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嘉峪檢測網 2021-07-06 22:36
1. 介紹
雜質根據其來源可分為加工、降解或外來雜質（污染或外來雜 質）。外來雜質是有機或無機的化學實體，在加工、儲存或交付 過程中被引入原料藥或制劑中[1]。 與合成的、降解的或賦形劑相 關的雜質相比，外來雜質可以代表多種化學結構和化合物類別， 并且可以以廣泛變化的濃度存在[2–5]。在更廣泛的外來雜質類別 中，有一部分雜質會在接觸容器密閉或包裝系統中使用的材料、 臨床使用或預裝注射器中的儲存材料時遷移到藥品中[1,6]。這些 可萃取物/可浸出物可能會影響產品質量和/或安全性，從而對患者造成風險[7,8]。這些可萃取物/浸出物的表征和控制仍然是產品開發 團隊面臨的重大挑戰 [1,9]。要記錄所有可提取物和可浸出雜質的報告，可提取物和可浸出物安全信息交換 (ELSIE) 成立于 2007 年，該數據庫包含迄今為止報告的 477 種此 類可提取物/可浸出物的信息[10]. 國際人用藥物技術要求協調委員 會 (ICH) 還發布了題為“雜質：藥物和生物制品可提取物和可浸出物 的評估和控制”的 Q3E 指南[11] 用于跟蹤此類雜質。
有幾項研究詳細說明了從容器密閉/輸送系統、醫療器械和其他組件（例如用于加工、儲存和/或輸送藥物的預裝注射器、墊圈、塞子 和塑料儲存袋）中提取和可浸出雜質的結果 [1–5,12–14]. 最近，預充式注射器作為藥物輸送系統獲得了廣泛的認可，據報道，這些預充式注射器中的許多潛在可萃取物/可浸出物[1,12,13]。一次性塑 料注射器正被廣泛用于藥物分析實驗室，目前的研究是為了鑒定來自內部發現化合物的藥物產品方法開發過程中用于樣品過濾的注射器的雜質。據觀察，相對保留時間 (RRT) 0.96 處的雜質峰面積百分比是與 100 mg 片劑相比，12.5 mg 強度片劑的含量顯著更高（表 S1）。
這兩種制劑的樣品制備（提取、超聲和過濾后）的主要區別在于稀釋，即 100 mg 規格的片劑包括 10 倍稀釋，而 12.5 mg 規格的片劑溶液直接注入高效液相色譜 (HPLC)無需稀釋。因此， 進行了詳細調查以確定該雜質的來源。在稀釋劑中制備的樣品、 安慰劑通過 0.45 µm 聚四氟乙烯 (PTFE) 濾膜過濾、離心安慰劑和從注射器沖洗的稀釋劑（圖 S1）證實一次性注射器是外來雜質的來源。在有關一次性注射器可提取物/可浸出物的已發表報告中 [6,15–17], 艾奧多等人[16] 和 Salmona 等人 [17] 報道了使用蒸餾水作為提取溶劑的一次性注射器中苯并噻唑基可提取物/可浸出物的結構。據作者所知，目前缺乏關于在水和有機溶劑混合物存在下從一次性注射器中提取的可提取物的報告，這些溶劑通常在藥物開發過程中的原料藥和藥品分析過程中用作樣品稀釋劑。在當前的研究中使用不同的臨床級一次性注射器對此進行了探索。進行注射器組件提取以了解注射器不同部分的貢獻。在此，我們報告了使用液相色譜-高分辨質譜 (LC-HRMS) , 核磁共振 (NMR) 和/或 紅外 (IR) 光譜鑒定的塑料一次性注射器中的八種可提取物[18]。在八個提議的結構中，四個以前沒有被報告為可提 取/可浸出，三個被發現是新的化學結構。
2. 實驗設計
2.1. 化學品和試劑
不同品牌的一次性注射器（品牌 A-D）購自當地藥店（印度班加羅爾）。甲醇 (MeOH)、乙腈 (MeCN)、鹽酸 (HCl) 和氫氧化鈉 (NaOH) 購自 Merck KGaA（德國達姆施塔特）。環氧乙烷 (EtO)、 二氯甲烷 (DCM)、 氘代氯仿 (CDCl3) 和甲酸銨購自 Sigma- Aldrich（美國密蘇里州圣路易斯）。甲酸購自 Biosolve Chimie (Dieuze, France)。純化的 Milli-Q 水（MQW，本文中稱為水）由 Millipore（Bradford，PA，美國）的 Milli-Q plus 純化系統獲 得，注射用水（WFI，Baxter，Gurgaon，India）購自當地藥房。
2.2. 設備
液相色譜在 Waters Alliance®-HPLC 光電二極管陣列系統 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) 上進行。Empower 3 軟 件用于數據采集和處理。X-Bridge Shield®RP18 柱，150 mm ×4.6 mm，3.5 µm (Waters Corporation) 用于樣品的色譜分析。
高分辨率質譜 (HRMS) 分析在 LTQ Orbitrap Velos 質譜儀上進行，該質譜儀與 Accela Ultra HPLC 系統（均來自美國加 利福尼亞州圣何塞 Thermo Scientific）和 Agilent 1200 使用布魯克提供的TOPSPIN 3.2 軟件。IR 分析是在 PerkinElmer (Shelton, CT, USA) 的 Spectrum 100 FT-IR 儀器上進行的。
2.3. 樣品制備和 HPLC 分析
對于注射器可萃取研究，(1) 注射器用選定的溶劑填充大約一 半，并在墊圈和針筒就位的情況下搖動大約 20 秒，(2) 然后將注 射器的內容物連續轉移到另外四個注射器中，然后搖動約每個注 射器 20 秒，最終內容物被注入 HPLC。在針筒可提取研究的情況 下，采用了類似的程序，注射器中沒有墊圈和柱塞。使用乙腈和 水的 1:1 v/v 混合物作為溶劑對品牌 A、B、D（5 mL）和品牌 C（2 mL，因為當地市場上沒有該品牌的 5 mL 注射器）進行評估. 還使用相同的乙腈和水混合物 (1:1 v/v) 評估了 A 品牌的 1、2、 5 和 10 mL 容量注射器。使用注射用水、水、甲醇、 乙腈和等體 積的水與乙腈和甲醇的混合物，采用與上述類似的程序。為了從 墊圈中富集可提取物，將 A 品牌注射器的 5 mL 容量注射器的 5 個墊圈在 10 mL 乙腈和水 (1:1 v/v) 混合物中超聲處理 2 分鐘， 將液體內容物離心 5以每分鐘 4000 轉 (rpm) 的轉速旋轉， 上清液用于 HPLC 分析。HPLC 流動相由 10 mM 甲酸銨和 0.05 % v/v 甲酸水溶液組成(A) 和甲醇 (B) 在梯度模式下 (T min/%A: T0/90; T3/90; T18/10; T28/10; T31/90; T35/90)。在分析過程中，柱溫箱溫度保持在 40?C。檢測波長，流速和進樣體積分別為 254 nm、1 mL/min 和 10 µL。
2.4. LC-HRMS 研究
部分列出的 HPLC 方法2.3 也用于 LC-HRMS 研究。HRMS 儀器 使用正離子模式的電噴霧電離源進行操作，源電流為 100.0 µA， 毛細管溫度為 250?C、300?C 和 350? C 代表品牌 A 可提取物全掃描，品牌 B 可提取物全掃描和品牌 A 可提取物 MS/MS，分別。氮氣和氦氣分別用作鞘氣和輔助氣。MS/MS 數據是使用更高能量的 C-trap 解離 (HCD) 在數據 依賴模式下采集的，其中所需的最小信號、隔離寬度、歸一化碰 撞能量、默認電荷狀態和激活時間設置為 500.0、2.00、35.0 ， 分別為 1 和 0.100。
2.5. 用于 NMR 和 IR 研究的可提取 E3 的富集和分離
為了獲得足夠的 NMR 研究樣品，將大約 100 個 2 mL 品牌 A 注射器的墊圈在 100 mL 1 N NaOH 溶液中超聲處理 10 分鐘，并 在 60?C 下儲存 2 小時。所得提取物用 5 N HCl 中和，并用 0.45µm 聚偏二氟乙烯 (PVDF) 過濾器過濾。然后用50mL DCM萃取濾液。在旋轉蒸發器上干燥DCM層。然后將干燥的殘留物溶解在 0.6 mL相色譜系統（ Agilent Technologies, Waldbronn, Germany) 連CDCl3中以收集1H、13C、通過偏振轉移-135 (DEPT-135)、異核單接到 LTQ OrbitrapTM值質譜儀 (Thermo Scientific)。Thermo Xcalibur 軟件 2.1、2.2 和 3.0 用于數據采集和處理。
在 Bruker 400 MHz（Bruker BioSpin Corporation，Fällanden， Switzerland）儀器上進行一維（一維）和二維（二維）核磁共振 實驗。所有數據都已獲取使用與上面列出的類似程序進行提取以獲得更高的樣品量。使用 衰減全反射 (ATR) 采樣技術從 4000 cm−1到 400 cm−1掃描樣品。
3. 結果和討論
進行了詳細調查，以確定來自不同品牌一次性注射器的潛在可浸出物（可提取物）。為此，對四個品牌 (A-D) 的一次性注射器 進行了評估。其中，顯示出大量可萃取物（A 和 B）的品牌使用 不同的溶劑進行評估，即水性、有機及其混合物。還評估了不同容量注射器的可提取物最大量的品牌 A，以了解提取傾向。最后， 對品牌 A 和 B 進行評估，以找出注射器不同部位的可提取物的確 切來源，并使用主要可提取物來源的富集樣品進行識別。下面詳 細討論同樣的問題。
3.1. 四種不同品牌一次性注射器的 HPLC 分析
比較了 A、B、C 和 D 品牌注射器的色譜數據在乙腈:水 (1:1 v/v) 中的可提取物，這是 HPLC 方法中最常見的稀釋劑之一，在 分析方法開發和藥品的驗證。代表性色譜圖在圖 S2a 中給出。對 四個品牌的總可萃取物的面積計數（表 S2）進行了比較，并在圖 1a。不同注射器品牌的提取傾向各不相同，品牌 A 的可提取物含 量最高，其次是品牌 B，即品牌 A 的約 42%。兩個品牌的可提取 物特征不同，品牌 B 中不存在品牌 A 的主要可提取物反之亦然（圖 S2a），這表明不同品牌的一次性注射器可能會產生不同類 型的可提取物。從品牌 B 和 C 中提取的主要成分相似，但是，在 品牌 C 的情況下，其強度明顯較低（圖 S2a）。在品牌 D 注射器 中未觀察到可提取物，因此品牌 C（與品牌 B 相似）和品牌 D 未 進一步評估。我們還想在此提及，各種可萃取物的響應因子可能 不同。這里的目的只是為了證明不同品牌的一次性注射器對浸出 的敏感性，考慮到不同可提取物的幾乎相似的響應因子。
3.2. A牌不同容量一次性注射器的可提取物傾向
由于在品牌 A 注射器中觀察到最大可提取物，因此還使用等體積 的乙腈和水混合物進一步評估了注射器體積（1、2、5 和 10 mL）的 影響（圖 S2b）。在所有體積中都觀察到了類似的可提取曲線，而 5 和 10 mL 注射器的總面積計數相對較低（圖。1b)。該結果表明，A 牌不同容量一次性注射器的各個部件的原材料很可能來自共同的來源。
3.3. 不同溶劑對可萃取物的影響
使用不同溶劑對品牌 A 和 B (5 mL) 注射器評估不同可萃取物 的萃取傾向，因為兩者在初始研究中都顯示出顯著的可萃取物
（部分3.1). 注射用水、水、甲醇、乙腈和等體積水與乙腈和甲醇 的混合物用作溶劑，所得色譜圖分別顯示在圖 S2c 和 S2d 中，分 別用于品牌 A 和 B。最高含量在純有機溶劑（即乙腈和甲醇）存在下觀察到可提取物的數量， 然后是它們與水的混合物（乙腈：水和甲醇：水，均為 1：1 v/v）。僅使用水性溶劑（注射用水和水）觀察到極少量的可萃取物（圖。1C）。在品牌 A 的情況下，當溶劑從水溶劑和有機溶劑 的混合物變為 100% 有機溶劑（有機溶劑比混合物更高）時，只有提取程度（每種可提取物的數量）發生變化，而在在品牌 B 的情況下，當使用純乙腈和甲醇時，觀察到兩種新的可萃取物（圖 S2d，26-27 分鐘 RT）。結果強調，使用不同的溶劑和/或溶劑極性的變化可能會導致在可提取物的數量和類型方面的不同提取傾向。因此，使用一種溶劑的可萃取性研究可能無法預測使用另一種溶劑的結果，需要使用包括任何酸性或堿性改性劑在內的精確溶劑組合進行。
圖1.不同品牌一次性注射器(a)、品牌A不同容量注射器(b)和品牌A和B的5mL注射器使用各種溶劑(c)的總可萃取物的比較面積計數柱狀圖。注意：提供了總面積計數作為一種手段，以證明哪個品牌/溶劑導致最大量的可提取物，假設它們的響應因子幾乎相等。
關鍵詞：MeCN，乙腈；甲醇，甲醇； MQW，Milli-Q 水和WFI，注射用水。
3.4. 評估注射器組件以確認可提取物的確切來源
在評估的一次性注射器品牌（品牌 A–D）中，品牌 A 和 B 注射 器顯示出兩種不同的可提取特征（部分3.1). 因此，對這兩個品牌的 注射器進行了進一步審查，以破譯可提取物的確切來源。為此， 使用水和乙腈 (1:1 v/v) 的混合物作為溶劑分別提取了桶、墊圈和整個注射器，所得色譜圖顯示在圖2a和 2b。未評估柱塞，因為 它沒有與溶劑直接接觸。來自注射器、針筒和墊圈的比較數據表明，從注射器沖洗液中觀察到的可萃取物都存在于墊圈中。桶沖洗顯示可提取物的存在可忽略不計，這些可提取物在移除墊圈期間可能已從墊圈轉移到桶。盡管在品牌 B 中，在桶沖洗中出現了一個額外的小峰，這不是墊圈可萃取物的一部分。除此之外，幾 乎所有的可萃取物都是墊片提取物的一部分，因此使用富集的墊片提取物來鑒定主要雜質。
圖2.品牌A(a)和品牌B(b)注射器(5mL)不同部分的比較色譜圖顯示出可提取物的趨勢。
3.5. 可萃取物的表征
七種可萃取物，A 品牌注射器墊圈萃取物的 E1-E7 在 RRT 0.74、 0.81、0.83、0.94、1.00（RT 13.19 min 處的主峰被視為 RRT 的參考）、1.04 和 1.04（圖 3a) 借助質量和/或 NMR 數據以及B 品牌注射器墊圈的主要可提取物之一進行表征（E8，RT 15.65 分鐘，圖 3b)。ESI + ve 模式下所有可萃取物的 HRMS 線譜如圖 所示圖 4和數據被編譯在表格1。E1-E3、E5 和 E6 是 35 歸一化 碰撞能量下的 MS/MS 譜圖，而在 E4、E7 和 E8 碰撞誘導解離導 致分子離子完全消失的情況下，顯示了全掃描的譜圖。E4、E7 和 E8 的這些全掃描譜圖顯示存在與 MS/MS 譜圖相同的碎片。分子離子和碎片的最佳可能分子式和精確質量是使用元素組成計算器計 算的，并包含在表格1 以及毫質量單位 (mmu) 中的誤差。同表中 的數據用于建立這些可萃取物的碎裂途徑。通過比較理論和觀察 到的相對同位素豐度值，也證實了通過精確質量提出的化學式（圖 S3 和表 2)。觀察到的所有可提取物的 M + 1 和 M + 2 相 對同位素豐度值均在理論相對豐度值的 ±5% 以內。
表2. 來自品牌 A 和 B 注射器的可提取物的相對同位素豐度數據
圖片*M+ 2 未包括在內，因為其理論相對豐度百分比小于 1
圖3.代表性色譜圖顯示了來自品牌A(a)的可提取物E1-E7和來自品牌(b)的E8，它們用于鑒定。
3.5.1. E1 -E3 的識別
E1 的分子離子的精確質量數為 196.0413 Da，這可能對應于分 子式 C9H10NO2S+，根據元素計算器的精確質量數為 196.0427 Da。m/z 196 的 MS/MS 解離顯示 m/z 178、168 和 150 的三個突出碎片（圖 4一種）。m/z 178 和 168 的產物離子分別由 H2O 和 CO 的損失產生 (圖 5a) 來自分子離子。從 m/z 168 的片段中進一步 丟失 H2O 或從 178 的片段中丟失 CO 導致 m/z 150 的片段。這 個后來的關鍵片段表明在氮上添加了羥乙基部分。它的紫外線解析（圖S4）幾乎與E3（核磁共振確認的結構）相似，這表明其基本 骨架與E3相似?；谶@些觀察和可能的分子式的最小誤差 (-1.4 mmu)，該可萃取物的結構可以建議為 3-(2-羥乙基)-2-苯并噻 唑啉酮。
圖 4. 來自品牌 A 和 B 注射器的可提取物的 LC-HRMS 線譜（分別為 E1-E8 的 a-h）。
E2 的質量為 240.0672 Da，比 E1 (圖 4b) 并指出在 E1 的結構 中可能存在額外的羥乙基部分。它還在失去 C2H6O2時顯示出 m/z 178（與 E1 相同）的碎片，在失去 CO 時進一步分解為 m/z 150 的離子。此外， E2 的 UV解析（圖 S4）表明它的基本骨架類似于E1 和 E3，支持其提出的結構，即 3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-2- 苯并噻唑啉酮 (圖 5a).
圖5. E1和E2(a)、E3(b)、E4和E7(c)、E5和E6(d)和E8(e)的結構和質量碎裂行為
E3 顯示 m/z 152.0154 (圖 4C）。精確質量表明分子離子式為C7H6NOS+，精確質量為 152.0165。詳細的 HRMS 數據以及 mmu 中 的質量誤差包含在表格1。其分子離子表現出 CO 和 COS 的損失， 并分別產生 m/z 124 和 92 的產物離子（圖 5b)。基于這些觀察， E3 的結構被提議為 2-(3H)-苯并噻唑酮。
表格1. 來自品牌 A 和 B 注射器的可提取物的LC-HRMS數據。
為了確認確切的結構，通過 LC-UV-MS（圖 S5）對 E3 進行富集、分離和確認，以獲得1H、13C 和 DEPT-135、COSY、HSQC 和 HMBC（圖 S5）。S6-S10 分別和表(3） 核磁共振數據。1H NMR 譜（圖 S6）顯示化學位移值（δ ppm）處的信號：9.726 (s)、7.322-7.342 (d)、7.078-7.091 (m)、7.188-7.223 (m)和7.078-7.091 (m)的質子位置為3和6-9。δ9.726ppm 的化學位移值表明存在 NH 質子，而介于 δ7.0 至 δ7.4 ppm 之間的值證實了四個芳香族質子。13C NMR 光 譜顯示在δ 172.670 、 δ135.305 、 δ123.953 、 δ122.567 、 δ123.256 、δ126.496 和δ 111.659 ppm 處的信號，對應于結構中的總共 7 個碳（圖 S7）。DEPT-135 證實存在四個次甲基芳烴碳（圖 S7）。位 于 δ135.305 和 δ123.953 ppm 的其余兩個碳被指定為芳環的季 碳，它們在烯醇形式中可能更低，這表明 δ172.670 ppm 的信號可 能是羰基碳。IR數據（圖S11）進一步支持了這一點，它清楚地顯示 了1665.62 cm−1處的信號。2D 數據，即 COSY、HSQC 和 HMBC（分 別為圖 S8-S10）進一步確定了所提出結構中的質子-質子和質子- 碳關系。基于以上數據，E3的結構被確認為2-(3H)-苯并噻唑酮。通過比較最近報道的同一化合物的 NMR 和 IR 數據進一步支持了 這種結構[19].
表3. E3 在 CD3 Cl 中的1H、COSY、13C、DEPT-135、HSQC 和 HMBC數據
對于與 E1 和 E3 相同的質量，Airaudo 等人 [16] 和Salmona 等人[17], 報道的結構為 2-(2-羥基乙氧基) 苯并噻唑 和 2-羥基苯并噻唑。雖然，我們的數據表明結構略有不同。在 E3 的情況下，酮不是烯醇形式，而是通過核磁共振、紅外光譜和與 報告數據的比較來證明 [19] 而在 E1 中，基于 m/z 150 的關鍵 MS/MS 碎片以及 E1 和 E3 的紫外光譜之間的相似性，證明在 N 上添加羥乙基而不是 O 是合理的。
3.5.2. E4 和 E7 的識別
E4 和 E7 的準確質量數為 m/z 239.0284 (圖 4d) 和 m/z 255.0056 (圖 4g)，分別具有與 E3 和 E5 幾乎相似的紫外光譜（圖 S4 ） 。它 們 的 分 子 式 被 鑒 定 為 C10H11N2OS2+(E4) 和 C10H11N2S3+(E7)， 精確質量為分別為 m/z 239.0307 和 m/z 255.0079。從兩個分子離子中看到的 m/z 88 的共同碎片表明存在 二甲基甲硫代酰胺陽離子（圖 5c).
此提取物的形成已在下一節中解釋。根據分子式，紫外光譜的相 似性和二甲基甲硫酰胺陽離子的常見碎片離子，E4和E7的結構被 提出為N,N-二甲基-2-氧代苯并[d]噻唑-3(2H)-碳硫酰胺和苯并[d] 噻唑2-基二甲基氨基二硫代酸酯，分別。最近，E7 的合成過程和 完整的表征數據已被報道[20].
3.5.3. E5 和 E6 的識別
E5 分子離子的準確質量為 212.0185 Da (圖 4e)。可由此分子 量推導出的最接近的分子離子式確定為 C9H10NOS2+，精確質量為 212.0198 Da（誤差 -1.3 mmu，對于所有其他可提取物遵循相同的 模式）。這顯示了 m/z 194（H2O 丟失）和 168（C2H2丟失）的突 出片段，如圖所示圖 5d.根據 MS 數據和現有報告，它被鑒定為 2-(2-羥乙基巰基) 苯并噻唑 (HMBT)，一種已知的可提取/可浸出 [16,17,21].
E6 的分子量為 m/z 256.0444 (圖 4f)，比 E5 的質量高 44Da。這種差異與在 E1 和 E2 之間觀察到的相似。44 Da 的差異 表明 E5 中存在額外的羥乙基。m/z 194 和 168 的產物離子在 C2H6O2（如 E2 的情況）和 C2H2碎裂時的后續損失加強了其提出 的結構為 2- (2-(2-羥基乙氧基)乙基巰基)苯并噻唑(圖 5d).
3.5.4. E8的識別
發現 E8 分子離子的準確質量為 195.1008 Da (圖 4h)，與最 近的分子式 C11H15O3+和精確質量 195.1016 Da（誤差 -0.8mmu)。根據質量和分子式，可以將其鑒定為 4-乙氧基苯甲酸乙酯， 據報道該物質可從預裝注射器中浸出[12].其 HRMS 譜顯示 m/z 167、 149、121 和 95 的碎片，這些碎片可以在 C2H4、H2O、C2H4的亞 序列損失中產生和 CO (+H2) 來自分子離子 (圖 5e)，這進一步支 持了提議的結構。
3.6. 可提取物的建議途徑
生成品牌 A 可提取物的暫定途徑如圖所示圖 6。苯并噻唑衍生 物在橡膠生產中一般用作硫化促進劑[5,22,23]. 據報道，2-巰基苯并噻唑 (MBT) 在制造一次性注射器的墊圈時被用作促進劑或苯并噻唑衍生物，在硫化過程中會轉化為它[6,15–17,21]。已知其 與殺菌劑即環氧乙烷反應生成HMBT即E5[21,24]. MBT 和 HMBT 對苯 并噻唑 2 位羥基離子的攻擊可生成 E3，即 2(3H)-苯并噻唑酮 [24]. 環氧乙烷與 E3 的 NH 質子反應可能導致形成 E1，即 3-(2- 羥乙基)-2-苯并噻唑啉酮 [24]. 在 E1 和 E5 的游離羥基上進一步 加成環氧乙烷可分別導致 E2 和 E6 的形成。E4 和 E7 可以通過 二級促進劑如四甲基秋蘭姆單硫化物 (TMTM) 和四甲基秋蘭姆二硫 化物 (TMTD) 的 N, N-二甲基甲硫代酰胺部分的反應生成。20,25,26] 分別使用 E3 和 MBT/HMBT。已知 E8，即 4-乙氧基苯甲 酸乙酯可從聚乙烯或聚丙烯制成的塑料中提取出來，可用作聚合 催化劑[12,27–29]. 在這種情況下，大部分從橡膠墊圈中流出（盡管在塑料桶的情況下檢測到少量，但在 溫和的提取條件下），它可以用作聚合催化劑。所有八種確定的可提 取物的摘要提供在表 4。
4. 結論
該研究涉及在研究藥物產品的 LC 方法開發過程中觀察到與已知 雜質共流出的可浸出物后，對一次性臨床級塑料注射器的可提取物進 行全面調查。觀察到的可提取物數量和類型的差異強調了來自不同品 牌注射器的潛在可浸出物含量的差異。在 LC-HRMS 和/或 NMR/IR 的 幫助下，鑒定了塑料一次性注射器中的八種可提取物，并提出了其形成的合理途徑。據我們所知，四個提議的可提取物尚未報告為可提取/可浸出物，而三個被發現具有化學新穎性。這些發現在常規藥品分析中特別重要，其中分析方法可能對這些可提取物沒有選擇性，因此在純度/雜質測定過程中構成風險。這項工作還證明了僅用注射用水提取臨床級注射器中的可浸出物， 這可能是一個潛在的安全問題，值得進一步調查。
來源：Internet
