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智能新型材料是近年來的研究熱點，其性質可在體系溫度、pH、磁場等外界環境影響下發生改變。溫度敏感性生物材料（以下簡稱“溫敏材料”）是其中一種最具代表性的智能新型材料[1]，主要由大分子主鏈、親水基團和疏水基團組成。材料在溫度、磁場等外界環境刺激下，溶液受體系作用力影響產生相變，從水凝膠變成半固體凝膠，體積改變[2]。此性質可用于加載藥物的釋放、酶固定化等方面。與傳統材料相比，溫敏材料具有良好的生物相容性、低細胞毒性和可降解性，性能更為優越，在藥物緩控釋中發揮重要作用[3]。常見的溫敏材料有殼聚糖聚合物、聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）溫敏水凝膠、磁性熱敏聚合物及不同劑型的溫敏聚合物，本文將從性質、原理、應用等幾個方面對常用溫敏智能材料進行介紹。

1 溫敏水凝膠的性質及作用機理

溫敏水凝膠指自身理化性質隨外界環境溫度變化而發生改變的凝膠。溫敏水凝膠是藥物載體與組織工程骨架的優秀材料，作為藥物載體可控制藥物釋放，提高藥物生物利用度，增強患者依從性[4]。因為其卓越的靶向性與良好的安全性，溫敏水凝膠作為一種新興的智能高分子材料受到廣泛關注，可應用在溫度控制、固定化酶、分離膜及藥物緩釋等方面[5]。

溫敏水凝膠結構中同時含有親水性和疏水性基團，當外界溫度發生變化時，這些基團與水分子的分子內及分子間相互作用發生改變，從而影響水凝膠內的網絡結構，使之產生體積相變。部分材料水溶液隨溫度升高其溶解性降低，到特定溫度后會產生相分離而渾濁，降低至該溫度以下時，又重新變為澄清透明的溶液，此溫度稱為低臨界溶解溫度（Lower Critical Solution Temperature，LCST）[6]。與之相反，還有一部分聚合物在某一溫度以上時才發生溶解，而在此溫度以下，聚合物溶液發生相分離而沉淀，此溫度則稱為上臨界溶解溫度（Upper Critical Solution Temperature，UCST）[7]。LCST和UCST是溶液在透明狀態與不透明狀態互變的重要參數。

多種因素可改變溶液體系的LCST和UCST。在體系中加入鹽類物質可通過改變親水鏈段與水分子的氫鍵作用而影響溶劑與聚合物的相互作用。加入鹽類物質后提高LCST的效應稱為鹽吸效應；加入鹽類物質后降低LCST的效應則為鹽析效應。實驗[8]表明，大部分無機鹽具有“鹽析效應”，有機鹽則多具有“鹽吸效應”。除鹽效應外，糖效應也可影響LCST，但不如鹽效應敏感。多糖結構多含有半乳糖環和1，6-糖苷鍵，易產生分子內氫鍵作用，與聚合物的疏水作用加強，導致LCST降低。分子鏈中側鏈基團也影響其LCST[9]，例如，以甲氧基聚乙二醇（MPEG）為親水骨架、小體積的氨基酸酯為疏水基團可得到溫敏聚磷腈。聚磷腈常溫可溶解于水，溫度升高后析出沉淀。研究[10]表明，改變聚磷腈的側基組成種類可調節其LCST：LCST由聚合物的總體疏水性決定，提高側基的親水部分比例，LCST升高；提高側基的疏水部分比例，LCST降低。此外，離子型表面活性劑可升高LCST，而非離子表面活性劑的影響不大[11]。總之，不同溫敏聚合物的LCST和UCST不同，在各自領域中發揮重要作用。

根據溶脹機理，溫敏水凝膠可分為兩類。一種在溫度低于相轉變溫度時呈收縮狀態，溫度高于相轉變溫度時呈膨脹狀態，稱為熱脹溫敏水凝膠[12]。例如聚丙烯酷胺、聚丙烯酸等。與之相反，當溫度高于相轉變溫度時呈收縮狀態的凝膠為熱縮溫敏水凝膠[13]，例如PNIPAM、聚N, N-二乙基丙煉酰胺等。

2 殼聚糖聚合物

2.1 殼聚糖在藥物釋放方面的應用

殼聚糖（Chitosan，CS）是一種天然線性聚合物，大量存在于海洋生物、節肢動物和昆蟲骨骼中。CS由氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖單元組成，是幾丁質部分脫乙酰作用的產物[14]。幾丁質在蝦蟹外殼中含量豐富，是自然界含量第二豐富的多聚物。CS因其含量豐富、獨特的物理化學性質、無毒無害、抗菌性、良好的生物相容性與可降解特性，在醫藥應用方面受到廣泛的關注[15]。

具有高孔隙率、生物可降解性及可預測降解速率的CS是溫敏智能聚合物分子骨架的優秀材料，可控制藥物的靶向傳遞與定向釋放。CS在pH合適的酸溶液中有高溶解性。在酸性溶液中，帶有游離氨基的CS分子易成鹽[16]，呈陽離子性質。利用這一性質，CS可通過靜電作用將帶有負電荷的藥物分子與蛋白質分子包埋起來。升高溶液溫度時，CS分子和水分子之間的氫鍵被破壞，CS鏈疏水作用增加。當體系溫度達到37℃以上時，受疏水作用和氫鍵控制，體系形成水凝膠，將藥物送至特定靶點[17]。而在CS中添加β-甘油磷酸鈉（β-GP）的溫敏水凝膠可增加CS鏈水合作用，在低溫環境中阻止聚合物聚合，減少成膠時間[18-19]。當體系環境溫度達到生理溫度時，聚合物溶液迅速凝膠化。與普通藥物傳遞系統相比，CS溫敏水凝膠有很多優點，例如在合成過程中，無毒性化學修飾物或交聯劑，在凝膠化過程不產熱且無產物釋放，安全性良好[17]。含CS與β-GP的溫敏水凝膠制備方便，有良好的藥物緩控釋作用，但其機械強度和穩定性均較低，降解快速，凝膠化過程中的高濃度β-GP有潛在毒性風險[16]。而單純的CS聚合物也易被體內溶酶體降解，限制藥物的精準釋放。因此，為擴寬其應用，可通過將CS和其他天然或合成物質交聯來改善其理化性質在藥物釋放等方面的缺陷[20]。

2.2 殼聚糖交聯后對性質的改善

向CS鏈中引入膠原蛋白、羥丙基甲基纖維素（HPMC）或巰基基團可改善其物理性能、提高機械強度，并使之具有低細胞毒性、良好的蛋白質釋放性能與生物相容性[21-22]；而加入經酶促修飾的衍生物可改善其熱穩定性等理化性質；引入烷基、羧甲基、羥基等取代基可以大幅度提高CS溶解性，且不影響其陽離子性質、細胞毒性與生物相容性[23-24]。據文獻[25]報道，Park將普朗尼克F127枝接CS，合成了一種新型注射用熱敏水凝膠，體外及體內試驗結果表明其在組織再生上有良好潛能。此外，將RGD三肽枝接CS，新合成的聚合物是關節軟骨再生支撐骨架的優秀材料[26]。在Hosseinzadeh實驗室中，將抗癌藥吉西他濱和CS高分子共聚物枝接，與單獨CS相比，此體系可以降低藥物釋放速率從而延長藥物作用時間[27]。

總之，經交聯的CS，其機械性能、生化性質均有不同程度的優化，在藥物釋放及組織工程領域發揮重要的作用。

3 PNIPAM溫敏材料

3.1 PNIPAM的組成及作用機理

除殼聚糖外，PNIPAM也是一種具有代表性的溫敏材料。PNIPAM分子由一定比例的疏水性異丙基與親水性酰胺基組成。當環境溫度低于LCST時，PNIPAM高分子鏈中酰胺基與周圍水分子形成較強的氫鍵作用力，氫鍵作用力為親水作用力，可使高分子鏈與溶劑具有較好的親和性而呈現伸展狀態，吸水溶脹；當溫度高于LCST時，PNIPAM分子鏈中親水作用減弱，異丙基主導的疏水作用加強，聚合物排出水分子形成疏水層并發生相轉變，分子鏈由疏松變得緊密，產生溫敏性[28-30]。此外，除體積變化之外，PNIPAM的折射率、介電常數等其他性質也會發生突變，并具有可逆性。考慮到機體溫度作為一項環境因素，而PNIPAM類溫敏聚合物的LCST在人生理溫度附近，且對外界刺激反應迅速，可利用此特性來控制藥物釋放[31]。當疾病入侵機體時，加載藥物的溫敏聚合物可通過感受病灶周圍溫度與化學環境刺激產生體積變化進而釋放藥物；當機體病情好轉時，機體溫度恢復正常，溫敏聚合物發生體積相變并封閉藥物。

PNIPAM類溫敏聚合物可通過多種方式加載藥物。通常，PNIPAM可通過物理包埋或共聚鍵合的方式將藥物分子包裹在聚合物分子網絡中[32]。最常見的3種PNIPAM控釋藥物的方式分別為擠壓式、開關模式和反開關模式[33-34]。擠壓式是利用PNIPAM類水凝膠在低溫時溶脹吸收藥物，達到特定溫度之上時，水凝膠收縮釋放藥物的特性來控制藥物釋放；這種控釋方式簡單易操作，但在PNIPAM低溫溶脹時，凝膠內的藥物會進行雙向擴散，且溫度升高后凝膠迅速收縮，快速釋放藥物，藥物不能緩慢長效釋放。為解決這一問題，可在聚合物中添加疏水組分，在LCST以下時，水凝膠中的藥物可通過自由擴散的方式向外恒速釋放，凝膠呈開放狀態；而在LCST以上時，凝膠收縮，表面形成致密層，阻止凝膠內部的水和藥物釋放，凝膠呈關閉狀態；這種控釋藥物的方式稱為開關模式。此外，PNIPAM還可在接枝聚合物中以支鏈形式存在，藥物加載在聚合物微球孔洞內，當溫度在LCST以下時，聚合物中的接枝鏈充分舒展覆蓋，阻塞微球孔洞，阻止藥物擴散，凝膠呈關閉狀態；當溫度升高到LCST以上時，接枝鏈收縮暴露微球孔洞從而釋放藥物，凝膠呈開放狀態；這種與開關模式相反的藥物控釋方式稱為反開關模式。

3.2 PNIPAM類溫敏聚合物在藥物治療等方面的應用

近年的研究表明，許多化療藥物在高于體溫環境時敏感性增強，即具有熱敏感效應。因此，溫敏載體還可與局部熱療聯用增強藥物在腫瘤部位的靶向釋放，具有提高治療效果、降低給藥劑量、減輕毒副作用的優點[35]。眾所周知，腫瘤細胞增殖速度快，細胞密度高。血管受到擠壓后會發生扭曲增大阻力，細胞代謝產生的熱量不能及時排出體外，因此熱量積聚導致腫瘤組織溫度高于正常人體體溫。對此，可通過將化療藥物加載到溫敏聚合物的方式，使之在病灶部位發生相變轉化從而在靶組織釋放藥物[36]。因為聚合物的組成影響其LCST，可調節聚合物中組分改變高分子的LCST，以達到精準釋藥的目的。Misra等[37]將N，N-二甲基丙烯酰胺（DMAAm）與PNIPAM無規共聚，再接上葡聚糖，得到的聚合物的LCST可從PNIPAM本身的32℃提高到38℃，藥物的累積釋放量相應提高到90%。

此外，蛋白質和多肽藥物由于其較高的生物活性及特異性，如今越來越多地應用于各種疾病的治療中。蛋白質及肽類物質口服易被體內多種酶代謝分解，臨床上多采用注射給藥方式[38]。但是單純注射蛋白質和多肽藥物，其生物半衰期短，給藥頻繁，使用不便。而使用溫敏水凝膠加載生物大分子藥物，可使藥物長時間黏附于給藥部位，達到緩釋效果，且增強藥物的靶向性[39]。例如PNIPAM可控制酶與底物的接觸，通過將酶加載于聚合物內部，當溫度低于LCST時，凝膠發生溶脹，底物可進入凝膠內部與酶反應；而當溫度高于LCST時，凝膠收縮，阻止底物進入凝膠發生反應，實現固定化酶功能。

溫敏水凝膠除藥物載體與固定化酶功能外，還可用于組織工程領域。添加膠原蛋白的C S / β-GP水凝膠具有良好的生物相容性且細胞毒性較低，使用此種水凝膠可增強間充質干細胞（MSC）的成骨分化修復關節損傷[40]。以殼聚糖氯化物（CSCI）為原料制備溫敏水凝膠CSCI/β-GP還可用于血管和神經組織工程，促進細胞增殖和分化，修復組織損傷[41]。

4 其他類型熱敏聚合物

4.1 磁性熱敏聚合物在藥物分離的應用

將熱敏聚合物（PNIPAM、聚N-乙烯基己內酰胺等）和磁性材料（鐵氧體顆粒等）復合形成磁性熱敏聚合物。磁性材料賦予微球以磁性，在外加磁場操作影響下，可實現導向、定位和分離功能[42]。磁性熱敏聚合物微球可用作藥物載體或分離材料，通過化學鍵合、物理吸附或包埋的方式與藥物或材料結合[43]。與單純的熱敏聚合物相比，在磁場的作用下，其靶向性更強，效率更高，回收速度更快。磁性熱敏聚合物微球在低于LCST的溫度時加入到待分離的蛋白質混合液中，當溫度高于LCST時，微球通過疏水作用吸附大量蛋白質并經磁分離；而當溫度重新低于LCST后，微球由于呈親水狀態而解析吸附的蛋白質[44]，此時就可以方便地獲得蛋白質或酶的分離。同理，將藥物裝載在磁性熱敏微球中，可在外界磁性環境作用下將微球運至特定靶點，再利用溫敏特性釋放藥物。

4.2 不同劑型溫敏材料的優點及應用

溫敏聚合物劑型眾多，各具優點。溫敏膠束由兩親性聚合物組成，疏水端將藥物包埋，親水端伸到溶劑中，形成親水性外殼，有較好的生物相容性，在體循環中能長期穩定存在[45]。在外界環境溫度較低時，膠束處于溶劑化狀態，藥物很緩慢地從中釋放；當溫度高過LCST后，由于膠束外殼與水分子間的氫鍵和靜電力被破壞，兩親性聚合物分子開始聚集和收縮，藥物從內核中迅速釋放出來，是治療腫瘤良好的緩控釋制劑[46]。

溫敏脂質體也是一種優質的緩控釋制劑，是使用具有一定相變溫度的脂質混合物作為膜材或使用相變溫度為41~42℃的合成磷脂制成的高分子聚合物[47]。正常體溫下，脂質體雙分子層致密，親水性藥物較難透過脂質體膜擴散出來；當脂質體隨血液循環到達被加熱的靶器官時，局部的高溫環境使磷脂分子運動加強，脂質體膜結構發生變化，分子層由致密變疏松，膜的通透性發生改變，藥物可從溫敏脂質體釋放到指定靶組織中達到局部治療的作用[48]。而將磁性材料包裹在溫敏脂質體中可形成磁性溫敏脂質體，進一步提高了藥物的靶向性，在癌癥治療中作用顯著。

溫敏納米粒是一種新型溫敏智能型材料制劑[49]。作為具有溫度敏感性的納米粒載藥系統，其疏水內核為藥物儲庫，外核為親水性，適合注射給藥，靶向性好，是很好的緩釋載藥系統，在癌癥治療領域具有光明前景。

5 結語

綜上所述，溫敏材料在藥物傳遞、酶的固定與釋放等方面中發揮重要作用。不同的溫敏材料具有不同的理化特性，例如熱特性、化學性質、注射能力、生物相容性和可降解性等。溫敏材料性質的差異與藥物釋放特性要求決定了它的應用方向。當使用溫敏材料設計藥物傳輸系統時，需考慮此系統所需的理化性質選擇適宜的溫敏材料作為骨架，并通過交聯聚合等多種方式調控其性質以滿足理想的藥物釋放動力學。眾多天然或合成溫敏聚合物可作為候選骨架材料。天然聚合物具有良好的生物相容性及可降解特性，然而，其化學結構與機械強度等因素限制了其進一步的應用。考慮到不同藥物釋放系統的復雜性，天然聚合物可能不是最理想的候選物，可通過枝接交聯、改變取代基、設計不同劑型等多種方式優化其性質以滿足不同應用的需要[50]。合成溫敏聚合物的性質具有多樣性，但是目前成功應用于臨床治療的溫敏材料較少，發現性能更為優越的新材料，并將其應用于臨床使用將是今后研究的方向。

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