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嘉峪檢測網 2021-11-12 21:50
近年來，在長效抗膽堿能藥物（LAMA）/長效β2受體激動劑（LABA）基礎上聯合吸入性糖皮質激素（ICS）的三聯藥物陸續上市。一系列的國際多中心臨床試驗結果顯示，吸入三聯治療藥物能使慢阻肺急性加重患者明顯獲益。相比LABA/LAMA/ICS不同組合的二聯療法，LABA/LAMA/ICS的三聯療法在降低慢阻肺患者急性加重風險和改善肺功能方面具有顯著優勢，且未增加肺炎發生風險。目前上市的吸入三聯藥物主要有3個，詳細信息見表1。
下面，分析一下吸入三聯藥物的技術特點：
一 原料藥控制方面
活性成分顆粒可以通常規方法減小尺寸，并通過空氣動力分離出所需粒徑范圍的顆粒；也可以通過噴霧干燥，控制噴霧參數直接產生期望粒徑范圍的顆粒。3個上市藥物中，有1個是干粉吸入劑，有2個是氣霧劑。
二 制劑技術方面
Trelegy Ellipta吸入器包含兩個泡罩條。一個泡罩條含有預先分配的100μg糠酸氟替卡松，糠酸氟替卡松與輔料乳糖混合物有助于改善微粉化結晶藥物的流動性和分散性；第二個泡罩條含有預先分配的62.5μg烏美溴銨和25μg維蘭特羅，通過添加硬脂酸鎂，可減少藥物-藥物和藥物-乳糖顆粒間的作用力。
Breztri Aerosphere為微粉化布地奈德、微粉化格隆溴銨和微粉化富馬酸福莫特羅晶體混懸液，在氫氟烷烴（HFA）拋射劑中與噴霧干燥多孔顆粒共混。Aerosphere共懸浮遞送技術可提高懸浮藥物的穩定性和均質性，在使用期內各組分藥物的劑量遞送均與目標劑量一致，同時極大改善因pMDI裝置操作技術不佳所導致的藥物遞送不一致的問題，提高了pMDI的肺部沉積率。
Trimbow為溶液型吸入氣霧劑，將3種活性物質（丙酸倍氯米松、富馬酸福莫特羅和格隆溴銨）溶于由四氟烷（拋射劑）-乙醇（共溶劑）組成的介質中，鹽酸作為制劑穩定劑，選擇溶液制劑以提供良好的吸入器內性能和物理穩定性。由于制劑的藥物遞送改善，可將傳統BDP氣霧劑的等效劑量降低至約一半，允許相似劑量的藥物到達下氣道，更少藥物沉積在上氣道，可能提高療效/安全性比，減少由于藥物沉積在上呼吸道而引起的局部副作用。
三 吸入裝置方面
Trelegy Ellipta：裝置商品名為準納器®，屬于囊泡型DPI，吸入器由淺灰色體、米色口罩和劑量計數器組成，裝入含干燥劑袋的箔層壓托盤中。僅有開-吸-關３個步驟，患者接受度更高。
Breztri Aerosphere：裝置商品名為令暢®，由一個配有計量閥的涂層鋁罐、一個白色塑料致動器、一個灰色塑料防塵帽和一個罐頂劑量指示器組成。pMDI的藥物顆粒大小由裝置本身決定，相比傳統pMDI，Aerosphere®輸送的氣溶膠中，各種藥物的劑量和比例不受使用前裝置振搖的次數、時間和強度以及吸氣流速的影響，并將藥物等比例地輸出。
Trimbow：pMDI裝置采用帶計量閥的壓力容器（鍍鋁），將壓力容器插入塑料吸入器，該吸入器包括一個吸嘴和一個劑量計數器或劑量指示器，并配有聚丙烯吸嘴蓋。裝置具有較小的輸送孔徑，這可導致羽流狀氣溶膠輸送速度減慢，加之超細顆粒氣溶膠，從而促進吸入，并減少上氣道阻塞和增加顆粒的氣道沉積。
四 質量控制方面
Trelegy Ellipta：對成品放行標準除要求常規的性狀、鑒別、含量及微生物要求外，重點規定了對糠酸氟替卡松、烏美溴銨、維蘭特羅遞送劑量均勻度及微細粒子劑量（FPM）的要求。
Breztri Aerosphere：在產品開發階段，通過考察罐壽命、帶推薦墊片的FPM、致動器/吸嘴沉積、振搖要求、灌裝和重新灌裝要求、清潔要求、低溫性能和耐用性對成品進行表征研究，證明其可提供符合要求的FPM。
Trimbow：對成品放行標準除常規的性狀、鑒別、水分、總撳數、泄漏率、含量、雜質及微生物要求外，重點規定了首撳的微細粒子劑量、罐內和罐間的平均遞送劑量以及遞送劑量均一性。
從國內登記的吸入制劑臨床試驗來看，仍以仿制藥物為主，且主要集中在傳統吸入裝置，較新型吸入裝置的研究很少，自主研發的創新制劑和裝置則更加罕見。目前國外進行的吸入性三聯藥物的研究各有側重。從給藥裝置方面，在采用Aerosphere技術的原pMDI裝置上加入儲霧罐作為輔助工具，可減少因手動-吸入協調不佳而導致的藥物氣溶膠逸失，減慢氣溶膠在罐中前行時的速度，提高藥物肺部的沉積率。
從國外吸入三聯藥物臨床研究登記來看，企業還積極尋找更好的給藥方式，如三聯療法的干粉吸入器給藥轉換為霧化吸入器給藥，以證明使用霧化器進行呼吸藥物給藥可以避免使用DPI導致的劑量不足的危害，將表現出更好的癥狀控制和更低的COPD發病率和全因再入院率。此外，還探索不同的三聯吸入治療組合。
LABA+LAMA+ICS三聯吸入治療對于慢阻肺患者的肺功能改善與急性加重的預防具有明顯優勢，未來，改進藥物遞送技術、改善給藥裝置、探索不同的用藥組合方式以改善慢阻肺患者急性加重，提高其生活質量仍然是研究的重點。
來源：Internet
