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嘉峪檢測網 2022-02-14 22:05
膠囊劑型，廣泛用于封裝粉末、顆粒、小丸、液體和半固體，分為軟殼膠囊和硬殼膠囊。
硬膠囊有兩個圓柱形殼，上端圓帽直徑比下端稍大，中間部分稍長。兩部分完美地組成一個密封的單元。
軟殼膠囊幾乎是個封閉的整體，要么無縫，要么只有一條縱縫。它們在一個生產步驟中完成制作、填充和密封，并主要用于非水液體與膏狀物的封裝。
圖1 膠囊結構
膠囊劑具有防潮、防氧化、生物利用度高、便于服用、順應性好等優點，是藥品最常用的劑型之一。
膠囊劑質量的優劣（內容物除外）常常取決于囊殼的質量，且囊殼質量直接影響膠囊劑臨床使用的效果和安全性。
目前，世界上藥用空心膠囊主要為動物性膠囊。我國膠囊中95%以上是動物明膠空心膠囊，其余為植物性膠囊。下面我們就來學習一下有關于膠囊殼的知識吧。
圖2 各類膠囊
軟膠囊及硬膠囊的選擇
選擇將制劑裝入軟膠囊還是硬膠囊，通常受以下兩個因素影響：
（1）膠囊殼對填充物的耐受性
硬質明膠膠囊外殼中，水分一般在12%~16%左右，如果水分發生遷移，則可能損害膠囊殼的完整性。
例如，硬質明膠膠囊填充了聚乙二醇400和聚乙二醇600，由于膠囊外殼中的水分會遷移到聚乙二醇填充物中，導致其變脆、易碎。
相反，軟膠囊殼中存在的增塑劑可賦予其彈性，允許殼體容納親水性輔料，如PEG400和PEG600。
（2）填充物對膠囊殼含水量的敏感性
軟明膠膠囊殼在封裝過程中通常含有30%~40% w/w的水，在保質期內約為8%~10%。
相比之下，硬明膠膠囊殼可能含有12%~16%的水，羥丙甲纖維素硬膠囊殼的含水量為2%~6%，因此羥丙甲纖維素膠囊中的水遷移程度及其對內容化合物穩定性的不利影響更低。
膠囊中封裝的化合物穩定性一般遵循以下順序：羥丙甲纖維素膠囊>硬明膠膠囊>軟明膠膠囊。
明膠膠囊殼
明膠在制藥中有廣泛的用途，并被用于制作膠囊的首選材料，主要是因為它相對容易制造。然而，明膠也存在一定的問題和缺點。
明膠是通過膠原變性獲得的。作為兩性物質，明膠可以與酸和堿反應。此外，明膠膠囊還會發生交聯反應，從而進一步降低膠囊殼的溶解度和膠囊內活性藥物的溶解速度。
明膠膠囊殼主要由明膠、增塑劑以及遮光劑等組成。
圖3 明膠結構
明膠膠囊殼的缺陷
（1）穩定性
由于明膠是一種天然存在的蛋白質，易被水解而產生氨基酸。因此，它可以與醛、還原糖、金屬離子、增塑劑和防腐劑等發生反應。
（2）水分
水在明膠膠囊殼中起到增塑劑的作用，可形成有彈性的薄膜，明膠膠囊一般含水量在12%~16%。
環境相對濕度的變化可能會導致殼體變脆或受潮，有時會對填充材料產生負面影響，如吸潮導致穩定性變差，或者發生晶型變化等問題。
（3）崩解及溶解
溫度是明膠膠囊崩解及溶出試驗中需要嚴格控制的參數。
因為當溫度低于37℃時，明膠的溶解度會降低。在溫度低于30℃時，明膠膠囊殼只會吸水膨脹，而不會崩解。所以不同國家的藥典都規定，膠囊的崩解和溶出試驗應在37℃±1℃下進行。
（4）特殊的制造條件
硬明膠膠囊不能進行液體和半固體填充。
盡管軟明膠膠囊可以填裝此類內容物，但軟膠囊的生產需要特殊的制造條件和嚴格的溫度、濕度環境控制。
（5）宗教信仰
明膠的動物來源是某些人群關注的重點。素食者以及屬于某些宗教或種族群體的人，不會使用該動物產品。
明膠作為膠囊殼的上述缺點和缺陷，推動了替代膠囊殼材料的開發，目前常用的替代膠囊殼為羥丙甲纖維素膠囊殼。
羥丙甲纖維素膠囊殼
作為替代明膠的膠囊殼材料，應首先滿足的幾個基本標準。
第一，替代膠囊殼材料應優選為植物來源。
第二，其不應與各種賦形劑發生交聯反應。
第三，應在生產和儲存過程中對環境溫度和濕度的波動變化保持穩定。
第四，不應表現出溫度依賴性的崩解以及溶解。
而羥丙甲纖維素是天然高分子纖維素經改性合成，得到的高分子聚合物，常規攝入量對人體無毒副作用，是常用的藥用輔料。常作為控釋包衣膜材料、增稠劑、粘合劑使用，還可以作為制備膠囊殼的材料。
羥丙甲纖維素膠囊的優勢，在于其克服了明膠膠囊的交聯作用，且與藥物的相容性好，具有穩定性強、干燥失重小等優點。
羥丙甲纖維素膠囊殼的溶解，取決于溶解介質的酸堿度和組成，但通常比硬明膠膠囊的溶解時間長。
羥丙甲纖維素膠囊殼的平均含水量為2%~6%，約為硬明膠膠囊殼的三分之一，吸濕性也比硬明膠膠囊殼弱。
由于羥丙甲纖維素膠囊殼較少依賴水作為增塑劑，因此即使在干燥條件下也不太可能破裂。
羥丙甲纖維素膠囊殼吸濕性較低且水分含量較低，保證膠囊填充物不易發生水解反應，所以能提高產品的物理和化學穩定性。
與明膠不同，羥丙甲纖維素是一種非離子聚合物，與大多數包材的相容性問題較小。
羥丙甲纖維素膠囊殼的優勢
（1）受溫濕度影響較小
明膠囊殼在含水量低于10 %時會變脆，而羥丙甲纖維素囊殼即使含水量達到1%也不會變脆。
含水量過高，對濕敏感性藥物穩定性的影響很大。
在20~25 ℃及RH 40 %的條件下，明膠囊殼的含水量約為12 %~16%，而在此條件下的羥丙甲纖維素囊殼，含水量約為4 %~6 %。
吸濕性強的內容物若采用明膠囊殼，水分會從明膠囊殼向內容物遷移，囊殼水分下降，囊殼變硬變脆，從而導致崩解延遲。而吸濕性強的內容物采用羥丙甲纖維素囊殼則無此現象。
因此，對于濕敏感藥物和吸濕性強的藥物，都宜采用含水量低的羥丙甲纖維素囊殼。
（2）與內容物相互作用小
明膠蛋白容易與醛類等發生化學反應，從而產生交聯作用；明膠蛋白本身在高溫或高濕條件下也會產生交聯作用。
明膠內殘存有賴氨酸，鄰近的賴氨酸殘基氧化脫氨會生成乙醛基團，再經醛氨縮合反應生成吡啶環并發生交聯作用，因此采用明膠作為囊材，其膠囊在放置過程中有崩解延遲現象。
而羥丙甲纖維素，為纖維素的部分甲基和部分聚丙基醚，化學性質穩定，不會發生交聯作用，故不會導致崩解延遲，適用于更多藥物。
（3）溶解性能、崩解性能較優
羥丙甲纖維素膠囊的溶解性能、崩解性能較優。這與羥丙甲纖維素囊殼的化學惰性、耐鹽耐熱性能比較好有關。
在任何pH值低于或等于5.8的溶解介質中，羥丙甲纖維素膠囊都能迅速溶解，并且溶解溫度在10 ℃~55 ℃時，囊殼的溶解時間沒有差異。而明膠囊殼受pH值條件的影響則較大，且在30℃以下不崩解，僅僅扭曲變形。
羥丙甲纖維素的崩解是整個囊殼同時崩解，而明膠囊殼的崩解是先在網狀結構處崩解，而后才是整個囊殼的崩解，因此羥丙甲纖維素囊殼更適合作為速釋制劑的囊殼。
（4）適用于定位釋放
羥丙甲纖維素囊殼比明膠囊殼表面粗糙，這讓羥丙甲纖維素囊殼更易于包衣而實現體內定位。
明膠囊殼雖也可進行包衣，但不宜使用乙醇等易使明膠變性的有機溶劑，而使用水性包衣又會對明膠囊殼及內容物產生較大影響。
羥丙甲纖維素囊殼具有化學惰性，既可進行水性包衣，又可使用乙醇等有機溶劑包衣。
（5）來源于植物
對于素食者以及屬于某些宗教或種族群體的人來說，服用羥丙甲纖維素膠囊，不會像服用明膠膠囊那樣產生宗教信仰等問題。
（6）靜電作用小
明膠為蛋白質，有靜電作用，而羥丙甲纖維素囊殼靜電作用小或無靜電作用。
在藥物填充過程中，由于靜電作用，明膠囊殼易產生黏連和易吸附內容物等情況，不利于內容物填充；而羥丙甲纖維素囊殼對內容物靜電吸附小，更有利于填充。
（7）對氧敏感性藥物影響小
明膠中存在氨基和羧基等極性基團，而水分子為極性小分子，可鉆入多肽鏈 間，并與極性基團相結合。隨著空氣中水分子的不斷進入，明膠的結構間隙不斷擴大，從而導致氧通透性增大，這對于氧敏感性藥物十分不利。
羥丙甲纖維素囊殼化學性質穩定，水分對囊殼通透性影響小，因此更適合填充氧敏感性內容物。
其他類型植物性膠囊殼
（1）海藻糖空心膠囊殼
海藻多糖植物空心膠囊各項質量指標符合國家標準，特別是重金屬含量遠低于國家規定的標準。
藥物溶出度及溶出速率的研究也證明，海藻多糖植物空心膠囊優于或者同等于動物明膠空心膠囊，且具有同等的生物等效性和生物利用度。
海藻多糖空心膠囊以海藻多糖和膳食纖維為主要囊材，既充分利用了褐藻資源，同時又擴大了膠囊產品的選擇性，降低生產成本。
（2）普魯蘭糖空心膠囊
該植物膠囊由普魯蘭糖為原料制成。
普魯蘭多糖具有極好的成膜性，并且無毒無害，可在人體消化道內完全生物降解。
其最特殊的性質是：相比其它高分子膜，普魯蘭多糖的透氣性能低，氧、二氧化碳等氣體幾乎不能透過。
在制藥工業中可使用20%普魯蘭多糖代替動物膠生產膠囊。
膠囊型號
膠囊有標準尺寸的，尺寸范圍從000#到5#（小編目前還沒有用過000#這么大尺寸的），體積分別從1.36毫升至0.13毫升。各尺寸對應體積及填充重量如下圖所示（圖示內容物為淀粉）。
圖4 各型號膠囊體積及裝量
盡管明膠是最被廣泛使用的膠囊殼材料，但是它的一些缺點也限制了它的使用。而羥丙甲纖維素膠囊殼成功克服了這些問題，并具有更好的物理、化學以及制藥性能。
隨著目前研發成功的膠囊殼種類越來越多，作為研發人員的我們，選擇也會越來越多，未來還會有更多種類涌入市場，總有一款適合你！
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來源：銘研醫藥
