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實(shí)際工作中，經(jīng)常會(huì)遇到對(duì)含量（或效價(jià)）限度的判斷，處理不好，會(huì)影響制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量。下面將從藥品中有效成分含量測(cè)定的意義、含量測(cè)定的原理和水分（干燥失重）對(duì)含量（或效價(jià)）限度的影響等方面談幾點(diǎn)體會(huì)。

一、藥物（藥品）中有效成分含量測(cè)定的意義 

     測(cè)定藥物（藥品）中有效成分的含量是保證藥品療效的重要手段。一般可根據(jù)其有效成分的理化特征測(cè)定其含量。含量測(cè)定必須在鑒別無誤，雜質(zhì)和水分（干燥失重）檢查合格等的基礎(chǔ)上進(jìn)行方有意義。

      藥物并不要求是百分之百的純品，因此規(guī)定有一定的含量限度。含量限度的制定，要根據(jù)藥品的性質(zhì)、生產(chǎn)實(shí)際以及測(cè)定方法的準(zhǔn)確度結(jié)合起來進(jìn)行綜合考慮。僅從測(cè)定方法上考慮，若選用準(zhǔn)確度較高的重量法或容量法，通常測(cè)定誤差為0.3％－0.5％，含量限度可定為99.0－100％；如選用非水滴定、比色、分光光度等方法，由于方法的測(cè)定誤差較大，通常測(cè)定誤差為1％－2％，且影響因素較多，含量限度就不應(yīng)訂得太高。否則，就不合理。非水滴定的藥品一般只訂在98.0％或98.5％以上，許多激素類藥品本身較難純化，測(cè)定方法又采用分光光度，故含量限度訂為97.0%－103.0%甚至96.0%－104.0%。

     再就是根據(jù)藥品的給藥途徑的不同制定，如維生素C，口服用的含量限度為不得少于99.0％，注射用的不得少于99.5％。

     而藥物制劑由于生產(chǎn)中準(zhǔn)確控制含量較難，且臨床使用時(shí)的劑量也有一定的幅度，并考慮到樣品檢驗(yàn)的稱量誤差、測(cè)定方法和測(cè)定誤差，故含量限度允許有較寬的范圍，通常標(biāo)示量為0.1g以上，含量限度為95.0%-105.0%；標(biāo)示量為0.1g以下含量限度為90.0%-110.0%。

二、水分（干燥失重）對(duì)含量（或效價(jià)）限度的影響

     藥品中含有藥品中含有較大量的水分時(shí)，不僅使藥品含量降低，影響使用劑量的準(zhǔn)確性，還會(huì)引起水解或發(fā)生霉敗變質(zhì)，而使藥物失效。因此需進(jìn)行水分（干燥失重）測(cè)定。

     藥品中的水分，可分為必要的水分（如結(jié)晶水或組成水），不必要的水分（即吸附水）。

1、干燥失重與水分測(cè)定的意義

     干燥失重系指藥品在規(guī)定的條件下,測(cè)定藥品中所含能被驅(qū)去的揮發(fā)性物質(zhì)，既包括水，如吸附水，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì)，如殘留有機(jī)溶劑等。方法為照藥品項(xiàng)下規(guī)定的條件干燥至恒重，從減失的重量和取樣量計(jì)算供試品的干燥失重。

      測(cè)定水分系指用藥典附錄方法（主要是第一法）測(cè)得藥品中的殘留水和結(jié)晶水的總和，不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)。

      由于測(cè)定含量時(shí)通常以稱取未經(jīng)干燥的供試品來進(jìn)行，而在含量限度中，為了能真實(shí)反映質(zhì)量，規(guī)定按干燥品或無水物計(jì)算。該項(xiàng)目在藥品標(biāo)準(zhǔn)中一般均應(yīng)加以規(guī)定，尤其是對(duì)具有吸濕性或含有結(jié)晶水，以及因含水過高將影響其穩(wěn)定性、理化性狀及生理作用的藥品。因此，對(duì)藥品中的水分進(jìn)行檢查并控制其限度非常重要。

    2、干燥失重方法的選擇條件

    干燥失重方法有以下三種：

    1）加熱干燥法  本法適用干受熱較穩(wěn)定的藥物。此法采用較多，一般是在105℃干燥至恒重。干燥溫度一般為105℃，干燥時(shí)間除另有規(guī)定外，根據(jù)含水分量的多少，一般先在達(dá)到指定溫度后干燥2～4小時(shí)，再稱至恒重為止。結(jié)晶水較難失去的供試品，需采用更高的溫度加熱干燥。有的藥物在105℃水分不易除去，可提高干燥溫度，如氯化鈉在130℃供至恒重，枸櫞酸鈉在180℃烘至恒重。某些藥物中含有較大量的水分，熔點(diǎn)又較低，如直接按規(guī)定在105℃干燥，供試品即融化，表面結(jié)成一層薄膜，使水分不易繼續(xù)揮發(fā)，難以恒重，影響干燥效果。必須將供試品先在較低溫度干燥l～2h，使大部分水分除去后，再按規(guī)定溫度干燥。如碳酸鈉、硫代硫酸鈉先在40～50℃干燥，葡萄糖先在80℃干燥，然后漸次升高溫度至105℃干燥至恒重。熔點(diǎn)低的供試品，采用較低的溫度干燥。具體溫度、時(shí)間、根據(jù)藥品性質(zhì)而定。

    2）干燥劑干燥法  本法適用于熔點(diǎn)較低，加熱易分解或易升華的供試品。供試品置干燥器內(nèi)，利用器內(nèi)貯放的干燥劑，吸收供試品中的水分，干燥至恒重。如苯佐卡因、亞硝酸鈉、硝酸異山梨醇、馬來酸麥角新堿等。干燥劑通常為無水氯化鈣、硅膠、五氧化二磷或硫酸。

    3）減壓干燥法  指在一定溫度下減壓干燥的方法。在減壓條件下，可降低干燥溫度及縮短干燥時(shí)間，故本法適于受熱不穩(wěn)定及較難去除水分的藥物，如沒食子酸銻鈉、硫酸長(zhǎng)春堿、腎上腺素等。減壓干燥法又分為恒溫減壓干燥法和減壓加熱干燥法。恒溫減壓干燥法通常采用干燥劑脫水，如布洛芬熔點(diǎn)74．5～77.5℃，在五氧化二磷的真空干燥器中干燥。易分解的供試品，但仍能耐受一定溫度時(shí)，采用減壓加熱干燥法。不能耐受長(zhǎng)時(shí)間加熱的供試品，采用定時(shí)干燥，如地高辛，規(guī)定在105℃，減壓干燥lh。

3、水分測(cè)定條件的選擇

    費(fèi)休氏水分測(cè)定法于 1935年由 Karl Fische提出。1939年 Smith作了進(jìn)一步研究與完善，目前已成為國際上通用的水分測(cè)定法之一，具有操作簡(jiǎn)便。專屬性高、準(zhǔn)確性好等優(yōu)點(diǎn)，適用于遇熱易破壞的藥品，因而在水分測(cè)定法中應(yīng)用范圍較廣。

      費(fèi)休氏水分測(cè)定法所用的標(biāo)準(zhǔn)滴定液稱費(fèi)休氏試液，是由碘、二氧化硫、吡啶和甲醇按一定比例組成的溶液，其滴定的基本原理是利用碘氧化二氧化硫時(shí)，需要一定量的水參加反應(yīng)，為非水溶液中的氧化還原滴定法之一。

      但由于干擾的存在，并不是含結(jié)晶水的藥物一定能用“水分”測(cè)定。例如，一些羰基化合物對(duì)此法亦發(fā)生干擾，活潑的醛和酮與試劑中的甲醇作用，形成縮醛和水，因而滴定結(jié)果偏高。醌可被滴定反應(yīng)中生成的碘化氫所還原，析出當(dāng)量的碘，因?yàn)樵诘味ㄖ腥芤鹤兩詈谏媚繙y(cè)不易判斷終點(diǎn)，此時(shí)最好采用電位滴定法。一些氧化劑如鉻酸鹽、過氧化物等，還原劑如硫代硫酸鹽（硫代硫酸鈉）、硫化物（二巰丁二鈉、乙酰半胱氨酸）等，以及能與試液生成水的化合物如堿性氧化物（咖啡因）等都干擾測(cè)定。為排除干擾，藥典中的一些含結(jié)晶水的藥物采用干燥失重的方法測(cè)定“水分”，如二巰丁二鈉含三個(gè)結(jié)晶水，理論含水19.3％，測(cè)定方法為以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥至恒重，減失重量應(yīng)為18.0%-24.0%。又如硫代硫酸鈉，本品含5分子結(jié)晶水，理論含水量36.3％，在48.2℃以上會(huì)出現(xiàn)熔化現(xiàn)象。測(cè)定方法先在40－50℃加熱1－2h，升高溫度至105℃并干燥至恒重，減少重量應(yīng)為32.0-37.0%。

 4、其他方法 

采用熱分析法（Thermal Analysis）測(cè)定藥物中所含微量水分及研究藥物中所含表面水、結(jié)晶水以及其他揮發(fā)性成分受熱時(shí)的變化。物質(zhì)在加熱（或冷卻）過程中往往會(huì)發(fā)生相變（如熔化、冷凝、升華、沸騰）或發(fā)生脫水、分解、氧化、還原等物理變化或化學(xué)變化，研究測(cè)定這種變化（特別是能量的變化）即為熱分析法。其類型有多種，藥物分析中常用的是熱重分析（TG）、差示熱分析（DTA）、和差示掃描熱量法（DSC）等。

     TG法是觀察和測(cè)量物質(zhì)在加熱過程中的重量變化，并從這種變化來研究物質(zhì)在加熱過程中所產(chǎn)生的具有重量變化的反應(yīng)。常用熱天平稱量其重量的變化。好的熱天平可精確稱量到lμg以下，供試樣品可達(dá)200mg，溫度可達(dá)1000～1500℃。本法適用于藥物結(jié)晶水的測(cè)定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。

     DTA法是基于物質(zhì)在加熱過程中由于發(fā)生了上述物理或化學(xué)變化，總是伴隨著產(chǎn)生吸熱或放熱現(xiàn)象，在吸熱或放熱的同時(shí)，必定會(huì)影響到溫度的改變，通過將供試品與一種情性參比物質(zhì)（即在加熱過程中不發(fā)生相變和化學(xué)變化的物質(zhì)）同置于一個(gè)可控制的加熱容器中，將該容器按一定程序加熱，同時(shí)測(cè)定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差（△T），如果供試品無熱效應(yīng)產(chǎn)生，則與參比物質(zhì)的溫度相等，即△T＝0。當(dāng)供試品發(fā)生相變化就有熱效應(yīng)產(chǎn)生，如為放熱反應(yīng)，供試品的溫度就會(huì)高于參比物質(zhì)的溫度，△T為正值，稱為放熱峰。如為吸熱反應(yīng)，相反， △T為負(fù)值。本法適用于待測(cè)物質(zhì)的鑒別、純度檢查以及熔點(diǎn)和水分等測(cè)定。

      DSC不同于DTA，在整個(gè)分析過程中，DSC試保持供試品與參比物質(zhì)的溫度在相同的條件下，測(cè)定維持在相同溫度時(shí)所需的能量差。因此，當(dāng)供試品發(fā)生吸熱變化時(shí)，溫度要下降，必須補(bǔ)充較參比更多的能量才能使其溫度與參比相同；反之，當(dāng)供試品發(fā)生放熱變化時(shí)，溫度要升高，則供給的能量應(yīng)較參比為少，方能使其溫度仍與參比相同，由于補(bǔ)充的能量差，相當(dāng)于供試品發(fā)生變化時(shí)所吸收或釋放的能量，所以記錄這種維持平衡的能量既是所需測(cè)定的轉(zhuǎn)化熱量。待測(cè)物的相變（包括熔融、升華和晶型轉(zhuǎn)變等）和化學(xué)反應(yīng)（包括脫水、分解和氧化還原等）可產(chǎn)生特征吸熱和特征放熱峰。復(fù)雜的化合物常有比較復(fù)雜的差熱分析曲線，各種吸熱和放熱峰的個(gè)數(shù)、形狀和位置與相應(yīng)的溫度可用于定性地鑒別待測(cè)物質(zhì)或其多晶型；與其對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品差熱分析曲線之間地差異，亦可檢查待測(cè)物質(zhì)的純度。

三、含量（或效價(jià)）的限度

      含量（或效價(jià)）限度是指規(guī)定的測(cè)定方法測(cè)得本品應(yīng)含“有效物質(zhì)”的限度。為了能正確反映藥品含量，一般應(yīng)換算成干燥品的含量，并按檢查項(xiàng)下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”，分別寫成“按干燥品計(jì)算”，如乙酰半胱氨酸中“本品為……，按干燥品計(jì)算，含C5H9N2O3S應(yīng)為98.0％－102.0％。”或“無水物計(jì)算”，如枸櫞酸（C6H8O7.H2O）中“本品為……，按無水物計(jì)算，含C6H8O7應(yīng)不得少于99.5％。”；如含有揮發(fā)性有機(jī)溶劑，也應(yīng)寫明扣除內(nèi)容，如華法林鈉（C19H15NaO4）檢查項(xiàng)有水分（2.0％）、異丙醇（7.5％－8.5％），書寫格式“本品為……，按無水，無異丙醇計(jì)算，含C19H15NaO4應(yīng)97.0％－103.0％。”、又如秋水仙堿(C22H25NO6)檢查項(xiàng)有干燥失重（3.0％）、三氯甲烷和醋酸乙酯（為三氯甲烷和醋酸乙酯加干燥失重的總和不得過10.0％），書寫格式“本品為……，按無溶劑的干燥品計(jì)算，含C22H25NO6應(yīng)97.0％－103.0％。”；若所含揮發(fā)性有機(jī)溶劑已包含在干燥失重之內(nèi)，則僅需寫明“按干燥品計(jì)算”而不再扣除溶劑，如地塞米松磷酸鈉檢查項(xiàng)有干燥失重（16.0％）、甲醇和丙酮（5.0％），書寫格式“本品為……，按干燥品計(jì)算，含C22H28FNaO8P應(yīng)為96.0％－102.0％。”

     制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，如果檢查項(xiàng)下為水分測(cè)定，結(jié)構(gòu)分子式中含有結(jié)晶水，含量限度中的就要采用去除結(jié)構(gòu)分子式的結(jié)晶水的形式“按無水物計(jì)算”表達(dá)。如果含有結(jié)晶水的藥物采用干燥失重的方法去除了結(jié)構(gòu)分子式的結(jié)晶水，含量限度中的就要采用去除結(jié)構(gòu)分子式的結(jié)晶水的形式“按干燥品計(jì)算”表達(dá)。如果是水分測(cè)定，而限度定為采用“按干燥品計(jì)算”，就為不規(guī)范用語，如，有的含結(jié)晶水藥物的標(biāo)準(zhǔn)中，檢查項(xiàng)為水分，而限度定為采用“按干燥品計(jì)算，而藥物的結(jié)構(gòu)分子式中并未去除結(jié)晶水”，由于檢查項(xiàng)并未有干燥失重的數(shù)據(jù)，不可能按干燥品計(jì)算，如果按檢查項(xiàng)的水分計(jì)算，限度中的分子式中又未去除結(jié)晶水，故使得計(jì)算含量時(shí)出現(xiàn)可操作性差，易引起計(jì)算歧異。

四、結(jié)語

     總之，含量限度的制定看起來是件小事，實(shí)際上關(guān)系到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的質(zhì)量，關(guān)系到含量測(cè)定方法的正確選擇和誤差，關(guān)系到干燥失重和水分測(cè)定方法的正確選擇，應(yīng)引起關(guān)注。