè)單位，但在小試階段或是預(yù)實(shí)驗(yàn)時(shí)可以測(cè)定6個(gè)單位，甚至可以更少。

 

在進(jìn)行仿制藥研發(fā)時(shí)，考慮到原研產(chǎn)品批間差異與耐受性，建議最好從市場(chǎng)流通渠道獲得有效期內(nèi)不同時(shí)間段的3~5批樣品，分別測(cè)定后，取結(jié)果均值用于比較。如果主成分是在溶解狀態(tài)下進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的（如一些散劑、顆粒劑），則適當(dāng)選擇某一批號(hào)即可。             

溶出介質(zhì)的選擇

 

溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量的表面活性劑、酶等添加物。

 

在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提想下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行曲線考察。

 

常用介質(zhì)pH值為1.0、4.5、6.8和水。

 

根據(jù)藥物性質(zhì)也可進(jìn)行變動(dòng)。一般情況下，不同介質(zhì)的pH選擇原則如下：

制劑類(lèi)型	介質(zhì)pH值選擇
普通酸性制劑	pH值分別為1.2、5.5~6.8、6.8~7.5和水
普通中/堿性制劑和包衣制劑	pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水
腸溶制劑	pH值分別為1.2、6.0、6.8和水
緩控釋制劑	pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8~7.5和水

 

水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。

 

部分緩釋制劑需研究酒精引起的突釋

如鹽酸二甲雙胍緩釋片、阿片類(lèi)藥物的緩釋制劑。酒精不應(yīng)該引起藥物的突釋?zhuān)绻校瑧?yīng)與參比制劑一致。

此時(shí)需要驗(yàn)證的介質(zhì)還有：

0.1mol/L鹽酸+0%乙醇；

0.1mol/L鹽酸+5%乙醇（啤酒）；

0.1mol/L鹽酸+20%乙醇（混合）；

0.1mol/L鹽酸+40%乙醇（白酒）。

同樣需要12個(gè)單位，介質(zhì)體積為900ml，每隔15分鐘取樣，至2h結(jié)束。

 

pH依賴性制劑

對(duì)于pH依賴性制劑，應(yīng)對(duì)溶解度急劇變化的pH值范圍予以細(xì)分（±0.5，甚至±0.1），找到45~60min達(dá)85%的pH值介質(zhì)和90~120min達(dá)85%的pH值介質(zhì)，且溶出曲線應(yīng)無(wú)拐點(diǎn)和突釋。

 

推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見(jiàn)《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》。

 

這里需要強(qiáng)調(diào)一下，pH1.0鹽酸介質(zhì)理論上是量取9ml濃鹽酸→1000ml水中（USP中pH1.0鹽酸介質(zhì)理論上是量取8.5ml濃鹽酸→1000ml水中），pH1.2鹽酸介質(zhì)理論上是量取7ml濃鹽酸→1000ml水中，兩種溶液中濃鹽酸的體積不同。

 

并且在首次配制鹽酸介質(zhì)時(shí)需要測(cè)定pH，記錄所用濃鹽酸的真實(shí)體積，按照理論值量取的介質(zhì)pH值一般比真實(shí)值更高。

測(cè)定與結(jié)束時(shí)間選擇

 

測(cè)定時(shí)間點(diǎn)

普通制劑和腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。

緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘、3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。

 

結(jié)束時(shí)間點(diǎn)

1.連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)（pH1.0~3.0）中考察時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)。

2.在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑不超過(guò)6小時(shí)。

3.緩控釋制劑一般設(shè)定50rpm、并以每天服用次數(shù)設(shè)定取樣時(shí)間點(diǎn)，如該制劑每天需服用1次，溶出曲線應(yīng)測(cè)定至24h，并在該時(shí)間內(nèi)曲線應(yīng)呈緩慢上升狀，且無(wú)突釋和拐點(diǎn)。

 

溶出條件的優(yōu)化

 

在截止時(shí)間內(nèi)，如果藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到85%以上。優(yōu)化的手段包括提高轉(zhuǎn)速、加入適量的表面活性劑，酶等添加物。

 

常用的表面活性劑常用十二烷基硫酸鈉和吐溫-80。表面活性劑濃度以0.01%（w/v）為起點(diǎn)，按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。

還有一點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)，針對(duì)某個(gè)釋放慢的溶出介質(zhì)，大家觀點(diǎn)有爭(zhēng)議：

一部分人認(rèn)為，此時(shí)無(wú)需放寬試驗(yàn)參數(shù)，最終溶出量未達(dá)85%仍可進(jìn)行自制樣品與參比制劑的曲線比較，因已有三條曲線達(dá)85%、且其中還含有區(qū)分力介質(zhì)，故該介質(zhì)無(wú)需再深入研究。還有的同仁覺(jué)得，應(yīng)該加入表面活性劑或提高轉(zhuǎn)速使溶出量達(dá)到85%，再進(jìn)行相似因子比較。

 

小編認(rèn)為，具體情況具體分析吧，沒(méi)有一定的標(biāo)準(zhǔn)，只能Case by Case 。

 

對(duì)于難溶性口服固體制劑，如在50rpm條件下任何一個(gè)介質(zhì)在120min均達(dá)不到85%，則建議放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)，仍是應(yīng)盡可能采用低轉(zhuǎn)速和低濃度表面活性劑，仍是以45~120min達(dá)到85%的條件確定為準(zhǔn)。              

提到轉(zhuǎn)速小編想起有次參加培訓(xùn)，有個(gè)廠家代表提出這樣一個(gè)問(wèn)題：

該廠家作為某一制劑的首仿，BE試驗(yàn)證實(shí)兩者等效，但是在50rpm條件下，各溶出介質(zhì)都無(wú)法體外相似，而CDE要求補(bǔ)充體外溶出一致的數(shù)據(jù)，最后一位國(guó)內(nèi)大咖給的意見(jiàn)就是將轉(zhuǎn)速由50rpm提高到65rpm。有類(lèi)似情況的同仁們可以進(jìn)行借鑒。

溶出曲線的比對(duì)

 

自美國(guó)和日本等國(guó)的官方機(jī)構(gòu)認(rèn)定采用模型非依賴方法之一的“相似因子比較法”之后，現(xiàn)基本上被統(tǒng)一采納。該法特點(diǎn)是對(duì)溶出曲線進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，通過(guò)計(jì)算相似因子（f2）比較溶出行為的相似性。

 

f2因子計(jì)算方法

最基本的條件：參比和自制樣品必須采用同劑型、同規(guī)格的制劑。應(yīng)確保在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定。

              

Rt為t時(shí)間參比樣品平均溶出量；

Tt為t時(shí)間受試樣品平均溶出量；

n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。

 

f2因子的計(jì)算，時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡量遵循溶出量等分原則：

如最終溶出量為90%，四等分即在制劑的溶出曲線上尋找22.5%、45%、67.5%的最相近的溶出時(shí)間點(diǎn)；三等分即在制劑的溶出曲線上尋找30%、60%的最相近的溶出時(shí)間點(diǎn)。

 

計(jì)算時(shí)兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)，普通速釋制劑選取3~4個(gè)、緩控釋制劑選取3~5個(gè)，不超過(guò)7個(gè)；溶出率85%（緩控釋制劑80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于1個(gè)。

 

建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，以溶出量盡可能等分為原則進(jìn)行選擇。

第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)融出結(jié)果的RSD不得過(guò)20%，自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)融出結(jié)果的RSD不得過(guò)10%。如果不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，可以增加轉(zhuǎn)速。但對(duì)于本身變異性較大的品種，n應(yīng)增至12~18。

 

對(duì)于自研樣品如各時(shí)間點(diǎn)RSD仍超出規(guī)定，說(shuō)明制劑處方工藝仍需優(yōu)化。

 

判定標(biāo)準(zhǔn)

采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時(shí)，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值在50~100之間時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。

 

當(dāng)受試樣品和參比制劑在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。

 

需要注意的是，在f2大于50中的藥物中存在生物不等效的比例是60.6%，而在生物等效的藥物中f2小于50的比例是40.9%，也就是“假陽(yáng)性”和“假陰性”的存在。體外溶出試驗(yàn)只能模擬藥物的釋放和溶出速率，只有當(dāng)這兩個(gè)過(guò)程是藥物吸收的限速步驟時(shí)，IVIVC才可以建立。

 

所以溶出曲線的相似并不意味著兩者一定生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)。

 

如何高效測(cè)定溶出度樣品

 

就如文章開(kāi)頭所說(shuō)，溶出曲線在現(xiàn)在我們進(jìn)行的試驗(yàn)中占很大一部分比重，所以高效的測(cè)定溶出曲線對(duì)于我們現(xiàn)在的工作非常重要。

想要提高效率除了將指導(dǎo)原則爛熟于胸，深刻理解。還有一些小竅門(mén)。

 

小編總結(jié)了一下自己的小竅門(mén)，分享給大家。

1.盡量采用HPLC法

因HPLC法的線性范圍較寬，從第一個(gè)取樣點(diǎn)到最后一個(gè)取樣點(diǎn)的樣品都可以直接進(jìn)行測(cè)定，尤其對(duì)于緩控釋制劑取樣時(shí)間較長(zhǎng)，取樣點(diǎn)較多，用HPLC法測(cè)定可以編輯程序夜間進(jìn)樣，大大提高效率。而采用UV法時(shí)，最佳紫外吸收范圍是0.2~0.8，有些取樣點(diǎn)的樣品需要進(jìn)行稀釋才可進(jìn)行測(cè)定，工作比較繁瑣。 

 

2.主成分出峰時(shí)間控制在5分鐘之內(nèi)

將色譜柱換為短色譜柱或是在不影響雜質(zhì)與主峰分離度的前提下提高流動(dòng)相中有機(jī)相的比例，將主成分出峰時(shí)間控制在5分鐘之內(nèi)。

 

3.在柱壓承受范圍內(nèi)適當(dāng)提高流速

 

4.合理安排工作時(shí)間與取樣點(diǎn)之間的關(guān)系

  比如緩控釋制劑完全可以在工作時(shí)間內(nèi)將前面密集取樣點(diǎn)完成。

 

5.可將各取樣點(diǎn)溶出液直接置于液相進(jìn)樣瓶，無(wú)需先置于試管再進(jìn)行轉(zhuǎn)移。

這樣不但繁瑣，事后還要清洗試管，增加了工作量。