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水分滴定法是藥品質量標準中的常規檢查項目，藥品中的水分包括結晶水與吸附水，水分含量的多少對藥品的穩定性、理化性質及藥效作用等均有影響，控制藥品的水分可以預防藥品吸潮，霉變，水解，氧化等。因此有必要對藥品中的水分進行檢查并控制其限度。其中費休氏水分滴定法由于具有重復性好，準確度高，適用范圍廣等特點，能最大限度地保證分析結果的準確性，因而受到社會各界的認可，現已經成為國際上通用的水分測定法。

 

目前各國藥典均收載了費休氏水分滴定法的通則或附錄，例如：USP<921>water determination ,EP2.5.12 water semi-micro determination，ChP2015  0832 水分測定法，日本藥局方（JP）通則<2.48>waterdetermination (karl fischer method)。

 

一、容量法滴定原理

 

水分測定基于 R. W. Bunsen描述的反應：

 

I 2 +SO 2 + 2 H2O  →  2HI + H2SO 4

 

卡爾費休發現了此反應可以在含有過量二氧化硫的無水環境中測定水分含量。實驗證明甲醇是合適的溶劑。為了讓反應平衡向右邊進行，必須中和反應過程產生的酸（HI 和 H2SO4）。

 

卡爾費休用吡啶實現這個目標。Smith, Bryanz 和 Mitchell [6] 闡明了兩步反應：

 

1.  I 2 + SO2 + 3 Py + H2O→  2 Py-H +I–+ Py•SO 3–

 

2.  Py•SO3  + CH3OH  →  Py-H + CH3SO 4

 

根據上述反應式可見，甲醇不僅作為溶劑，并且直接參與反應。在醇溶液中，碘和水按 1:1 反應。在無醇溶液中，碘和水按 1:2 反應：

 

1.  I 2 + SO2 + 3Py + H2O→  2Py-H +I–+ Py•SO 3–

 

2.  Py•SO 3 +H2O →  Py-H + HSO 4–

 

J. C. Verhoff 和 E. Barenrecht 對卡爾費休反應進一步研究表明：

 

•  吡啶并沒有直接參與反應，即：吡啶僅作為緩沖劑，并且可以被其他堿代替。

 

•  卡爾費休反應速率 k 取決于介質的 pH 值，

 

-d[I 2]/dt = k • [I 2 ] • [SO 2 ] • [H 2 O]

 

pH 和反應速率的這種關系的一種解釋是：它并非由于在水的影響下被碘氧化的二氧化硫本身，而是由于二氧化硫和甲醇反應形成的甲基亞硫酸根離子。二氧化硫和甲醇的反應如下：

 

2 CH3 OH+ SO 2 →  CH3OH 2 + + CH3 OSO2 -

 

溶液的 pH 值越高，就有更多的質子被捕捉而形成更多的甲基亞硫酸根離子，卡爾費休反應的速度就越快。

 

當 pH 介于5.5至8之間時，所有的二氧化硫均可反應形成甲基亞硫酸鹽，此時反應速率最大。當 pH 大于 8.5時，由于碘和氫氧根或甲基化離子之間的反應，反應速率會增大，但這將導致終點消失，并消耗更多的碘。

 

二、容量法卡爾費休試劑

 

2.1 單組分卡爾費休試劑

 

滴定劑含有碘、二氧化硫、咪唑，溶于醇溶液。溶劑是甲醇，也可以使用適合于樣品的混合甲醇溶劑。

 

2.1.1 單組分卡爾費休試劑特點

 

單組分處理簡便，價格低廉  滴定度穩定性較差，滴定速度較慢。

 

試劑大約可以存儲兩年。試劑若保存在密封瓶中，滴定度大約以每年 0.5mg/mL 的速度下降。

 

2.1.2 濃度規格及適用樣品：

 

5 mg/mL 適用于含水量在 1000 ppm 至 100%之間的樣品，

 

2 mg/mL 適用于含水量小于 1000 ppm 的樣品，

 

1 mg/mL 適用于含水量小于 200 ppm 的樣品。

 

雙組分卡爾費休試劑

 

滴定劑含有碘和甲醇。溶劑含有二氧化硫、咪唑和甲醇。

 

2.2.1雙組分卡爾費休試劑特點

 

滴定速度快，滴定度穩定  溶劑溶解能力有限，雙組分試劑能使滴定速度快至原先的二至三倍。兩種組分在存儲時均極為穩定。如果瓶口密封緊密，滴定劑的滴定度就很穩定。

 

2.2.2 濃度規格及適用樣品：

 

5 mg/mL 適用于含水量在 1000 ppm 至 100%之間的樣品

 

2 mg/mL 適用于含水量小于 1000 ppm 的樣品

 

含吡啶試劑

 

除確保快速精確進行卡爾費休滴定的無吡啶試劑外，含吡啶的試劑因其價格低廉及生產工藝簡單而仍然廣泛應用。

 

單組分試劑：滴定劑內含有碘、二氧化硫和吡啶，溶于甲醇，溶劑為甲醇或甲醇的混合物。一些生產商將滴定劑內吡啶的含量稍微增加以提高滴定速度，這些滴定劑通常以“快速”標識。為獲得更佳的穩

 

定性，很多生產商將滴定劑分為 A 液和 B 液（A 液是溶于甲醇的二氧化硫和吡啶，B 液是溶于甲醇的碘），這些溶液在使用前以 1:1 配制，從而形成單組分滴定劑。

 

雙組分試劑：

 

滴定劑內含碘，溶解于甲醇。溶劑內含有二氧化硫和咪唑溶于醇類（通常是甲醇）或醇類混合物。將滴定劑和溶劑分開瓶裝能增加卡爾費休試劑的穩定性，提高使用壽命并獲得更快的滴定速度。

 

2.4  醛酮專用試劑

 

醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）與通常的含甲醇試劑反應生成縮醛和縮酮，反應中產生的水同時被滴定，從而導致水分含量升高甚至終點消失。因此含有醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）基團的化合物的水分測定應使用醛酮專用試劑。

 

2.5  含乙醇的卡爾費休試劑

 

由于乙醇比甲醇毒性低，含乙醇的雙組分卡爾費休試劑。這些試劑也可用于酮的滴定，因為酮在乙醇中形成縮酮的速度遠比在甲醇中形成的速度慢。滴定劑含碘和乙醇，溶劑含二氧化硫、咪唑、2-乙醇胺和乙醇。

 

2.6 各國藥典關于卡爾費休試劑濃度的規定

 

藥典	卡爾費休試劑濃度
USP<921>	測定含水量低的樣品（1%以下），最好使用卡氏試劑濃度2.0mg/ml以下的試劑。
EP 2.5.12	卡氏試劑的平均濃度下降至標稱值的80%后就不可再使用。（例如，標稱值是5.0mg/ml的卡氏試劑，濃度下降至 4.0mg/ml，便不可使用）
ChP 0832	無
JP 2.48	無

 

三、影響容量法滴定的因素

 

1、樣品的 pH

 

由于卡爾費休反應的最大速率在 5.5 到 8 的 pH 范圍之間，在實際操作過程中應避免pH 值小于 4 和大于 8。滴定酸性或堿性樣品時，應加入緩沖試劑調節 pH 值（用咪唑作為堿性緩沖試劑，用水楊酸作為酸性緩沖試劑）。

 

2、樣品與卡爾費休試劑是否有副反應

 

需要注意的是，樣品是否會與卡爾費休試劑包括甲醇反應，造成結果的誤差，例如含醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）的化合物與通常會與甲醇試劑反應，造成水分結果誤差。

 

3、溶液對卡爾費休反應的影響

 

化學計量關系（H2O 和 I2 的摩爾比）由溶劑的類型決定：

 

醇溶液 H2O:I 2= 1:1  （比如：甲醇）

 

無醇溶液H2O:I 2= 2:1 （比如：二甲基甲酰胺）

 

Eberius [3] 研究發現溶劑里的甲醇含量大于等于20%時碘和水按 1:1 的比例反應，因此甲醇的量始終不得少于要求的最低量。如果必須使用不含甲醇得滴定劑（比如，滴定醛和酮），可以選用其他的伯醇，例如乙二醇一甲醚。

 

4、水分含量對卡爾費休反應的影響

 

H2O:I2 的摩爾比還受樣品含水量的影響。J.C. Verhoff 和 E. Barendrecht 發現：當水分含量大于 1mol/L 時滴定度將提高。然而實際操作中并不多見，因為溶劑的含水量微乎其微。

 

5、空氣濕度

 

空氣濕度是導致卡爾費休滴定出現誤差的最主要因素。濕氣可以進入樣品，滴定劑和滴定臺。所以滴定臺必須盡可能的密封，同時用干燥劑進行保護，此外，滴定前進行預滴定，將滴定杯內部滴定至無水狀態。卡爾費休滴定儀的安裝位置不能距空調太近！

 

四、溶劑

 

大部分混合溶劑必須含有一定劑量的乙醇（最好是甲醇）以確保卡爾費休反應的進行。含有醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）基團的化合物的水分測定應使用醛酮專用試劑。

 

五、標定

 

USP藥典規定采用純化水，酒石酸二鈉，USP標準物質或其他商業采購的具有可追蹤證書的國家標準物質；其中，水分含量較低的樣品檢測，建議用酒石酸二鈉標定。

 

EP藥典規定采用純化水或具有證明文件的標準物質標定；

 

ChP藥典規定采用純化水標定；

 

JP藥典規定采用純化水及甲醇水溶液進行標定。

 

藥典	標定物質用量
USP<921>	純化水：2-250mg  水；      酒石酸二鈉：20-125mg
EP 2.5.12	/
ChP 0832	純化水：10-30mg
JP 2.48	純化水：約30mg

 

六、樣品的取樣量

 

藥典	樣品取樣量
USP<921>	稱取含有2-250mg水分的樣品
EP 2.5.12	按專論項下稱取
ChP 0832	精密稱取供試品適量(約消耗費休氏試液1～5ml)
JP 2.48	稱取含有5~30mg水分的樣品

 

七、卡氏水分方法適用性確認

 

USP，ChP及JP均未要求對卡氏水分方法進行確認，但EP認為，水分測定的準確性與所選的卡氏試劑及以及其與樣品的共同作用均有關系，因此要求按下面方法對其適用性進行確認。

 

1、確認方法

 

 稱取樣品，測量其含水量(mg)，分點（至少5個點）分別加入已知量的水分50%~100%，每次加入后測定累計水分含量，用下式計算百分回收率（r）。

 

 

式中：

 

W1=加入水的數量，mg；

 

W2=測出水的數量，mg。

 

以累計加入水的量為橫坐標，累計加入測得水的量為縱坐標，作一條直線，計算斜率b，在y坐標的截距（a）和校正曲線在x軸的截距（d）。

 

用下式計算百分偏差e1， e2：

 

 

式中：

 

a=在y軸的截距；水的毫克數；

 

d=在x軸的截距；水的毫克數；

 

M =待測物質的水分；水的毫克數。

 

2、接受標準

 

平均回收率r=97.5%~102.5%；|e1|和|e2|≤2.5%；b=0.975~1.025。

 

參考文獻

 

USP 40 <921> water determination

EP 9 2.5.12 water: semi-micro determination

ChP2015  0832 水分測定法

JP17 2.48 water determination (karl fischer method)

GTP良好滴定規范-梅特勒