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01、新版ISO10993-18標(biāo)準的更新和意義

隨著新版國際標(biāo)準ISO10993-18:2020 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第18部分：風(fēng)險管理過程中的醫(yī)療器械材料化學(xué)表征的頒布<1>，F(xiàn)DA隨后發(fā)布了補充信息表，并概述了對新版標(biāo)準的認可內(nèi)容<2>。我國對應(yīng)國標(biāo)GB/T 16886.18征求意見稿和CMDE《醫(yī)療器械未知可瀝慮物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則》征求意見稿<3>的相繼發(fā)布，凸顯出各國監(jiān)管機構(gòu)對醫(yī)療器械材料化學(xué)表征的愈加重視，醫(yī)療器械材料化學(xué)表征在整個醫(yī)療器械生物學(xué)評價中上升到了一個前所未有的地位。

ISO10993-18:2020 是ISO10993-1:2018改版后的必然產(chǎn)物，隨著科學(xué)知識的發(fā)展，人類對器械和組織反應(yīng)基本機理有了進一步的理解，最大限度的減少動物試驗數(shù)量已經(jīng)成為一種趨勢。同時，各國監(jiān)管機構(gòu)對于醫(yī)療器械生物相容性研究也有了越來越高的要求，例如一些高風(fēng)險醫(yī)療器械需提供遺傳毒性和致癌性等生物相容性測試結(jié)果，而這些測試往往周期長，成本高，給醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)帶來極大的困擾。醫(yī)療器械材料化學(xué)表征可以提供必要的化學(xué)信息，通過對這些化學(xué)信息的毒理學(xué)風(fēng)險評估，結(jié)合體內(nèi)測試的數(shù)據(jù)，可以更好的評估醫(yī)療器械的生物相容性，如果化學(xué)信息充分且有科學(xué)合理論述和評價，甚至可以豁免不必要的動物實驗。

02、對于標(biāo)準的解讀分為幾個系列

(1) 化學(xué)表征的框架，作用以及基本流程

(2) 器械基本化學(xué)信息收集和生成以及常見的問題

(3) 醫(yī)療器械可浸提物(extractable)和可瀝慮物(leachable)研究

(4) 醫(yī)療器械已知可瀝慮物和未知可瀝慮物研究的差異

(5) 醫(yī)療器械化學(xué)表征分析方法的建立和評估

(6) 醫(yī)療器械化學(xué)表征分析方法和化學(xué)數(shù)據(jù)的詳細報告

03、化學(xué)表征的基本內(nèi)容

新版的標(biāo)準主要是為醫(yī)療器械組成成分的定性和定量提供了一個框架，以識別，評估和控制材料成分中的生物風(fēng)險。這種化學(xué)表征的方法是逐步精進和細化的，可以包括以下的一項或多項：

1. 醫(yī)療器械構(gòu)造材料的鑒別；

2. 通過對構(gòu)造材料的化學(xué)成分（材料組成）進行定性和定量分析，實現(xiàn)構(gòu)造材料的化學(xué)表征；

3. 針對制造過程中引入的化學(xué)物質(zhì)（例如脫模劑、過程污染物、滅菌殘留物），進行醫(yī)療器械的表征；

4. 評估（使用實驗室浸提條件）醫(yī)療器械或其構(gòu)造材料在臨床使用條件下釋放化學(xué)物質(zhì)的可能性（可浸提物）；

5. 準確測量臨床使用條件下從醫(yī)療器械中釋放的化學(xué)物質(zhì)（可瀝濾物）。

04、化學(xué)表征的作用

通過醫(yī)療器械化學(xué)表征生成醫(yī)療器械的支持性信息，有著一系列的重要應(yīng)用：

1. 證明醫(yī)療器械的整體生物安全性（ISO10993-1和ISO 14971）；

2. 證明再處理醫(yī)療器械的生物安全性；

3. 確定醫(yī)療器械在臨床使用條件下可能遷出的化學(xué)物質(zhì)的量，以支持進行毒理學(xué)風(fēng)險評估（ISO 10993-17）；

4. 根據(jù)器械構(gòu)造或其可浸提物/可瀝濾物的概況清單，以及后續(xù)的相關(guān)評估，在臨床暴露類型相同時，證明擬用醫(yī)療器械與臨床已建立的器械是等同的；

5. 在器械生產(chǎn)過程、生產(chǎn)地點、材料或組件供應(yīng)商等發(fā)生變更后，證明與同一臨床暴露類型的已上市醫(yī)療器械的等同性；

6. 在使用原型器械的數(shù)據(jù)以支持最終器械的評估時，可考慮相關(guān)化學(xué)信息，如器械材料組成成分、器械構(gòu)造和其構(gòu)造材料獲取的可浸提物的概況清單，證明最終醫(yī)療器械與原型器械的等同性；

7. 為確定醫(yī)療器械用于擬議臨床應(yīng)用中的化學(xué)適用性，篩選潛在的新材料。

盡管這些應(yīng)用非常重要，需要注意的是，僅有化學(xué)表征可能不足以確定材料和醫(yī)療器械的等同性或生物相容性，也不能單方面的替代動物試驗。然而，化學(xué)表征結(jié)合風(fēng)險評估可以作為判斷化學(xué)等同性和評估生物相容性的必要環(huán)節(jié)，并且如果適當(dāng)進行，可以用來替代一些動物試驗，例如亞慢，慢毒，遺傳毒和致癌等試驗。生物學(xué)評價的一般類別可以進一步細分為兩個子類別：一類是評價全身效應(yīng)的測試類型（即，取決于可浸提物或可瀝濾物的全身分布），另一類是評價局部效應(yīng)的測試類型（即，在醫(yī)療器械使用附近發(fā)生）。比起局部效應(yīng)測試（例如，刺激和植入效應(yīng)），評估全身效應(yīng)或終點（如全身毒性）的測試更可能通過化學(xué)表征得到適當(dāng)?shù)奶幚怼Ｈ绻嬖诔浞值亩纠韺W(xué)數(shù)據(jù)，則可以通過化學(xué)表征來處理具有局部和全身效應(yīng)（如致敏）的終點。應(yīng)記錄使用化學(xué)表征代替生物相容性測試的情況，并證明其合理性。

05、化學(xué)表征的基本步驟和流程

化學(xué)表征的基本步驟和流程圖如下圖所示。表征程序中的每個步驟，應(yīng)保證可用數(shù)據(jù)的充分性，作為風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。如果可用數(shù)據(jù)反映甚至超出臨床使用條件，可以認為其具有充分性，并根據(jù)這些數(shù)據(jù)完成風(fēng)險評估。可以通過文獻數(shù)據(jù)或分析試驗補充數(shù)據(jù)來解決數(shù)據(jù)不足的問題。在使用流程圖時，并不總是需要按整個順序完成所有步驟，整個流程圖具有多個退出點。例如，如果可以證明假設(shè)暴露于醫(yī)療器械的所有化學(xué)成分的健康風(fēng)險為可接受，則無需進行額外的化學(xué)試驗和完整的表征，也不需要完成整個流程圖，只需根據(jù)ISO 10993-1繼續(xù)進行生物評價。除了多個可能的退出點以外，流程圖還有多個入口點，即整個流程圖并不需要每一步驟都具備完整充分的信息，例如在不知道器械材料成分的前提下，可直接通過對器械進行可浸提物研究或可瀝慮物研究，結(jié)合毒理學(xué)風(fēng)險評估來判斷器械是否有可接受風(fēng)險的結(jié)論，進而完成化學(xué)表征。

參考文獻：

<1> ISO10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

<2> Recognized Consensus Standards,  https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/detail.cfm?standard__identification_no=41050

<3>關(guān)于公開征求《醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知,  https://www.cmde.org.cn/CL0063/21163.html