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嘉峪檢測網 2022-06-29 04:30
磷酸鈣骨水泥（CPCs）因其具備生物相容性、生物降解性、可注射性和自凝性，已成為最經濟有效的生物材料，可作為骨缺損填充材料。由于CPCs能夠穩定釋放各種有機分子，也被廣泛用作藥物遞送載體。本綜述匯編了過去25年中CPCs的藥物可控釋放情況，闡明了CPCs的特性與藥物釋放之間的動力學和力學相關性，可指導具有定制藥物釋放功能的骨缺損填充材料的設計和制備。
01、研究內容簡介
引言
骨組織是人體中最不易觸及的組織之一。當出現骨質疏松、骨髓炎、骨肉瘤、骨折或創傷等病理情況時，需要進行侵入性手術移除病理組織和植入假體或再生支架。骨再生是術后完全恢復的重要步驟。在過去的30年里，骨組織工程的范式已經包含了以下四個關鍵因素：1）一種生物相容性的支架，它與天然骨的細胞外基質生態非常相似；2)形態發生信號，有助于將細胞導向表現型理想的類型；3)招募成骨細胞鋪設骨組織基質;(4)充分的血管化，以滿足組織生長的營養供應和清除需要。因此，理想的骨再生材料是由生物相容性、生物可吸收材料制成的支架，該支架可遞送骨形態發生蛋白（BMPs）等形態發生分子、轉化生長因子β（TGF-β）和其它物質。此外，術后或創傷后事件的第一個階段的組織炎癥，它開始于最初的12h內，在損傷后7天左右結束。由于必須始終考慮手術部位被致病菌污染的可能性，因此就產生了對生物材料局部和持續遞送抗炎和抗生素分子的需求。從這個假設出發，在過去的30年里有無數的研究致力于開發合適的生物材料協助再生過程，以滿足機械性能、生物體內植入的要求和逐步釋放藥物或分子。
骨骼是一種不同區域具有各種各樣的機械特性和代謝率的器官，因此，對于這些區域，不同的釋放速率被證明是理想的。例如，長骨表現出一種功能梯度的性質，從中間的軟骨髓到其周圍相對多孔的松質骨，再到近表面和表面的較硬、多孔較少的皮質骨。隨著釋放藥物的清除率隨著距離長骨中軸的距離而降低，因此精確調整的植入位置的釋放率是至關重要的。這篇綜述的目的是描述一種被稱為磷酸鈣骨水泥(CPCs)的特殊材料的不同結構和組成特征影響藥物釋放特性的方式。假設建立了這樣的相關性后，向骨骼輸送藥物的領域將更接近于一種生物材料可以在原位調節的狀態，從而為骨缺損的生理生態位產生理想的釋放動力學。
CPCs由于其特殊的生物相容性和生物可吸收性而成為骨缺損填充物研究的熱點之一。Ginebra等人詳盡地綜述了CPCs釋放各種原子和分子物質。CPCs的另一個特殊性能是具備可注射性和適應骨缺損部位幾何形狀的能力，允許進行微創重建手術。CPCs可以通過粉末和液相混合進行原位合成，并在幾分鐘內變硬。
自20世紀90年代初的第一次開創性研究以來，許多工作都集中在CPC基質的藥物釋放上，每一次的后續研究通常是對藥物釋放機制和條件的更深入理解。為了對所得到的結果進行正確的解釋，借鑒了藥代動力學領域的理論和半經驗模型，并成功地將其應用于CPC-藥物釋放系統，作為CPC基質藥物釋放的定性和定量分析工具。一旦建立了釋放機制的基本特征，就提出了眾多配方不同的CPC作為不同藥物的載體基質。對CPC粉末和液體成分的相對量，添加劑的使用，藥物種類，載藥方法和基質藥物體系的許多方面進行了實驗，以尋找特定藥物在與其臨床應用相應的條件下最滿意的釋放動力學。通過初始釋放量、最小釋放量和最大釋放量、總釋放時間、釋放速率和釋放曲線等參數來確定藥物的最佳釋放度，這些參數是藥物整體釋放動力學和釋放機理的衍生物。大多數文獻報道都集中在CPC支架藥物釋放的兩個主要方面：1)基體成分特征，包括化學成分、孔隙率、結晶度和可降解性，是否加入補充相或其他添加劑；2)藥物相關研究，研究藥物的不同方面，考慮藥物類型、載藥量和載藥方法等參數的釋放效應。除這兩個主要方面外，還有一些報道致力于研究各種環境條件，如釋放介質或體內釋放對藥物釋放動力學的影響。
本綜述系統地回顧了在過去25年內CPC基質對藥物釋放特定領域的貢獻。由于比較不同的基質-藥物釋放系統存在方法學上的困難，我們通過選擇滿足特定要求的文獻來完成該工作。選擇的文獻滿足以下要求：1)所包括的工作必須至少有4個實驗點的定量釋放數據(除了第8節，它關注的是體內釋放)，用以正確定義釋放曲線；2)幾乎所有被收錄的文章都包含了由于釋放系統的一種或多種特性的曲線變化的比較結果，如藥物類型、CPC基質的結構特征(如孔隙度、微結晶度、添加劑濃度等)、載藥方法和其他。在該工作中，我們做了大量的工作來明確區分CPC藥物系統的不同特征。這樣做的目的是試圖分離出對釋放行為的個體結構或組成影響，并找到一種系統的、合乎邏輯的原理，來解釋是什么驅動了釋放過程的不同方面。盡管作出了種種努力，但這些確定CPC基質結構的變量始終是相互關聯的。由于不可能在這些不同但又內在相互關聯的變量之間劃清界限，因此，對于定義釋放動力學的每個討論案例的關鍵特征必然存在一些疑問。對于這些多重協同工作系統的關鍵參數來說尤其如此。關于基質組成的一個例子是，經常不可能將基質的主成分與它的額外成分清楚地區分開來。在這方面可以考慮的因素很多，但最終的決定考慮引入的額外成分(如二次CP前驅體粉末或生物可降解聚合物)的化學性質、其相對數量以及其在骨水泥基體中分布的均勻性。在所有這些考慮和合理化之后，將有一條非常細且相當模糊的界線將這些個別因素區分開。但決定其中哪一個因素占主導地位將或多或少是武斷的。
另一個難以解決的問題是，如何根據藥物的物理化學組成和釋放特性將藥物釋放系統分類為可定制和可調節的。在2016年的一項研究中，Uskokovié等人提供了這些術語的詞源和功能分類。然而，根據相關文獻中所報道的藥物釋放動力學的方式，將復雜的多組分系統歸類為這些類別之一仍存在疑問。其中一個例子就是在添加或不添加聚合物添加劑(如殼聚糖或聚酯)的情況下，CPC基質的釋放。一個固定組分的CPC可以被歸類為可定制釋放的基質，但連續添加不同數量的聚合物，例如，在1-5 wt%范圍內添加5種不同濃度的聚合物將使系統變得可調節。然而，在這種情況下可調節性是由于與CPC的附加組件的相關變化，而不是與核心基質的相關變化。這就產生了一種關于系統是否在本質上是可定制或可調節的不確定性。盡管存在未解決的問題和歧義，但這項工作的結構還是被劃分為以下兩部分：具體的組成和結構特征對藥物釋放過程的貢獻。這些個體的特征是CPC藥物釋放系統中研究最多的方面，深入了解它們對釋放率的貢獻，可以幫助研究人員合理設計用于特定的醫學應用的釋放動力學。事實上，設計一種具有生物活性的CPC作為骨缺損填充物，需要全面了解控制藥物釋放的因素，無論是單獨作用還是協同作用。從定性的角度對這些因素進行解釋和闡述，并在對相關文獻進行全面調查的基礎上，提出了本文的中心主題。
1 動力學方程和半經驗模型
在這篇綜述中，報道的文獻使用了不同的方程和半經驗數學模型來定量地解釋釋放結果。圖1圖示了藥物分子從基質中物理釋放的三個最常見的反應順序，即第零、第一和第二。當藥物的溶解只是時間的函數，且在任何給定的時間點，與藥物濃度無關時，則零級動力學方程適用。一級動力學描述了藥物的吸收/釋放，其中反應速率與藥物濃度線性相關。二級動力學表明藥物的釋放/吸附速率與藥物用量或濃度的平方值有關。
雖然上述動力學方程可以為許多單維和簡單系統提供精確的數值解，但它們在實際的三維情況下用途有限，因為要正確地建模所研究的系統，必須考慮到環境變量的復雜性和多樣性。此外，從這些數值解中推斷釋放機制的信息，從來沒有一個直接和明確的方法。為此，提出了一系列適用于藥物釋放體系的經驗和半經驗模型和方程，能夠為藥物釋放動力學和機制提供更現實的指示。
Higuchi模型于1963年被提出，用來描述藥膏膜中藥物的溶出速率，后來它被應用于更廣泛的環境中，如片劑的藥物釋放。由于豐富的需求，這種關系經常被錯誤地應用于不能嚴格滿足所有需求的系統中。因此，所有偏離理想條件的情況都必須加以評估，以便對所要達到的結果作出正確的解釋。Korsmeyer等人提出了一個不同的半經驗模型，稱為Korsmeyer-Peppas模型或冪律模型。
2 基質的一般特征
2.1 預調CPC基質的一般特征
用于調整CPC基質藥物釋放的一種非常常見的方法是修改骨水泥配方中的粉末相、液相或兩相。幾篇文章集中討論了藥物釋放控制方面，盡管各自有著不同的目標和結果。由于藥物的釋放速率與硬化骨水泥的溶出速率成正比，因此控制這種溶出速率也是控制藥物釋放速率的方法之一。
1998年，Otsukad等人研究了基體幾何特征對釋放特性的影響，為此制作了相同厚度(2mm)、不同直徑(2,4,15 mm)的CPC片。研究了形成HAp的TTCP/DCPD骨水泥在不同的藥物裝載量下放置1h后吲哚美辛的體內和體外釋放情況。在這里和文本的其他地方，“體外”一詞指的是僅偶爾補充生物分子物種的非生物釋放條件，但不包含任何細胞。吲哚美辛的釋放速率與片的表面積呈線性關系，為擴散控釋(至少在實驗第一階段)，與Higuchi方程的實擬合證實了這一點。
有幾篇著作研究了使用液相對藥物釋放的直接或間接影響，這些液相是由已知對CPC凝結過程有延緩作用的成分或與之一起加入而獲得的，例如羧酸的化合物類。在2007年的一項研究中，Alkhraisat等人旨在闡明在模擬骨中高度血液灌注區域的條件下，決定透鈣磷石表面降解的因素。為了提高透鈣磷石的穩定性，用不同濃度的磷酸、乙醇酸、酒石酸和檸檬酸水溶液制備了不同的骨水泥。靜置反應開始后，將標本浸泡在培養液中1分鐘(磷酸溶液)或2分鐘(羧酸溶液)。失重是通過比較釋放前后干燥顆粒的直接重量來測量的。實驗證據表明，失重與所使用的液相有關:磷酸>酒石酸>乙醇酸>檸檬酸。在添加0.5%透明質酸和0.5%硫酸軟骨素-4后，進一步研究了檸檬酸制備的骨水泥的降解行為。透明質酸制備的骨水泥表面崩解明顯減少。Khasaba等人在2010年的一項工作中使用了類似方法，其中探索了使用不同液相獲得CPC的幾個方面。骨水泥的制備采用相同的粉末相(磷酸-水合物-鈣磷酸鹽的混合物(MCPM)、CaO和合成HAp的混合物)，但采用不同的液體，即聚丙烯酸(PA)、聚烯酸或35% (w/w)聚甲基乙烯醚馬來酸的水溶液。前兩種骨水泥在孵育的第一天表現出強烈的鈣釋放，而后一種水泥的特點是在整個8周的潛伏期內都是受控釋放的。
Hemmati等人在2014年的一項工作中進一步評估了抗壞血酸(AA)在CPCs釋放行為中的作用。得到了不同的CPC基質，包含不同量的AA: 0、50、100和200 mg/ml。用冪律模型擬合了抗壞血酸在模擬體液(SBF)中的釋放規律。計算的k參數隨著AA含量的增加而減小，表明在AA濃度為100和200 mg/ml時，骨水泥的微觀結構更加致密。另一方面，當AA濃度為50 mg/ml時，n因子比AA濃度較高時(0.38 vs. 0.15)高出兩倍以上。AA濃度為100和200 mg/ml時，AA的擴散釋放受到阻礙，這可能與AA與CPC的相互作用較強有關，且濃度越高，AA的擴散釋放越明顯。
Akashi等人在2001年發表了一篇論文，其中選擇基于ɑ-TCP的CPC作為抗菌藥物的載體。將不同的粉末(ɑ-TCP, ɑ-TCP + BaSO4)和液體(水+羧甲基纖維素鈉，水+檸檬酸+酒石酸+聚羧酸)混合得到兩種不同類型的骨水泥，分別稱為I型和II型。混合后，骨水泥在潮濕的環境中保持1h，然后浸入釋放介質中。考察了甲硝唑、頭孢克洛和環丙沙星的釋放度。骨水泥I由針狀羥基磷灰石晶體組成，具有較高的孔隙度，可以更快地釋放藥物。另一方面，骨水泥II主要形成無定形鈣鹽，具有更緊密的顆粒聚集，在孵育早期釋放較慢，盡管在隨后的時間點傾向于急劇分解，誘導由基質降解驅動的藥物釋放。這項工作的結果為研究膠結物液相的化學性質所起的作用，以及它們如何影響凝固過程，進而影響藥物釋放行為提供了有趣的見解。首先，他們證實了羧酸在一般情況下是凝固反應的緩凝劑。因此，由于長時間的凝結反應，骨水泥保持其可塑漿狀態的時間更長。對于藥物釋放實驗，骨水泥在混合后幾分鐘浸泡在培養溶液中。骨水泥漿體可以被認為是高多孔系統，其中組成的納米顆粒相互之間是弱糾纏的。因此，只要凝結過程被延緩，培養介質可以很容易地在基質中擴散，增強匯聚，從而產生爆發效應和增加藥物釋放。液體組分的性質也會影響基質在釋放介質中的溶解度。Ca的釋放是骨水泥降解的標志之一，可以用骨水泥的溶解度來解釋，而骨水泥的溶解度又取決于在液相中使用的羧酸的內溶解度。可以得出結論，溶解度越高，骨水泥的降解程度越高，因此，從這些系統中釋放出的藥物數量也越多。最后，可以討論液體組分對骨水泥最終pH值的影響。Khashaba等人報道，骨水泥的pH值，特別是在固化過程的初始階段，對藥物的溶解起著重要作用。因此，使用改性聚丙烯酸獲得的更酸性環境往往會增加釋放速率，而使用液相中的聚甲基乙烯醚馬來酸獲得的pH值更中性的骨水泥具有更可控的藥物釋放特性。
Irbe等人的團隊在2012年的工作中采用了類似的實驗方法，通過不同粉末和不同液體的組合來創建粘合劑，以闡明對利多卡因釋放的影響。他們獲得了3種不同的骨水泥，即HAp-B、HAp-A和DCP/HAp，其中DCP代表無水(DCPA)或二水(DCPD)形式的磷酸二鈣，它們與兩種不同負荷的利多卡因(30和50 mg)混合。DCP/HAp骨水泥的特點是在第一個10 h80%的裝載藥物以強烈的爆發解吸釋放。相比之下,HAp-A和HAp-B水泥在第一個24h內只允許40%的藥物進行持續線性釋放，在第3天完全釋放完。平行實驗證實，除HAp/DCP外，其他基質的pH值均隨時間增加，但仍保持較高的酸性水平。這種酸性環境是骨水泥溶解度高的原因，這解釋了藥物釋放速度快的必然結果。
2013年Su等人提出了一種雙相α-TCP/HAp骨水泥作為慶大霉素的載體進行研究。不同慶大霉素載量(4、8和16%)包括在骨水泥中。釋放實驗顯示釋放剖面有兩個不同的階段。在第一階段，觀察到一種爆發釋放，藥物的溶解量相對較大。這個階段之后是第二個階段，這個階段是一個較慢且更持久的釋放。作者通過藥物對凝固階段骨水泥基質結構演化的影響來解釋這種行為。研究認為，慶大霉素分子中所含的硫酸鹽基團阻礙了α-TCP向HAp的相變，因此沒有形成針狀或片狀晶體，從而阻礙了慶大霉素的釋放。因此，在反應的第一個h內，即在轉化完成之前，釋放了大量的藥物。隨著慶大霉素和硫酸鹽離子的釋放，針狀結構的形成加快，減緩了釋放過程。
2.2. 原位固化CPC的一般基質特征
有幾篇文章試圖評估骨水泥凝固/硬化過程的不同階段對脫模行為的影響。從2017年到2019年Rau等人的兩部工作中，分別考慮了Cu和Fe離子的釋放。作者研究了Cu-TCP前體粉末中Cu離子的釋放以及相應的Cu-TCP骨水泥形成更多可溶性透鈣磷石。出乎意料的是，除最早的1h外，所有時間點從TCP粉末中釋放的Cu都高于從透鈣磷石骨水泥中釋放的Cu。當Cu含量歸一化為材料中主動釋放相的量時，前驅體粉末的釋放量繼續高于骨水泥，但差異不再具有統計學意義。兩種剖面的特征都具有相對強烈的爆發釋放和接近零階的動力學。Ginebra等人的兩篇文章重點介紹了新鮮混合CPC與預先配制的CPC在釋放率方面的比較。在他們2013年的工作中，將多西環素（DOXY）負載到新鮮的CPC和7天前的預先配制的CPC中，并研究了釋放行為。預先配制的的CPC的特點是擴散控制釋放。Korsmeyer-Peppas擬合提供了在釋放實驗期間保持不變的k參數，作為在孵育期間未發生微觀結構改變的證據。非Fickian擴散由計算的參數n定義，其范圍介于0.49和0.58之間。對于新的CPC，觀察到了不同的情況，有兩個不同的釋放區域作為孵育時間的函數。初始階段顯示爆發釋放，然后是第二階段，速率顯著降低，隨著藥物的持續釋放，趨于零階動力學。在兩種不同動力學狀態之間的過渡時間與最終設定時間之間發現了相關性。作者認為，這種相關性表明了CPC微觀結構演變對釋放模式的影響。假設在設定反應過程中，發生缺鈣HAp（CDHA）納米晶體的沉淀，填充先前由含有藥物分子的液體占據的空間。這導致曲折性增加，這阻礙了藥物的遷移率，從而降低了釋放速率。
在不同凝固時間使用骨水泥可以模擬臨床上適用的可注射骨水泥在不同凝固和硬化階段的脫模行為。因此，在2015年的后續工作中，Mestres等人將注意力集中在不同時間制備的透鈣磷石骨水泥基質上：3min（新鮮骨水泥）和1h和15h作為預固骨水泥。選擇辛伐他汀作為模型藥物，并裝載到上述骨水泥上。釋放曲線由Korsmeyer-Peppas模型擬合。藥物從3min和1h凝固骨水泥的釋放，在前8h內顯示出爆發釋放，其余4天溶解較慢，而15h骨水泥能夠在整個孵育期間提供持續的洗脫。擬合參數得出傳輸機制異常的結論，相應的n值為0.77。通過了解n值，可以計算出所有檢查的CPC的k參數及其隨時間的變化。從尚未凝固的新鮮骨水泥與預先凝固的骨水泥之間的差異可以看出，初始k值（k3min > k1h > k15h)）與曲折系數呈負相關。將k值繪制為時間的函數，突出顯示了3min骨水泥微觀結構的快速變化，伴隨曲折性增加。1h骨水泥顯示k值隨時間的變化較慢。有趣的是，在釋放實驗的終點，不同骨水泥的所有k值都收斂于幾乎相同的值，證實了在不同凝固時間研究的同一骨水泥的相似結構性質。
在2016年的一項研究中，Uskokovi?課題組展示了獲得具有適應性藥物釋放的可注射骨水泥的可能性。該研究以HAp1和HAp2兩種堿性粉末為骨水泥配方的基本組分，以HAp1：HAp2， 0：100、50：50、85：15和100：0等不同比例組合而成。HAp1是由緩慢降水制備的，而HAp2是突然沉淀的。這兩種主要組分的特殊之處在于，HAp2在與液體混合后和以結晶形式重新沉淀之前能夠保持其無定形狀態。另一方面，HAp1傾向于快速恢復到其原始結晶狀態。通過以萬古霉素和環丙沙星為模型藥物的骨水泥進行釋放實驗。藥物溶解實驗表明，HAp2具有高爆發釋放和快速藥物耗盡的特征。在HAp1中觀察到相反的行為。混合組分骨水泥具有混合行為，釋放速率與所用HAp2的比例成正比。作者給出的解釋提到了一些熱力學考慮因素，例如前體粉末的表面能和溶解度與其結晶或無定形條件的關系。而2019年的后續文章側重于闡明在由HAp1和HAp2組成的相同骨水泥系統中以不同比例釋放藥物的機制的特征。所研究骨水泥的基本考慮因素與前面描述的工作相同[38]。然而，這一次，動力學分析旨在破譯釋放過程中涉及的機制的關鍵方面。采用Korsmeyers-Peppas模型，作者證明，通過繪制骨水泥中k參數與HAp1/HAp2比率，觀察到k值的顯著增加，表明HAp2的微觀結構允許更快釋放，且在許多情況下更有利的釋放。萬古霉素釋放的n個值的模擬圖表明，該指數隨HAp2含量的降低，表明從異常傳遞到更常見的非Fickian擴散的轉變。在以環丙沙星為模型藥物的情況下，結果恰恰相反，n指數隨著HAp2含量的增加而增加，這表明藥物的性質不僅可以影響釋放速率，還可以影響釋放機制。
在Uchida等人2018年的一項研究中，報告了從CPC和不可生物降解的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）釋放的萬古霉素在體外和體內條件下的比較。在體外實驗中，CPC載體的藥物釋放量始終比PMMA載體的藥物釋放量更大，并且這種釋放差異隨時間持續56天而不斷增加。比較TCP和HAp顆粒的釋放是Son等人2019年的一項工作的目標。以硫酸慶大霉素為模型藥物，使用從顆粒狀TCP或HAp和TCP顆粒混合物中獲得的基質研究其溶解。研究了三種釋放系統，其中硫酸慶大霉素分散在內部：1）TCP顆粒，2）TCP-HAp顆粒和3）凝固劑，即水。當藥物溶解在由TCP和HAp混合物組成的基質中時，獲得最佳釋放速率。該系統在140h內表現出恒定和持續的釋放。作者認為，與TCP相比，HAp顆粒的存在具有顯著降低的溶解度，使得骨水泥在凝固反應期間不易降解。HAp顆粒的內在穩定性有助于保護負載的慶大霉素，允許藥物在144h內更持久和持續的釋放。此外，HAp顆粒的存在可導致DCP的形成，其特征在于孔隙率增加，從而增強釋放。一般來說，盡管始終存在的物理效應，但藥物釋放速率預計與CPC演變成的CP相的溶解度成正比。盡管迄今為止尚未進行專門比較CPC中藥物釋放的相位依賴性動力學的研究，但除了這里提到的間接解決這一問題的研究外，仍然可以得出這一結論。考慮到本節中總結的所有影響，圖2示意性地代表了誘導趨勢，具體指基質降解性，新鮮度和微觀結構特性對藥物釋放動力學和機制的影響。
3. 孔隙率和孔隙特征
孔隙率和孔隙特征清楚地代表了CPC基質最重要的性質之一，以及它們的化學性質。適當的孔隙度的載體允許在水泥中承載相對大量的藥物，同時保證載體不受阻礙的吸附和解吸的可能性。許多作者試圖深入了解載體基質孔隙度對釋放過程的影響的特異性，并且一些工作報告了誘導，增強和定制孔隙特征以獲得最佳釋放的可能方法。在Haghbin-Nazarpak等人2010年的一項工作中，研究了雙相骨水泥（β-TCP和MCPM）中硫酸慶大霉素的釋放。釋放曲線顯示，該過程分兩個不同的階段進行：在第一階段，持續約10天，沿著骨水泥表面分布的藥物以相對較高的速率釋放。骨水泥的降解與初始釋放階段同時發生。骨水泥基質上出現裂縫和大孔，其尺寸范圍為微米，導致約15%的藥物突然爆發釋放。從第10天到第15天，沒有觀察到藥物的進一步釋放。Otsuka等人研究了碳酸氫鈉添加對碳酸磷灰石骨水泥中吲哚美辛釋放行為的影響。通過增加NaHCO3的量制備了4個樣品3致孔劑（0%，2%，5%，10%）。微孔分布研究表明，釋藥后微孔尺寸增大。NaHCO3的含量對孔隙尺寸和釋放過程有很大影響，NaHCO3含量越高，孔隙半徑越大。作者解釋了這一效應的原因，因為碳化磷灰石的溶解度增加，在基質中NaHCO3含量較高時產生的孔洞數量增加。然而，游離的碳酸鹽以二氧化碳的形式升華也一定是孔隙形成的原因。孔徑分布的變化對釋放速率影響很大，釋放速率隨孔徑增大而增大。釋放曲線表現為擴散控制的緩釋過程，緩釋速率隨NaHCO3加入量的增加而增加。然而，在10% NaHCO3的情況下，孔隙的擴大非常明顯，導致裝載的藥物在前10h內爆發釋放量幾乎100%。Girod-Fullana等人在2009年的一項工作中使用了類似的方法。在這種情況下，釋放系統由裝有布洛芬作為模型藥物的果膠微球組成。將微球以2%、4%和6%w/w的不同比例摻入CPC基質中，以探討復合材料內微球量對釋放過程的影響。測定了所有復合樣品的總孔隙度和微孔隙度，發現它們都隨著微球含量的增加而增加，從0%微球含量的0%大孔體積分數增加到6%微球含量下的29%。釋放實驗的結果顯示，所有復合材料均具有非Fickian擴散狀態，釋放持續至少45天。出乎意料的是，微球含量較低的復合材料的釋放速率較高，因此孔隙率較低。作者對這種現象提出了兩種可能的解釋：1）藥物的限制可能誘發局部濃度超過溶解度水平，導致釋放速度減慢；2）果膠形成凝膠的能力，因此一些微球可能經歷膨脹并填充CPC的一些固有孔隙，從而降低真正的孔隙率。
不同的課題組研究了混合過程中使用的粉末與液體比（P/L）對孔隙率的影響以及使用此參數來定制藥物釋放速率的可能性。在Hofmann課題組2009年的工作中，研究了產生接近零孔隙率基質的可能性，以防止抗生素從CPC基質中爆發釋放。他們研究了以不同P/L比率（2.5g/ml和4.0g/ml）創建的CPC制劑萬古霉素和環丙沙星的釋放。這兩種配方的孔隙率分別為18%和38%。累積釋藥曲線顯示，兩種藥物的P/L比均為4.0時的釋藥速率大于2.5時的釋藥速率，且兩種藥物的擴散機制均無明顯變化。因此，這些結果符合釋放速率應隨基質總孔隙率增加的概念。在2011年的一篇論文中，Schnieders等人通過改變藥物負載方法研究了CPC孔隙度對藥物釋放的影響，即通過將藥物直接負載到CPC基質上或將其封裝到隨后摻入CPC基質的可生物降解聚（乳酸共乙醇酸）（PLGA）共聚物中。為了調節樣品孔隙度，采用不同的P/L比，創建了5種不同的CPC配方，P/L比分別為2.0、2.4、2.7、3.0和3.3 g/ml。孔隙率隨液量的增加幾乎呈線性增加，即隨P/L的增加而增加。在藥物直接分散到CPC的情況下，藥物的釋放速率和初始爆釋量與P/L比值成反比增加。結果表明，與直接載藥相比，PLGA微球載藥體系的藥物釋放時間延長，爆發釋放時間減少。當使用通口模型來擬合實驗數據時，提供了一個更有趣的見解。而在直接裝藥的情況下，Higuchi系數與CPC孔隙度有很好的相關性，而在PLGA微球包覆的情況下，沒有相關性。這表明在后一種情況下，藥物的釋放是由微球的擴散控制的，大大降低了藥物釋放速率對基質孔隙度的依賴性。Ginebra課題組在2013年的論文中得出了類似的結論。在這項工作中，設計并實施了一系列實驗，以確定不同的變量是如何影響藥物(DOXY)的釋放，無論是單獨的還是協同的方式。針對孔隙率因素，作者研究了兩種不同液粉比(L/P)(0.35和0.65 ml/g)的CPC基質的特性。開放孔隙度測量顯示，液體含量較高的樣品的平均孔隙尺寸更大(L/P為0.65)。正如預期的那樣，L/P高的骨水泥具有更高的釋放率。
Otsuka課題組報告了許多工作，這些工作具有相同的方法來誘導CPC基質中的孔隙率。在這些工作中，使用預先配制的含有藥物的CPC塊作為基質，并采用多根不銹鋼針形模沿塊沿規則的三維模式多交叉排列，機械地在塊內形成一系列大孔，然后移除。在這些論文中，使用相同的方法來研究機械誘導的大孔（半徑為300，500或600μm）對藥物釋放的影響。使用具有越來越多的交叉排列的大孔（0，20，40，60）的不同骨水泥塊進行釋放實驗。每個塊含有相同量的藥物。釋放模式揭示了大孔數量與釋放速率之間的直接關系。所有的釋放模式都表現出擴散趨勢，因此采用通口圖進行擬合，并從這些分析中計算出相對的通口常數。計算出的通口常數繪制為宏觀孔數或相應比表面積的函數。在所有情況下，實驗數據都通過具有高回歸系數的線性回歸得到良好擬合，從而建立了獲得裝載了具有所需釋放速率的不同藥物的CPC塊的可能性。在2013年的兩篇文章中，Hesaraki等人評估了通過添加十二烷基硫酸鈉（SDS）作為表面活性劑在CPC基質中誘導大孔的可能性。在參考文獻中，釋放系統是通過不同量的SDS（0，20和100mM）與不同劑量的頭孢氨芐-水合物（CMH）作為藥物（0，1，5，10wt%）負載到骨水泥中而獲得的。觀察到釋放超過300h。不同體系的釋放曲線揭示了誘導的宏觀孔隙率對釋放模式的有趣影響。在釋放的前10h，觀察到擴散控制狀態，當向系統中加入大量SDS并產生更多大孔時，釋放速率更高。將這些結果與通口模型擬合產生良好的相關性。在24-300h的時間間隔內，觀察到與該行為的偏差，釋放與時間呈線性關系，遵循零階動力學曲線。這種偏差歸因于CPC基質的降解，在該方案下，釋放速率不再與基質孔隙率相關。在同一組的第二項研究中，作者探索了多孔CPC中地塞米松（DEX）的釋放行為。實驗配制與前一個類似涉及通過添加SDS（0 mM和100mM）結合不同藥物劑量（0，10，50，100 nM）的多孔CPC基質。據觀察，SDS的添加導致大孔隙率增加13-16%，同時相對于無SDS的CPC，微孔體積隨之減少。所有系統的釋放曲線都顯示出擴散控制的釋放，較高的釋放率對應于較高的SDS和DEX量。釋放曲線同時擬合了Weibull方程和Korsmeyer-Peppas模型。擬合參數表明，雖然宏觀和微觀多孔基質具有相同的釋放機制（n值或d值之間的差異在統計學上不顯著），但k和t常數存在顯著差異，這取決于基質的幾何和物理特性。作者推斷，這些差異可歸因于孔隙率引起的基質修飾。根據本研究的結果，可以得出結論，將大孔引入微孔CPC中可以成為增加釋放速率的途徑，與引入大孔的濃度和平均大小成正比。在Vorndran等人2013年的一項工作中，提出了一種可注射的即用型CPC糊劑作為具有藥物載體特性的骨填充劑。CPC漿料是使用油基化合物作為液相而制成的。將這種油基骨水泥的特性與其水基類似物進行了比較。水基CPC參考的總孔隙率為42%，高于油基孔隙率約20%。水基骨水泥的平均孔徑為15 nm，而油基骨水泥的平均孔徑為25-30 nm。盡管總孔隙率較低，但釋放曲線表明所有油基CPC的釋放速度更快，而Korsmeyer-Peppas擬合表明藥物的溶解發生在擴散或擴散/降解狀態下。這歸因于油基骨水泥特有較大的孔隙。孔隙擴大與骨水泥中水溶液的分散或骨水泥中所含固體藥物的溶解有關。
在Uskokovi?課題組于2016年發表的文章中，該文章的重點是制備具有可調釋放曲線的CPC基質，考慮了幾個參數，以便辨別每個參數在定義兩種不同抗生素的釋放行為中的作用：萬古霉素和環丙沙星。所研究的系統由兩種不同HAp粉末的各種組合組成：HAp1，具有更高的結晶度，相對較低的孔隙率（42%）和較低的釋放速率;和HAp2，大部分無定形，但具有較高的孔隙率（55%）和強烈的藥物釋放傾向。實驗證據表明，隨著雜化骨水泥中HAp2的相對量增加，藥物的釋放速率和孔隙率平行增加。在Lucas-Aparicio等人2020年工作中，研究了基于TCP的CPC，其中Si在基質中具有廣泛的適應性，作為藥物的潛在載體，能夠提供恒定釋放和最小的爆發效應。對不同Si量的骨水泥進行表征：化學計量Si取代的0%，40%和80%。結果表明，總孔隙率和平均孔徑隨Si的引入而減小，而比表面積隨Si含量的增加而增加。Si含量的增加導致釋放能力的重大變化：從0%和40%Si情況下的一階釋放到80%Si情況下的零階釋放。此外，Si取代率為80%的骨水泥顯示出可忽略不計的爆發釋放。作者將這個有趣的結果歸因于孔隙的納米性質，其能夠產生更大的曲折性，并成為藥物擴散的關鍵控制因素。顯然，當孔的尺寸與藥物分子的尺寸相當時，孔徑的影響比毛孔明顯大于藥物分子時更強烈，在這種情況下，后者可以自由地擴散出孔隙，并且釋放更多地受到擴散而不是結構因素的控制。結論即藥物運輸機制與藥物分子與孔徑之間存在的關系密切相關。
適當調整孔隙大小以適應藥物的尺寸(例如，小藥物分子的孔徑為幾個納米，大藥物分子的孔徑為幾十納米)，可以在分子尺度上建立非Fickian擴散驅動機制，適當大小的孔隙允許一次釋放單個分子，產生與濃度無關的零級動力學。相反，當孔隙尺寸大大超過藥物分子尺寸時，藥物會發生流釋，產生Fickian擴散機制和爆發效應[55]。圖3示意性地總結了CPCs中孔隙率影響藥物釋放速率和機制的不同效應。
4. 基質添加劑
Wang等人報道了一種通過向CPC基質中加入聚合物來控制藥物釋放的相對簡單的方法，即將CPC粉末與不同的聚合物混合，例如甘露醇晶體或水楊酸晶體。這些添加劑在基質中誘導大孔，并用于提高生長因子的釋放速率。提出了一條顯示TGF-β1從CPC/（水楊酸）復合材料中釋放的曲線。藥物的溶解發生在一階動力學中，并且觀察到持續釋放超過800h。
在Takechi等人2002年的一項研究中，觀察到用殼聚糖修飾的CPC基質中釋放出抗生素氟莫西夫鈉。將不同量的聚合物添加到骨水泥中以破譯其對藥物釋放的影響。從含有0%，0.5%和1%殼聚糖的骨水泥中獲得釋放曲線。在持續24h的第一階段，殼聚糖含量最低的骨水泥的釋放量較高。24h后，生理鹽水緩沖液被充分補充，釋放開始，幅度減小，但行為相反，特別是含有更高濃度殼聚糖的骨水泥釋放率更高。作者解釋說，在第一階段殼聚糖可能已經填充了骨水泥基質的孔隙，從而促進了藥物的保留。然而，當生理鹽水緩沖液被取代時，具有較高量殼聚糖的骨水泥，現在含有較大量的保留藥物，開始以更高的速率釋放藥物。
De la Riva等人在2009年的一項工作中提出了一種透鈣磷石-殼聚糖基質系統作為生長因子的載體，特別是血管內皮生長因子（VEGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）。首先合成了一種小型圓柱形殼聚糖海綿，PDGF和VEGF分別作為液相或海藻酸鹽微球的組分包含在其中。反過來，海綿被摻入骨水泥中，從而產生了含藥物的透鈣磷石-殼聚糖支架的兩種變體。兩種藥物都以擴散控制的動力學釋放。在前24h內，分別釋放了45%和13%的PDGF和VEGF。在最初的爆發釋放之后，PDGF的釋放在連續兩周后達到70%，而64%的VEGF在接下來的3周內釋放。這些結果證實了殼聚糖減緩藥物釋放的能力。雖然藥物分子主要吸附在透鈣磷石顆粒上的表面結合位點上，但它們被更深入地摻入殼聚糖的碳質網絡中，這解釋了它通過延長和復雜化藥物分子的逃逸路徑來降低釋放速率的能力。
在T??l?等人的一篇文章中報道了殼聚糖/HAp支架的開發是用于遞送堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。他們制備了兩個支架，反應溶液中殼聚糖含量分別為2%和3%（w/v）以及HAp顆粒的1.25%（w/v）。使用溶劑吸附法將bFGF插入支架中。兩種制劑的釋放曲線都表明，由于基質中存在HAp，釋放速率受阻，溶解過程延長，而且在較高濃度的殼聚糖下制備的支架釋放速度更快。這暗示了通過調節反應溶液中聚合物濃度來控制CPCs釋放速率的可能性。實驗數據與冪律模型擬合。異常轉運表征了bFGF從這些HAp/殼聚糖支架中釋放的特征，表明水的吸收和溶脹控制的擴散是bFGF釋放的關鍵機制。
在Lode等人報道的一項研究中，探索了用VEGF功能化的CPC的釋放動力學。通過使用不同的添加劑組合獲得改良的CPC基質，即將前體粉末與2.5%（w/w）礦化膠原蛋白I（BioD/coll）和48g/g檸檬酸三鈉（BioD/coll/cit）或25mg/g O-磷酸化-l-絲氨酸（BioD/coll/PS）混合。由此共得到3種改性骨水泥基質，并在非生物細胞培養條件（37°C，5%CO）下獲得VEGF的釋放曲線。三種不同的分子式均表現出擴散控制的動力學。所有的變異都包括膠原蛋白(coll)顯示出增加的初始爆發。膠原是CP復合材料中最常用的有機添加劑之一。它加入到CPC前體中可誘導Ca2+離子形成復合物，并在凝結時間上有輕微的延緩。
膠原蛋白增加爆發釋放的趨勢可以通過這種大分子降低CPC對VEGF的結合效率的能力來解釋，因此有更多的未結合的VEGF分子自由擴散出基質。這個階段之后是剩余7天的較慢釋放。BioD/coll/PS配方相對于純膠原蛋白變體沒有顯著變化。相反，觀察到檸檬酸三鈉變體的釋放速率降低（BioD/coll/cit）。作者認為檸檬酸三鈉可以增強骨水泥的負表面電荷，從而導致對VEGF的靜電親和力增加，并且與CPC的結合更強。然而，對于所有制劑，7天后顯著減慢釋放，在BioD/coll和BioD/coll/PS的情況下累積釋放為25%，在BioD/coll/cit的情況下累積釋放為15%。
Li等人研究了用殼聚糖寡糖（CO）和膠原多肽（CP）等有機相修飾的CPC釋放鮭魚降鈣素（S-CT）。用不同量的CO-CP有機相制備了4種不同的骨水泥：0%，5%，10%和15%w/w。從這些復合材料中觀察到S-CT的釋放60天。對于所有制劑，釋放的兩個階段，其特征在于不同的速率，可以個性化。雖然未改性的骨水泥在前7天內表現出較高的釋放速率，但在此時間點之后，CO-CP改性骨水泥顯示出更高的釋放速率，其量級與CO-CP含量成正比。這被認為是由于釋放的第一階段有機相填充基質孔。在潛伏期，多糖傾向于溶解在骨水泥基質內留下開放的通道，并允許藥物的更高釋放。觀察到接近零階的動力學，在整個實驗過程中兩個階段都有恒定和持續的釋放。
Chen等人測試了通過加入0.5%海藻酸鹽修飾的CPC復合材料作為慶大霉素的藥物載體。比較了未改性和改性骨水泥的釋放曲線。海藻酸鹽的添加強烈減輕了最初的爆發釋放，從未改性骨水泥中前24h的70%變化到改性骨水泥中的51%。一般來說，用改性骨水泥獲得更慢，更受控的藥物釋放。根據先前的文獻數據，這可以通過慶大霉素與海藻酸鹽甘露醛殘基的選擇性相互作用來解釋。對于這兩種變體，一周后觀察到藥物完全耗盡。最后，藻酸鹽的添加不會改變釋放曲線的形狀，在這兩種情況下，釋放曲線都受到擴散的動力學控制。
Colpo等人在2018年的工作中旨在闡明控制來自兩種不同CPC基質的不同藥物體外釋放的機制：1）從純α-TCP前體獲得的骨水泥和2）從α-TCP粉末中獲得的骨水泥，加入10wt%丙烯酰胺聚合物（α-TCP DS粉末）。選擇四種不同的分子作為釋放實驗的模型藥物：硫酸慶大霉素，利多卡因，布比卡因和鹽酸左布比卡因。共進行2（基質）x 4（藥物）= 8個實驗。首先，所有研究系統的XRD結果允許得出結論，藥物不會干擾凝固過程，并且所有骨水泥的最終成分由α-TCP，β-TCP和CDHA的混合物組成。通過將骨水泥浸入pH 7.0和37°C的10ml磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）溶液中，總持續時間為90天，進行釋放實驗。相似的特征表征了基質/藥物系統的所有組合，在前200h內發生爆發效應，隨后降低和持續釋放速率。除利多卡因情況外，所有其他體系均顯示出從10 wt%丙烯酰胺加成中獲得的基質的更高釋放。為了確定釋放動力學和機制，將三種不同的數學模型應用于釋放實驗曲線：1）通口方程，2）Korsmeyer-Peppas方程和3）Peppas-Sahlin方程。與實驗數據的最佳擬合是通過使用Peppas-Sahlin模型實現的。比較同一釋放藥物和不同基質的Peppas-Sahlin方程的n個指數，結果表明，較高的n值（在0.33-0.51范圍內）表征了α-TCP DS骨水泥的釋放，表明Fickian擴散是普遍的機制，異常傳遞的貢獻很小。作者得出結論，后一種貢獻可歸因于丙烯酰胺的鏈松弛和隨之而來的水凝膠的形成，這解釋了更高的釋放速率。
Lin等人在一項工作中使用了帶有羧基基團的多壁碳納米管(MWCNTs)來增強三斜磷鈣石基骨水泥，并為MG132開發了合適的載體系統，MG132是一種小肽分子，用于抑制nf - kb介導的破骨吸收。MG132釋放的間接測量是從28天的熒光素酶測定中推斷出來的。研究發現，與未改性CPC水泥相比，MWCNT的引入降低了MG132的爆裂釋放，并誘導了更持久的釋放。MG132的藥理活性保存時間最長可達28天。
Wang等人研究了絲素對α-TCP基骨水泥的增強作用。信號素3A (Sema3A)被裝入殼聚糖微球(Sema3A/CMs)中。因此，負載微球被納入骨水泥/絲素復合材料中，制備了Sema3A CMs/SF/a-TCP，研究了Sema3A從該傳遞系統的釋放情況。在孵育的頭幾天觀察到初始爆裂效應。此后，Sema3A以接近零級動力學的方式持續釋放。作者沒有提供任何聚合物(殼聚糖)降解的證據，因此低爆發效應伴隨一個可控的零級動力學釋放可以認為與其它結果一致，即藥物包被聚合物微球的釋放動力學由聚合物弛豫控制。
在2016年Zhang等人的一項工作中，制備并表征了實驗性口腔正畸骨水泥。為了制備這些骨水泥，ACP顆粒以40%的比例摻入:1)苯四甘油利用的混合物(PMGDM)和乙氧基雙酚A利用(EBPADMA)的質量比1:1；2)聚乙烯(PE)+10% 2-hydroxyethyl丙烯酸甲酯和雙酚A 5%縮水甘油利用(PEHB),形成兩種截然不同的復合材料:PE + 40 ACPp和PEHB + 40 ACP,分別。兩種不包括ACP (PE和PEHB)的骨水泥也分析了其鈣和磷酸鹽離子的釋放。進行了三輪釋放和再釋放。在第一輪測試中，PE + 40ACP，特別是PEHB + 40ACP的釋放量很高，這表明了樹脂相配方的重要性。作者將PEHB+40ACP相對于PE+40ACP的更高的釋放傾向歸因于10% wt%的HEMA組分，特別是其親水性，這可以解釋該配方較高的吸水率。HEMA的這種特性可以促進基質內水的增強擴散，使鈣和磷酸鹽離子在pH調節的培養基中溶解和釋放更高。進一步的補液和再釋放試驗表明PE+ 40ACP和PEHB+40ACP的釋放能力優于無ACP的骨水泥。每一輪的特征是所有配方的釋放率都在下降。此外，每個釋放輪中所有骨水泥的所有釋放曲線都以擴散狀態為特征。
在Uskokovi?等人2017年的一項工作中，HAp形成CPC添加了二氧化硅和明膠，這使骨水泥具有熱固性。因此，在室溫下凝固大約需要45分鐘的骨水泥體積將在生理37°C下在幾分鐘內凝固。由于明膠的溶解受到控制，這些額外的組分也增加了硬化產品的表面孔隙率，明膠在固體材料中留下了空隙。研究了兩種不同骨水泥配方中萬古霉素的釋放，其中含有19.4%和26.5重量%的添加劑相。這兩種骨水泥均未檢測到爆發釋放，并且與無添加劑CPC相比，它們的總釋放速度較慢且更持久。藥物釋放動力學與明膠含量無關，表明釋放主要通過萬古霉素對HAp的親和力來控制。萬古霉素負載效率和凝固骨水泥中HAp的重量百分比的平行增加支持了萬古霉素主要不是被明膠捕獲的觀點，而是通過靜電吸引與HAp表面結合，并通過在水合力的幫助下克服這種吸引力而釋放出來。然而，明膠在這里仍然起著關鍵作用，通過包覆HAp顆粒并阻礙萬古霉素分子的解吸，從而促進其緩慢和持續的釋放。
在Schumacher等人2017年的一項研究中，提出并研究了一種VEGF和溶菌酶（Lyz）蛋白的遞送系統，該系統來自基于硅酸鈣的CPC和介孔生物活性玻璃（MBG）組成的基質。將介孔硅酸鈣以不同比例加入到前驅體α-TCP粉末中，選擇含有10 wt%MBG的制劑作為適合藥物釋放評估的制劑。通過將前驅體粉末與Na2HPO4水溶液混合得到水泥。兩種不同的負載路徑用于包埋Lyz：1)在Na2HPO4水溶液中溶解Lyz；2) MBG粒子在Lyz富集緩沖溶液中孵育。實驗評估了兩種蛋白質從純CPC基質和CPC/MBG復合材料水泥預先設置3天的個體釋放。兩種基體的釋放曲線比較表明，CPC純基體的釋放率高于CPC/MBG復合材料的釋放率。擴散曲線顯示兩種不同基質中VEGF和Lyz的釋放，表明基質的擴散是其主要機制。從CPC/MBG基質中釋放的較低量的蛋白質可歸因于介孔二氧化硅誘導的拮抗作用。也就是說，一方面已知MBG具有固有的孔隙率和通過形成水合二氧化硅物質在溶液中降解的高度傾向。從理論上講，該因素會誘導藥物釋放速率的增加。另一方面介孔二氧化硅具有高生物活性，能夠促進骨水泥表面沉積一層CDHA并阻礙藥物的浸出。在這項研究中，后一個因素的主導地位可以解釋CPC/MBG系統的釋放減少。
Jani等人在2018年的工作中提出了介孔二氧化硅（MCM-41）和HAp復合材料（MCM/HA）作為布洛芬（IBU）的遞送基質。將該基質的釋放行為與純MCM-41制成的系統進行比較。釋放測試在PBS溶液中的體外條件下進行，pH值為7.4。從比較MCM-41和MCM/HA釋放IBU的曲線中得出的最重要結論是，MCM-41基質中釋放的藥物的量更大。介孔二氧化硅基系統也顯示出更高的爆發釋放，導致在前10h內所含藥物的更快消耗。在剩余的60h內觀察到幾乎可以忽略不計的釋放。另一方面，MCM/HA顯示出更封閉的釋放，具有輕微的爆發效應，其次是減少但持續的釋放。觀察到的爆發釋放可歸因于基質表面上存在IBU分子。FTIR分析表明，SiOH沿孔壁富集，并且IBU的OH−和COO−基團可以與SiOH通過氫鍵作用。此外，IBU的羧基可以與HAp的Ca2+相互作用。作者認為，這些因素可能導致IBU在基質中的遷移率降低，從而導致MCM/HA系統的釋放速度變慢。
Su等人2013年的一篇文章報道了硅酸鈣（CS）改性β-TCP骨水泥作為藥物載體。考慮了CS與β-TCP不同比例的配方，即0：100，30：70，50：50，70：30和100：0。研究了這些基質中成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）的體外釋放。當浸入SBF溶液中預定時間時，對所有配方的基質骨水泥本身的降解進行監測。發現摻入較高量CS的基質的降解速率受到抑制。眾所周知，由于在表面形成Si-OH物質，CP晶格內硅酸鹽基團的適應性降低了表面電荷，這反過來又提高了表面Si的溶解速率。此外，富SiO2層的形成誘導Ca2+和PO43-從溶液中沉淀，導致HAp層的形成，部分屏蔽了溶液中的基質。然而，FGF-2在12周內的釋放顯示出隨著CS含量的升高而穩定增加的解吸速率。有趣的是，雖然曲線在釋放的第一階段保持了相似的釋放，表明存在擴散控制釋放，但它們之間的差異在較長的孵育期開始累積，并且釋放動力學從一階變為零階，與CS含量成反比。這一結果與CPC降解證據一致，表明在CS的量較低時，由于骨水泥溶解程度較高而導致的藥物釋放變得更加突出。富含CS的骨水泥中更受控的藥物釋放與上述形成淺表HAp的過程一致。
用離子摻雜粉末相是另一種控制CPC釋放速率的策略。許多能夠將自己容納在CP晶格內的離子使其變形并使其更易溶，從理論上講，這應該使藥物負載不穩定并且更容易更快地釋放。例如，Ito等人2006年的一項工作報道了實驗的結果，該實驗旨在探索通過添加Zn來改變β-TCP陶瓷溶解速率的可能性，其含量在0到10 mol.%之間。為了量化陶瓷的溶解分數，Ca2+測量醋酸鹽緩沖液中的濃度。溶出通量圖表明，支配該過程的機理是多核化，而平衡溶解度隨Zn含量的降低而降低，這是由于形成的自由能降低（相當于由于Zn的存在而增加穩定性）。鍶（Sr）是CP中另一種常見的陽離子摻雜劑，與Zn一樣，它增加了基于TCP的CPCs的溶解度[77]，因此，使它們比純CPC更容易表現出更快的藥物釋放動力學。
Alkhraisat等人在2009年的一項研究中研究了Sr摻雜對CPC中DOXY羥甲酸的負載和釋放的影響。本研究選擇了三種不同的CPC配方：含有0%、13.3%或26.6%Sr的β-TCP CPC.測量了所有配方的孔徑和比表面積，顯示與無Sr對照相比，它們在含Sr的基質中增強。CPC在低（5mg/ml）和高（24mg/ml）濃度的DOXY下在不同的含藥物溶液中孵育24h。觀察到孔徑和比表面積對藥物負載有直接影響，由于結合位點增強且藥物分子可及性，在含Sr的骨水泥中更有效。解吸曲線證實了含Sr骨水泥與液體介質的滲透效率。當藥物濃度≥10mg/ml時，結合位點的飽和度發生，過量的藥物分子過度飽和骨水泥表面。在孵育的前40h內，相對于無Sr對照，Sr的釋放率分別為13.3%和26.7%。用冪律方程擬合釋放曲線，計算的擬合參數表明，低載藥量(5 mg/ml)的DOXY釋放曲線呈現出Fickian擴散規律，高載藥量(24 mg/ml)的DOXY釋放曲線呈現出異常擴散規律。這可以歸因于DOXY分子在高負載下在骨水泥表面過飽和結合位點上的不均勻分布。
Sr摻雜對α-TCP骨水泥降解及其Sr離子釋放的影響也是Shi等人報道的一項研究的目的。從不同的Sr來源制備不同的Sr取代骨水泥：Sr-OCP粉末（Sr-CPC-O），Sr-αTCP粉末（Sr-CPC-S），SrCO3粉末 （Sr-CPC-C）和SrCl2解決方案（Sr-CPC-L）。水泥的Ca到Sr最終替代率分別為0.2%、1.0%和1.0%1.5%。對所有骨水泥中Ca2+和Sr2+離子的釋放進行了實驗。老化溶液中鈣離子的濃度表明，在前14天鈣離子的釋放持續緩慢，隨后在其余14天的監測中鈣離子的釋放迅速增加。對于所有骨水泥都觀察到了這一點，而不考慮骨水泥中的Sr含量。Sr釋放率主要由CPC中的Sr替代度定義。實驗結果表明，Sr-C-C的Sr濃度最低，并且很可能含有SrCO3，分解并重新結合在基質中，有助于質量的增加。Sr-CPC-S顯示出Sr釋放的顯著增加，可能是由于含有不純β-TCP的水合骨水泥中存在弱堿性化合物。圖4示意性地總結了CPC中添加劑影響藥物釋放速率和機制的不同效應。
5. 藥物類型
在van Staden等人2011年的一項研究中，進行了一項實驗來監測由透鈣磷石制成的骨水泥中蒙氏腸球菌素ST4SA的釋放。觀察到具有高初始爆發釋放的典型一階動力學。這證實了抗生素從CPC中快速釋放的一般趨勢，特別是當它們以透鈣磷石為基礎時。在Otsuka課題組1991年的工作中，比較了兩種不同抗生素頭孢氨芐和諾氟沙星的釋放，兩者都以4.8%的負載效率負載到CPC上。定性和定量分析，加上實驗數據與通口模型的擬合，表明典型的非Fickian擴散表征了兩種藥物的釋放，它們之間沒有顯著差異。
監測CPC基質中淫羊皮苷和萬古霉素的雙重遞送是Huang等人在2013年報道的研究對象。在這項工作中，兩種藥物同時裝載在同一個骨水泥載體中。一旦置于孵育溶液中，則單獨測量其濃度30天。兩種藥物都顯示出持續釋放30天的監測。雖然沒有嘗試進行定量分析，但兩種釋放曲線雖然有些奇特，但可能與零階動力學大致相關。
在Saleh等人于2016年報道的一項研究中，選擇硫酸慶大霉素、阿莫西林和氨芐西林三水合物來研究Mg取代的透鈣磷石骨水泥作為藥物載體的潛力。實驗釋放曲線表示雙峰釋放，典型的初始爆發發生在前24h內，然后是第一動力學順序的持續釋放。三種不同藥物的測定釋放速率依次為：硫酸慶大霉素>氨芐西林三水合物>阿莫西林。在Akashi等人2001年的一篇文章中，觀察到三種不同藥物的釋放模式，即甲硝唑，頭孢克洛和環丙沙星。CPC基質的兩種變體被用作載體，它們在釋放行為中的作用在其他地方被推測出來。釋放數據與通口模型擬合，導致擴散機制在前24h內具有相對較高的爆發釋放，隨后在所有檢查藥物的后期階段釋放明顯減慢。釋放速率的比較表明，它們遵循以下順序：甲硝唑>環丙沙星>頭孢克洛。作者將這一結果解釋為取決于藥物的化學性質及其與CPC的相互作用。甲硝唑的最高釋放速率是由沒有羧酸基團解釋的，羧酸基團存在于頭孢克洛和環丙沙星中。該組具有與Ca離子形成穩定復合物的能力，從而在CPC支架內捕獲得更強。此外，環丙沙星劑量含有硬脂酸鎂作為非活性成分，其能夠抑制α-TCP縮合并延緩凝固反應，因此有利于藥物的釋放。在Hofmann等人2009年的一項工作中，對CPC釋放的萬古霉素和環丙沙星進行了比較。在他們的釋放機制中沒有發現特別的差異，在這兩種情況下都對應于典型的非Fickian擴散。萬古霉素的初始率較高，這可以用萬古霉素的水溶性來解釋，其比環丙沙星高10倍。萬古霉素與環丙沙星之間的另一項比較是在Uskokovi?課題組的兩個工作中描述的實驗中進行的。在這些工作中，兩種藥物都負載到不同的CPC基質中，指示為HAp1，HAp2及其以不同比例的組合，即85：15 HAp1：HAp2和50：50 HAp1：HAp2。實驗數據采用冪律模型擬合，通過該模型獲得所有藥物-CPC組合的n和k參數。據觀察，不同的藥物甚至可能具有不同的從相同的CPC基質中釋放的機制。例如，隨著CPC基質中HAp2的量增加，萬古霉素的釋放機制逐漸從異常轉運轉變為更規律的Fickian擴散。相反，當從更結晶的基質轉變為更無定形的基質時，環丙沙星的釋放機制從規則的非Fickian擴散演變為案例II超傳遞機制。通過分析從四種不同基質釋放的兩種藥物的結果，可以確認釋放取決于藥物與CPC之間相互作用界面的親密性質。強調了藥物和基質之間的協同作用，強烈影響釋放行為。
Gbureck課題組從2013年開始的工作旨在闡明可注射骨水泥作為藥物載體的特性。通過將CP粉末與含有表面活性劑的油基液體混合來獲得骨水泥。選擇慶大霉素和萬古霉素作為模型藥物。兩種抗生素的特征是初始釋放在7-28%的范圍內。：之后，萬古霉素的釋放率由平方根曲線確定，而慶大霉素則持續釋放數周。這種差異是由于硫酸鹽反離子的作用，它干擾了膏體內的陰離子十六烷基磷酸鹽表面活性劑，改變了藥物的溶解度。硫酸慶大霉素對這種效應比萬古霉素更敏感，因為萬古霉素的正電荷密度較小。
Pasqual等人在2021年的一項研究中評估了釋放溶液中存在的離子和反離子物種的相互作用對藥物釋放的影響。該研究采用電化學阻抗譜法研究了硫酸慶大霉素和鹽酸利多卡因從TCP基質中釋放出的藥物，并將結果與更常見的技術（即紫外-可見光譜）的結果進行了比較。作者得出結論，以鹽的形式負載到基質上的藥物的釋放速率取決于它們在培養基中的溶解速率以及隨后解離成離子和反離子的速率。藥物溶解過程中形成的離子與鹽水緩沖溶液中已經存在的離子物種之間的特定相互作用可以在確定釋放機制和釋放曲線的形成中發揮重要作用。在同一組的先前研究中，證明鹽酸利多卡因的添加增加了一組基于TCP的骨水泥中針狀和板狀CDHA晶體的尺寸，這反過來又加速了藥物釋放的速度。作者通過假設較大的顆粒允許更豐富的吸附和更豐富的藥物分子從骨水泥晶體表面溶解來解釋這種效應。
生長因子是另一類生化化合物，需要局部給藥，并受益于持續和受控釋放。在De la Riva等人報道的一項研究中研究了VEGF和PDGF的局部控制釋放，其中提出了由透鈣磷石和殼聚糖組成的復合基質作為藥物釋放的基質。然而，在這里必須考慮到，雖然PDGF直接包含在基質中，但VEGF被封裝在藻酸鹽微球中，然后將其引入骨水泥中。因此，與PDGF相比，VEGF表現出非常溫和的初始爆發釋放：分別為13%和45%。此外，PDGF最終在2周內完全釋放，而封裝的VEGF顯示出持續釋放超過35天。在Habraken等人2008年的一項工作中，通過實驗不同的藥物負載方法，研究了CPC釋放的三種不同生長因子（重組人TGF-b1，bFGF和BMP-2）。一階釋放動力學表征了所有監測釋放實驗。此外，無論負載方法如何，不同生長因子的釋放速率都非常相似。釋放曲線的特征在于釋放速率的順序如下：bFGF>BMP-2>TGF-b1。作者的結論是，很難提供能夠預測不同生長因子釋放動力學的解釋，因為必須考慮許多因素，例如等電點，水合作用和空間位阻因子，即使這樣，這也不足以提供明確的答案。Gunnella等人在2019年的另一項工作專注于釋放屬于TGF-beta宏觀家族的三種生長因子：GDF5，BB-1和BMP-2。將不同劑量的每種生長因子負載到CPC支架的兩種不同變體上，其中一種與PLGA纖維結合。PBS+FCS/綿羊血清在孵育30天后的累積釋放結果顯示BMP-2（43.7%）釋放率很高，其次是GDF5（22.6%）和BB-1（13.2%）。在所有研究的系統中觀察到擴散動力學，其特征在于爆發釋放，然后釋放速率逐漸減速。作者將生長因子之間速率的差異歸因于基質和生長因子之間的不同相互作用，特別指的是對CP具有高親和力的BMP-2官能團（羥基，胺和羧基）。此外，生物分子的空間位阻3D排列可以在確定這種相互作用的特殊性中發揮重要作用。還必須考慮不同尺度上骨水泥的物理化學，組成和空間組織。
根據本節中報告的研究結果，很明顯藥物身份可以或多或少地直接影響釋放動力學。該藥物可與CPC基質相互作用，對藥物溶解產生輕微至明顯的影響。某些類型的藥物具有能夠通過氫鍵與骨水泥表面相互作用或螯合Ca2+的功能團，就像含有羧酸鹽基團的藥物一樣。這些相互作用通常以通常與特定化學相互作用的強度成正比的方式延緩藥物的釋放。另一個常見效應涉及對配制屬性引起的變化。小藥物分子特別容易在釋放的最初幾個小時內誘導凝固反應的延遲和隨后釋放速率的增加。另一個重要作用依賴于藥物誘導最終骨水泥的物理化學變化的能力，例如孔隙度，結晶度和比表面積。對于含有硫酸鹽反離子的藥物尤其如此，它可以誘導最終孔隙率的增加和/或充當骨水泥沉淀的成核中心，從而降低最終產物的結晶度并加速釋放。圖5示意性地總結了CPC中藥物的分子特性影響藥物釋放速率和機制的不同效應。
6. 藥物濃度
Hamanishi等人于1996年進行的一項經典研究中，對TTCP-DCPD骨水泥中不同量萬古霉素的釋放進行了80天的監測。將骨水泥中加入1%、2%或5%的萬古霉素，并以PBS測定其解吸速率。發現釋放的終點與萬古霉素的負荷量有關，等于5%負荷為80天，2%負荷為40天，1%負荷為20天。接下來，Otsuka等人研究了不同濃度下吲哚美辛的釋放，并于1997年報告了研究結果。CPC負載1%，2%或5%的吲哚美辛，并在SBF中測量藥物釋放。體外釋放發生在彌散狀態下，以mg單位為單位的絕對速率與負載的藥物量成正比。Rabiee在2013年的一項工作中，研究HAp骨水泥中釋放的鹽酸四環素（TCH）是其目標。研究了裝載了4種不同TCH量的骨水泥。發現釋放速率和機制都取決于藥物負荷，速率歸一化為初始藥物負荷，并以百分比表示，與藥物負荷量成正比。觀察到從高劑量的一階到低劑量的零階的動力學轉變，表明對于后者，溶解-擴散機制調節溶解。Sakamoto等人評估了不同藥物負荷下萬古霉素和阿米卡星釋放情況的比較。在骨水泥混合之前，將藥物直接添加到粉末組分中。釋放曲線顯示出類似的行為：在阿米卡星的情況下，由于添加的藥物量較高，獲得較高的累積藥物釋放，而相反，對于萬古霉素，由于負載藥物的較低劑量而發生較低的累積釋放。
Zou等人在2007年發表的文章研究了納米HAp-殼聚糖（nHAp/CS）復合遞送系統中不同濃度的小檗堿釋放。制備了7種小檗堿濃度為0.1%~1%的nHAp/CS制劑。觀察到持續釋放至少28天。動力學特征揭示了溶解狀態的兩個階段。在第一階段，觀察到爆發釋放，釋放速率直接取決于負載藥物的數量。在第二階段，觀察到藥物溶解加速，特別是對于低劑量的藥物。通口模型用于定量描述釋放動力學。從第14天開始，釋放的第二階段顯示出與平方根定律的偏差，特別是對于低藥物劑量（0.1和0.3%）。隨著初始藥物負荷的增加，偏差變得不那么明顯。作者解釋說，在第一階段，動力學主要是吸附在基質表面的藥物的溶解，這對于高劑量的藥物來說更快。當這個階段結束時，CS的降解決定了第二階段的動力學。CS溶解允許嵌入在大部分骨水泥中的藥物分子溶解，并且對于低藥物負荷的樣品，這種效應更為明顯。
在Alkhraisat等人的一項研究中，進行了Sr取代的CPC中DOXY羥甲酸的不同負載的吸收。本研究采用不同鍶含量的Sr-CPC基質（13.3%和26.7%）。對于這些輸送系統，速率和機制都取決于藥物負荷（5和24mg/ml）以及骨水泥中的Sr含量。對于5mg/ml的DOXY羥甲酸鹽，釋放速率和初始爆發通常隨著Sr含量的增加而增加，而對于24mg/ml負載的DOXY羥甲酸酯觀察到相反的行為。通過冪律擬合解吸數據，并計算出的n個值來闡明釋放機制。因此，所有低藥物劑量的CPC的n值<0.45，表明為Fickian擴散。另一方面，對于所有具有高劑量藥物的CPC，n值范圍約為0.75，表明運輸異常。這可能是吸附在骨水泥表面上的DOXY水環狀物碎片脫落的結果，這在高濃度藥物下發生的程度更大。Lucas-Aparicio等人在2020年的一篇文章中采用了類似的方法。進行了一系列實驗，以評估硅取代的CPCs中以5和10mg/ml的濃度釋放萬古霉素，[Si/（Si+P）]原子比為40%和80%。此外，研究了兩種裝載方法，但藥物量的影響僅與其中一種方法相關，其中涉及在骨水泥制備階段以8.4mg的量添加固體藥物。藥物含量的降低通常導致較慢和延長的釋放，以及輕微的爆發。Korsmeyers-Peppas的契合揭示了低藥物劑量的擴散機制和高劑量的異常運輸。這種行為歸因于藥物在高劑量情況下的過飽和度，誘導釋放減慢。在含有80%Si的骨水泥的情況下，觀察到動力學模式的根本變化，從裝載100mg萬古霉素的骨水泥的第一階到含有8.4mg萬古霉素的骨水泥的理想零階。
在Hesaraki等人的一項研究中，將不同濃度的頭孢氨芐一水合物（CMH），包括5和10重量%，被負載到改性CPC基質中。加入一種基于TTCP的粉末，加入數量可變的SDS作為表面活性劑，并研究了CMH釋放。進行了通口模型擬合，揭示了在這種特定情況下，與骨水泥內表面活性劑的量相比，藥物負荷起的作用較小，這強烈地決定了動力學和釋放機制。在Montazerolghaem等人2012年的一項研究中，證明了辛瓦斯汀（SVA）從酸性CPC中持續釋放。將不同劑量的固體藥物（1，0.5，0.25和0mg SVA/g骨水泥）加入CP粉末中，與凝固液體混合以形成CPC藥物輸送系統。累積釋放速率與藥物劑量成反比。使用冪律來擬合數據，并且對于所有SVA劑量，獲得n值約為0.53，表明異常轉運作為釋放機制。異常的Fickian動力學歸因于骨水泥凝固最后階段發生的微觀結構變化。此外，獲得了k值，并且它們與藥物負荷呈負相關。這項工作中沒有討論這一方面，但是在類似實驗中獲得的結果允許假設高劑量的SVA可能與局部過飽和度以及隨之而來的釋放減慢有關。在van Houdt等人2018年的最新工作中，使用高劑量（5wt%）和低劑量（0.5wt%）的阿侖膦酸鹽（ALN）來研究由60wt%CPC和40wt%PLGA組成的復合材料的藥物釋放。在高劑量和低劑量下均觀察到持續釋放超過150天。高ALN劑量系統的累積釋放率明顯更高。作者得出結論，高劑量的ALN可能會阻礙初始TCP向最終HAp階段的轉化，延緩硬化過程，從而允許釋放更大量的藥物。
在Blom等人的三項研究中，采用了類似的實驗方法，以研究由rhTGF-b1生長因子作為藥物和CPC作為藥物載體的系統的釋放特性。實驗方法是將rhTGF-b1在不同負載下混合：5，10，20，66和133ng至CPC粉末組分的固定量，然后與液相混合以觸發凝固反應。之后，監測細胞培養基中rhTGF-b1的釋放48h。結果表明，rhTGF-b1的釋放速率可以通過改變生長因子的負載量直接調節。這是因為在負載的生長因子量和相應的釋放速率之間發現了直接的相關性。實驗數據還強調，釋放僅從CPC基質表面發生，但在監測的48h內釋放了適量的rhTGF-b1（2%）。對于所有生長因子載荷，在釋放的最初幾個h內發生爆發釋放，隨后溶解明顯減慢，動力學由基質表面的擴散控制。
Habraken等人分析了CPC中不同生長因子的釋放，包括TGF-b1，bFGF和BMP-2。還監測了BMP-2釋放的不同量的這種生長因子，這些生長因子負載到固定量的骨水泥上：50 ng，500 ng和5μg。該研究證實，不同生長因子負載下的載流子系統具有相同的釋放曲線，其特征在于初始爆發釋放，因此釋放速度較慢，總持續時間為45天。因此，這些特征表明，不同釋放生長因子的動力學模式和機理相同，僅在幅度上不同，顯示出生長因子負荷與其釋放速率之間的直接相關性。Gunnella等人最近的一項工作側重于從透鈣磷石骨水泥中釋放骨形態發生蛋白GDF5，BB-1和BMP-2，其中GDF5和BB-1生長因子以四種不同濃度與骨水泥混合：2，10，200，1000μg/ ml，考慮2和10μg/ ml作為低劑量，200和1000μg/ ml作為高劑量。在這種情況下，累積絕對釋放模式也表明釋放幅度嚴格取決于生長因子負荷。此外，所有模式的動力學都是相似的，這表明從骨水泥表面釋放的擴散機制。然而，累積百分比釋放的趨勢表明，低生長因子劑量系統能夠在初始爆發釋放中以平行增量釋放釋放更高的相對量藥物，從2μg/ ml劑量的30%（GDF5）和15%（BB-1）下降到1000μg/ ml劑量的10%（GDF5）和5%（BB-1）。
Alkhraisat等人于2008年進行的一項用TCP替代6.7，20.0或33.3% Sr制備骨水泥的研究。Sr2+釋放的測量值在老化介質中進行來自骨水泥的離子。觀察到所有骨水泥的初始爆發釋放，范圍在38-58 ppm以內，具體取決于Sr2+內容。在后期階段，曲線的特征是在孵育的第3天暫時減少，然后是持續和恒定的零階釋放，剩余14天Sr2+范圍在18至30 ppm 之間。后者可能是二次CP相釋放速率較高的結果，其形成受Sr含量的影響。Singh等人在2016年的一項研究中得出了一致的結果，在該研究中為了評估老化介質中Sr2+離子的釋放，DPCD水泥前驅體被5和10 mol.%的鍶取代。在培養基中測定MC3T3-E1細胞活力期間，測定15天的Sr2+濃度。兩種含Sr骨水泥均檢測到持續釋放，5 mol.% Sr CPC的日釋放量約為0.02 mM，10 mol.% Sr CPC的日釋放量約為0.05 mM。因此，可以假設兩種骨水泥的零階動力學，釋放速率僅取決于替代比。Jayasree等人2016年的另一項研究報道了HAp水泥釋放Sr2+的結果。采用具有四種不同濃度的Sr（3，5，8，10mol.）以及無Sr骨水泥的CPC作為離子釋放支架。在PBS培養基中進行釋放實驗，無論初始Sr濃度如何，累積離子釋放曲線均具有非常相似的形狀。因此，6周后，Sr2+所有骨水泥配方在培養基中的濃度值為3.2-3.5 ppm。即使沒有應用適合實驗數據，但所有釋放模式都以明顯的一階動力學為特征。在2016年的一項研究中，Rau等人研究了在Tris-HCl緩沖溶液中浸泡30天的Ag取代的TCP基骨水泥基質中的Ag離子釋放。選擇具有兩種濃度Ag的基質，即0.6wt%和1.0wt%，用于釋放測定。報告的溶解模式顯示釋放速率與基質中Ag濃度之間存在直接關系，其中1.0 wt%樣品的釋放速率高于0.6重量%的樣品釋放速率。具有無爆發效應且具有一階動力學的受控釋放表征了Ag釋放。同一作者的另一項工作集中在Zn的溶解速率。比較鋅濃度為0.6%和1.2wt%的Zn-CPC，發現Zn濃度最低的骨水泥溶出速率最高（0.6 wt%）。這一結果符合Ito等人的工作，其中Zn從CPC中釋放的Zn隨著其中Zn含量的增加而降低。顯然，Zn雜質的增加導致形成骨水泥的晶格具有更高的熱力學穩定性，因此Zn在骨水泥中的較高濃度下會受到阻礙。圖6示意性地總結了CPC載體中藥物的濃度如何影響藥物釋放的速率和機制。
7. 藥物負載方法
Habraken等人探索了藥物在明膠或PLGA微球內的捕獲作用，以提供對藥物釋放的增強控制。在本研究中，牛血清白蛋白(BSA)作為一種模型藥物，以兩種不同的方式裝載在PLGA微球中：在雙乳法制備過程中裝載在微球中(BSA(I))或在冷凍干燥過程中吸附在微球上(BSA(I))。微球依次嵌入CPC基質中，形成CPC-BSA（A）和CPC-BSA（I）復合材料。通過將BSA直接添加到CPC中作為對照樣品來制備進一步的樣品。與藥物直接從PLGA微球中溶解相比，CPC-BSA復合材料和CPC-BSA對照均顯示出顯著降低的釋放速率和初始爆發。CPC/PLGA BSA（A）的釋放率也低于對照CPC-BSA樣本的釋放率。對這一趨勢的解釋可能與pH值的降低有關，這是由于PLGA微球的降解而導致的，從而產生酸性環境。pH值的這種變化可能會影響骨水泥的表面電荷，導致BSA分子與骨水泥表面之間的靜電鍵更強，這阻礙了藥物在骨水泥基質內的流動性和擴散性。同一課題組的另一項工作采用類似的程序來評估先前負載到兩種不同類型的明膠微球中的不同生長因子（TGF-b1，bFGF和BMP-2）的釋放：GEL A（豬）和GEL B（牛）。此外，對于每種明膠類型，使用兩種負載方法：1）生長因子的瞬時負載到微球中，以及2）延長負載。一旦得到，將不同的微球與粉末相混合，形成不同的CPC復合材料。GEL A以5和10wt%引入CPC基質中。此外，通過生長因子吸附到浸泡在溶液中的CPC上或在骨水泥混合之前將BMP-2溶解到硬化液中來產生對照樣品。釋放模式表明，前一個樣品的釋放量高于將BMP-2預先吸附到CPC表面的后一個樣品，其中BMP-2直接摻入基質中。較高的初始爆破和釋放速率表明，BMP-2的釋放受CPC表面擴散的影響，而來自本體的較慢擴散定義了通過硬化液體引入的BMP-2釋放的動力學。另一項實驗證實了GEL-A和GEL-B微球內生長因子的瞬時和長時間負載之間的差異。對于生長因子，GEL類型和即時與延長負載時間的所有組合，觀察到類似的行為。具體而言，對于BMP-2和TGF-beta，觀察到約5-6%的爆發釋放，然后是持續和恒定的釋放階段，其輪廓類似于零階動力學。結合延長負載方法，觀察到GEL-A的釋放速率較高。bFGF的特點是釋放速率較高，有趣的是，當從GEL-B復合材料中釋放時，釋放模式的形狀更類似于一階動力學。此外，對于后一種情況，與長時間裝載方法相比，即時裝載方法可確保略高的釋放率。最后，對BMP-2進行的全面研究表明，盡管存在某些局限性，但調節明膠的類型和復合材料中的相對wt%可以成為調節生長因子釋放速率的手段。
Schnieders等人還研究了PLGA-CPC復合材料及其釋放特性。研究了PLGA微球和CPC-微球復合材料的釋放，并選擇慶大霉素克羅貝酯作為模型藥物。明膠微球的藥物釋放分三個明確定義的階段進行，包括爆發釋放，平臺和由PLGA降解和隨后的藥物釋放決定的持續釋放。當將載藥微球納入CPC骨水泥中時，釋放曲線表明動力學和釋放機制發生了巨大變化。爆發釋放強烈下降，零階動力學表征了模式，恒定釋放速率持續超過100天。作者提出了微球在骨水泥內的嵌入以及藥物分子在基質表面上的部分吸附作為這種行為的可能解釋。進一步研究了這些系統，將鹽酸萬古霉素包封在PLGA微球中，并依次摻入CPCs內部，形成用于控制藥物釋放的復合體系。本研究制備了不同P/L比下的各種CPC基質，以獲得不同的孔隙率并評估其影響。報告了常規骨水泥與通過將含有萬古霉素的PLGA微球添加到液相中制備的骨水泥之間的比較。本綜述前面已經討論了損益比和孔隙率的影響。在這里可以強調的是，對于通過直接將藥物添加到液相中制備的骨水泥，釋放速率和動力學嚴格取決于P/L參數，因此取決于孔隙率。對于含有裝載藥物的PLGA微球的骨水泥，這一結論不再有效，這表明釋放的動力學決定階段是藥物從微球而不是基質孔擴散。Otsuka課題組在他們的一項工作中也提出了將藥物封裝在PLGA微球內的負載方法。將辛伐他汀（SIM）負載到PLGA微球（SPLGAM）中并依次包埋在碳酸羥基磷灰石（CHAp）骨水泥中，得到SPLCAM/CHAp復合材料。通過將SIM加入骨水泥漿（SIM/CHAp）來制備對照樣品。SIM 的釋放曲線是從三個不同的系統獲得的：SPLGAM、SIM/CHAp 和 SPLGAMs/CHAp。釋放速率遵循以下順序：SIM/CHAp > SPLGAM > SPLPGAM/CHAp。所有配方都表現出接近零階的動力學。采用四種配合模型來闡明釋放機制：零階和一階，通口和Korsmeyer-Peppas。通過對擬合的分析，可以推斷出SPLCAM和SPLGAM/CHAp系統的特點是由PLGA的降解和松弛控制的Case-II傳輸機制，而SIM/CHAp的釋放則由CHAp表面的初始SIM擴散和從CHAp核心到CHAp表面的連續擴散來控制。此外，零階模型描述了SPLGAM/CHAp動力學以及Korsmeyer-Peppas模型。
Fullana等人中提出了一種從CPC（CP-LMAP）中含有果膠微球（LMAP）的復合材料中控制釋放IBU的系統。考慮用不同量的LMAP（0%，2%，4%，6%w/w）制備的復合材料。通過直接在骨水泥內摻入藥物（CP/IBU）制備了參考樣品。比較了2%、4%和6%CP-LMAP復合材料的釋放曲線，并使用通口模型進行了擬合分析。所有復合材料均采用非Fickian擴散機理表征，釋放速率與果膠微球的量成反比：CP/IBU–LMAP2% > CP/IBU–LMAP4% > CP/IBU–LMAP6%。作者提出了兩種可能的解釋：第一種是大量藥物局部過飽和的可能性，這可能會減慢溶解過程。第二種，在一些文獻證據的支持下，斷言釋放速率應與骨水泥復合材料中存在的多糖量成比例地降低，因為后者能夠形成凝膠，可以填充基質的孔隙，從而阻斷藥物擴散。
Dolci等人提出了噴霧凝結固體脂質微粒作為從CPC基質中釋放阿侖膦酸鹽的負載方法。將阿侖膦酸鹽封裝在用五種不同的脂質賦形劑制備的各種微球中。通過凝固時間和抗壓強度實驗的結果，在測試的五種賦形劑中只選擇了兩種合適的賦形劑：角質和孕甾醇。使用這兩種賦形劑制備的CPC-微球復合材料進行阿侖膦酸鹽的釋放。這兩種體系的釋放速率，并與在釋放培養基中孵育的微球中阿侖膦酸鹽的釋放曲線進行了比較。藥物在脂質微球中的包封大大減少了爆破溶解，并產生了以非Fickian擴散長達21天為特征的延長和持續釋放。與角質微球相比，用預乳微球制成的復合材料顯示出適度較高的釋放率。在該組的另一項工作中，不同量的角質層和預沸石微球被嵌入骨水泥內。釋放測試的結果允許得出結論，兩個系統都適合持續釋放長達21天，并且在任何爆發階段都沒有。此外，釋放速率可以很容易地通過復合材料內負載的微球量來調節。Vorndran等人在2013年的一篇論文中報道了負載了單組分或雙組分方法的系統的藥物釋放。在這項工作中，慶大霉素和萬古霉素被裝入由CP粉末和分散在油基懸浮液中的K2PO4混合而成的水泥中。加入藥物的方法是：1)將固體抗生素與水泥漿混合，或2)將抗生素溶解在水泥漿中。所有制劑的特征是在整個60天內持續釋放。Korsmeyer-Peppas分析表明，單組分骨水泥負載導致由擴散過程控制的釋放，n值范圍在0.20-0.39之間，而雙組分骨水泥顯示出異常傳遞，這意味著擴散和降解過程（n = 0.53-0.63）。據推測，單組分釋放機理與加入骨水泥漿中的固體藥物的溶解有關，而雙組分骨水泥則經歷了含有該藥物的水性液體的分散，從而促進了異常的運輸機制。在Alkhraisat等人2010年的一項工作中，分析了從Sr取代的CPC中解吸DOXY多西環素。DOXY多西環素按照兩種方法負載到骨水泥中：1）通過將骨水泥在含抗生素的溶液中孵育來吸附，或2）通過使用抗生素溶液作為骨水泥的液相。正如預期的那樣，在從溶液中吸附藥物的骨水泥中，大部分藥物位于表面上，并且在解吸后的幾個小時內發生了藥物的快速且幾乎完全釋放。相反，使用DOXY多西環素溶液固化的水泥具有較低的爆裂釋放和較長的連續釋放時間。采用冪律模型對釋放機理進行了評價。作者只討論了n值，而k參數的比較(20-43的吸附DOXY多西環素和9-20的固定溶液中的DOXY多西環素沒有被提及，盡管它與實驗數據一致，確認第二種加載方法中藥物從大量水泥中溶解的阻礙更大。Lucas-Aparicio等人最近的一項工作采用了類似的概念，其中萬古霉素通過以下兩種方式負載到Si-CPC中：1）從含藥物溶液中吸附藥物或2）在骨水泥制備階段以固態負載藥物。由于這項工作試圖評估多種因素對藥物釋放的影響，包括骨水泥基質中的Si含量，藥物濃度和負載方法，因此必須假設在如此詳盡的實驗設計的框架內，很難一次分離出一個變量引起的效應。特別是，負載方法的效果似乎與藥物濃度（或量）嚴格相關。在藥物劑量低的情況下，通過吸附負載的骨水泥顯示出釋放曲線，具有較小的爆發效應和更受控的藥物釋放。然而，與以固態添加藥物的骨水泥相比，釋放的藥物的總量要低得多。對于含有高劑量藥物的骨水泥，觀察到相反的行為。在這種情況下，直接添加固體藥物的骨水泥的特征在于更高的爆發釋放和藥物的快速消耗。使用Korsmeyer-Peppas模型來擬合釋放數據，對于低藥物劑量，k值相對于負載方法顯著變化，而n值沒有顯著變化。相反，對于高藥物劑量，n值存在顯著變化，k值的變化更為溫和。圖7示意性地描述了藥物負載方法可以影響藥物釋放速率和機制的方式。
8. 釋放介質
釋放介質對藥物動力學特征的重要性往往被低估，但就像在"剪刀石頭布"游戲中一樣，它與基質和藥物因子嚴格相關，因此在定義藥物釋放行為方面起著同樣關鍵的作用。不同的作者在他們的工作中研究了釋放動力學與釋放介質特征之間的相關性，從其化學成分到極性再到pH值等。Hamanishi等人報道了TTCP-DCPD骨水泥作為PLGA的載體，并試圖解決多種因素對動力學特性的影響。其中，他們研究了在PBS和SBF兩種不同的釋放介質中，藥物釋放的差異，結晶不良的磷灰石骨水泥，為期超過7天。觀察到，在前3天SBF的釋放速度更快，但在第3天后PBS中的釋放速率變高，并且這種情況在實驗的剩余時間內保持不變。作者假設在SBF中孵育3天后，CP在骨水泥表面發生再沉淀，減小了骨水泥基質中孔隙的尺寸，從而阻礙了藥物擴散。在1999年的一項研究中Khairoun等制備了一種結合玻璃釋放體系的CPC，并觀察到其對Na+和Ca2+離子的控釋。將CPC-玻璃樣品浸入兩種不同的培養基中并孵育約5周：0.9%NaCl溶液和0.5%CaCl2溶液。通過XRD進行的相組成調查表明，在這兩種情況下，透鈣磷石都是在孵育過程結束時形成的，但在CaCl老化的情況下，其存在率較高。這說明除了從玻璃中釋放Ca2+離子外，同樣的離子從溶液中析出，但沒有改變釋放速率（在這兩種情況下，5周后透鈣磷石相都可以很好地檢測到）。在Tamimi等人2008年的一項工作中，DOXY被選為使用透鈣磷石骨水泥作為載體的緩釋研究。對于該實驗，將含有DOXY的透鈣磷石骨水泥在PBS溶液中孵育超過200h。DOXY是一種抗生素，已知在酸性環境中高度可溶，因此作者測試了溶液pH對釋放模式的影響。安排該研究以確保潛伏期的開始與配制過程的開始相吻合。在透鈣磷石凝固反應的第一階段，pH值保持在較低值，誘導DOXY的爆發釋放。然而，隨著定型反應的進行，pH值增加并穩定在7.4，從而減慢了釋放速度。累積釋放曲線產生典型的擴散控制曲線，在前100h內DOXY的總釋放量約為75%。為了測試釋放介質的pH值對仍然嵌入骨水泥基質中的剩余25%的藥物的影響，將溶液的pH值調節至5.9。在這個新的條件下，觀察釋放過程的重新激活，直到藥物完全耗盡，遵循與之前相同的釋放機制，不修改模式形狀。
Otsuka課題組進行了幾次實驗，以深入了解影響CPC基質中不同物質釋放的條件。具體來說，他們研究釋放介質影響的配制受到破骨細胞和成骨細胞產生的pH條件的啟發。這兩種條件分別由pH 4.5和pH 7.8的SBF緩沖液再現。在他們所有的論文中，研究了不同的系統：磷灰石/膠原骨水泥釋放的維生素K2，磷灰石骨水泥中的辛瓦斯汀溶解，以及可注射磷灰石骨水泥釋放的DNA復合物。所有這些研究都有相同的方法來測定釋放介質對藥物溶解的影響。此外，所有這些實驗都取得了連貫的結果，其中在模仿破骨癥的醋酸性緩沖液的酸性環境中釋放的藥物劑量高于在模仿成骨細胞狀態的SBF的堿性環境中釋放的藥物。這種行為歸因于SBF溶液允許CP沉淀在骨水泥表面的能力，從而阻塞表面孔隙并阻礙從基質表面到溶液的藥物轉移。
Shi等人在2018年的一項特殊工作報道了通過使用低強度脈沖超聲（LIPUS）影響慶大霉素從CPC釋放而獲得的結果。在這里，作者探索了與流體動力學更相關的條件，而不是與釋放介質本身的化學特性相關的條件。盡管使用和不使用LIPUS獲得的釋放模式之間存在相似性，但在LIPUS制度下觀察到藥物的釋放率較高。作者提出了兩種可能的解釋：1）由于釋放介質中高壓和低壓的交替而形成微流，這誘導了空化，2）由超聲波驅動的溫度可能局部升高。在2006年的一篇論文中，Ruhè等人描述了用白蛋白預處理的CPC釋放rhBMP-2生長因子。使用PBS或胎兒小腿血清（FCS）溶液作為培養基對rhBMP-2釋放進行比較。發現PBS中生長因子的體外保留率高于FCS，但除了釋放的總劑量外，兩個系統都具有擴散控制方案的典型相似行為。雖然很難為這種效應提供明確的解釋，但作者謹慎地建議，當使用豐富的蛋白質緩沖液作為培養基時，所含的蛋白質可以與rhBMP-2競爭形成鈣復合物，這可以改善rhBMP-2從基質表面的溶解。文獻中沒有報道探索細胞培養對釋放動力學的影響的研究，并且不確定與細胞的相互作用是否會減慢或加速釋放，以及效果是否取決于細胞的性質（成纖維細胞，成骨細胞，破骨細胞等）。圖8示意性地總結了釋放介質控制藥物釋放速率和機制的不同效應。
9. 體內釋放
Ruhè等人在體內條件下評估了經白蛋白預處理的多孔CPC負載rhBMP-2的釋放情況。在大鼠模型中，通過放射標記支架的閃爍成像，通過體內和體外伽馬計數來評估實驗釋放曲線。報道了將rhBMP-2作為皮下貯存物注射的保留圖，以及將生長因子裝入多孔CPC椎間盤(有或沒有白蛋白預處理)植入大鼠背部皮下的保留圖。CPC盤釋放rhBMP-2的體內動力學在大鼠異位模型中表現出單相指數趨勢，其特征在于28 d后保留20-30%。未處理的骨水泥和白蛋白預處理的骨水泥之間的釋放存在差異，其最終保留率分別為16±10%和31±5%。然而，作者并不認為這種差異是顯著的，因為假設rhBMP-2的生命周期持續時間不超過四周，并且預計在更長的時間內不會有生物活性。在Stallmann等人2008年的一項研究中，報道了CPC載體釋放人乳鐵蛋白1-11（hLF1-11）。將具有50mg/g hLF1-11負載的CPC注射到12只兔子的股管中。在第1天，第3天和第7天，終止了四只兔子，并通過液相色譜和質譜法手術切除股骨進行組織學分析和hLF1-11濃度的半定量測定。hLF1-11的初始爆發釋放之后是釋放量的恒定減少。在第7天觀察到較晚的輕微釋放。在第7天試件的組織學分析中觀察到的水泥裂縫的形成和降解可以解釋這種釋放行為。
在de la Riva等人的一項研究中，進行了體外和體內釋放的比較實驗，以定義這兩種藥物遞送方式之間的差異。VEGF和PDGF生長因子被納入組合的透鈣磷石-殼聚糖遞送系統中。在體內釋放評估首先注射水泥，之前在家兔股骨內用60Co源放射25 kGy劑量的γ，然后將動物分成不同的組，并從取出的股骨中取出植入物。PDGF和VEGF定量是通過對提取的植入物進行放射性測量獲得的。體內累積釋放模式顯示出一階動力學，表明對于兩種生長因子都涉及擴散機制。兩種生長因子的總釋放量在65-75%之間。然而，雖然VEGF需要28天才能達到最大總釋放量，但PDGF僅用了14天。對植入物不同區域的生長因子濃度作為時間函數的調查顯示，植入物區域的PDGF在第3天發生最大日釋放，VEGF在第7天發生最大日釋放。在這些時間點之后，觀察到濃度降低，表明生長因子擴散到周圍的骨骼中。
Delgado等人在2012年的另一項研究中采用了類似的方法制備了可生物降解的CPC/聚合物復合材料，作為PDGF的局部體內遞送系統。用125I-PDGF植入兔股骨后，監測體內PDGF的釋放和組織分布。125I-PDGF累積釋放譜為持續釋放10天以上，初始爆發量約為PDGF初始劑量的40%，總體釋放譜為近一級動力學。PDGF水平在缺陷部位較高，并且在大約5天內幾乎保持不變。從第6天開始，其余觀察期內125I-PDGF濃度開始下降，周圍組織中生長因子水平下降(在骨干遠端組織中約1ng /g)。
Liu等人還提出了殼聚糖/CPC復合物作為體內條件的載體體系。制備HAp/CS支架以評估抗菌溶菌素酶的體內釋放。將載藥支架皮下植入大鼠體內，使用Qdot 625 ITK羧基量子點作為熒光標記物測量溶菌素的體內釋放。通過成像系統記錄熒光信號21天。對照組注射溶葡萄球菌，不注射復合支架。Qdot標記溶葡萄球菌素的釋放速度非常快，在注射后24小時內持續釋放。相反，對于植入支架的藥物組Qdot標記的溶葡萄球菌釋放時間更長，達到21天。
在Uchida等人2018年的一項工作中，提出了一個有趣的比較系統之間的萬古霉素局部遞送。比較的支架系統由CPC或PMMA組成,兩種支架均植入Winstar大鼠股骨區。在第1、7、28和56天從取出的試驗標本中提取殘留的萬古霉素，以確定釋放到大鼠組織中的抗生素量。體內釋放曲線顯示，與PMMA支架相比，基于CPC的支架釋放萬古霉素的釋放顯著更高，并且從該支架釋放的持續時間也更長。更重要的是，到第56天，CPC支架仍然能夠釋放100μg萬古霉素，而PMMA沒有釋放可檢測到的數量。考慮到萬古霉素的最低抑制濃度為每克組織1.56 μg，后一證據尤其相關。
可以從體外和體內研究的比較中得出一些一般考慮因素。最重要的是體外模型不足以準確表示體內條件的復雜性。表征體內環境的復雜條件以不同的方式影響藥物釋放速率和機制。大多數體外實驗的特點是近乎穩態或受控的進化條件。在體外實驗期間，釋放培養基通常保持靜止或攪拌，并以既定的間隔刷新。盡管人們普遍認為這可以用來模擬生理條件，但這種方法通常不足以重現活體動物模型中的真實流體動力學過程。潤濕性的差異，基質內的生物流體灌注和用新鮮生理液連續替換可以加速或延緩釋放過程。雖然靜止介質中的釋放通常會產生飽和效應，從而阻礙釋放速率，但這種效應在體內條件下以大量流體流動為代表。此外，即使是環境條件中最溫和的變化也足以促使CPC基質的降解更快或更慢，從而導致藥物釋放動力學和機制的變化。為了加強對這些環境因素的控制，并隨著時間的推移正確預測組織內的藥物水平，采用了不同的策略，符合釋放藥物的類型和植入部位的特征條件。它們包括將基質孔隙率調整到合適的水平，將藥物封裝在聚合物微球內以及用各種添加劑預處理基質。最后，生理流體可以與基質藥物系統發生化學相互作用并干擾凝固過程，從而縮短或延長凝固時間，從而影響釋放曲線。生物流體與藥物釋放系統的化學相互作用還包括血漿的生物成分（主要是蛋白質）對CPC基質結合位點的親和力。在這些情況下，外源性藥物和內源性蛋白質可以競爭基質活性位點的占據，這通常導致藥物釋放增強。與細胞的相互作用會對藥物釋放產生各種影響，從與纖維組織的假想吞噬情況下的阻礙釋放，到被破骨細胞或其他專門用于CP基質降解和顆粒攝取的巨噬細胞吞噬情況下的加速釋放。
10. 結論
伴隨著骨再生領域的發展不斷產生了創新的方法，包括能夠改善再生成骨過程的新配方和材料組合的使用。在這個框架中，CPC藥物釋放系統作為骨組織工程范式的一部分發揮著關鍵作用，作為基質支架，具有與天然骨骼高度相似的機械，化學和微觀結構特征。除了這種基本的一致性外，還需要載體和釋放成骨過程所需的分子以及預防炎癥狀態和/或感染的能力。為特定應用而量身定制的功能藥物釋放需要充分了解這些系統的動力學和機制特性。此外，還需要描述這些系統的各個參數如何影響釋放曲線的模型，特別是因為CPC藥物是復雜的系統，其中不同的因素可以單獨和/或協同影響釋放模式。大多數時候，這些因素產生難以區分的糾纏效應，例如本工作中考慮的因素-協同作用。盡管如此，在這項工作中我們已經設法辨別出控制CPC中藥物釋放的最基本因素，并且文本也相應地進行了結構化。
載體基質是這些釋放系統中最基本和最復雜的部分，其化學性質，降解傾向和微觀結構特征代表了控制藥物釋放曲線的最重要特征。總體而言，骨水泥的凝固和硬化會影響脫模速率。通常，主要由無定形相組成的新鮮骨水泥具有較高的釋放速率，受異常傳遞和可變行為的影響，其中具有明確定義微觀結構的固結骨水泥顯示出更穩定的釋放模式，其釋放曲線受擴散機制的影響。可降解的基質允許實現更高的釋放率，因為藥物與分離的基質碎片一起被釋放。因此，可溶性更強的透鈣磷石形式的骨水泥凝固往往比可溶性較低的HAp形式的骨水泥凝固更快地釋放其藥物，盡管其他因素可能會逆轉這一趨勢。穩定或緩慢降解的基質進一步顯示出由骨水泥微觀結構在動力學和機械上控制的釋放模式。結晶度、晶粒尺寸、晶界性質、晶粒纏結，還有孔隙度、孔隙幾何形狀、曲折性、相互連通性和分布，以及比表面積強烈影響藥物釋放速率。孔隙率可以通過使用不同的方法來調整，例如作用于P/L比率或通過使用適當的孔源或表面活性劑。增強基質孔隙度的另一種方法涉及使用可生物降解的聚合物，其溶解預計將在CPC基質內留下空腔，從而為藥物的更迅速釋放開辟通道。使用這種方法并不總是導致釋放速率的增加，因為在溶解之前，與釋放介質接觸的聚合物可能會膨脹并形成填充開放孔隙的凝膠，這將減慢藥物的釋放。當這一過程發生時，釋放速率首先取決于聚合物凝膠的溶解和松弛，然后才取決于藥物從基質本體的擴散，從而導致釋放普遍受到阻礙。
在CPC基質中使用添加劑可以通過產生pH，表面電荷，化學親和力或其他參數的局部變化來影響藥物對基質內表面的親和力。根據引入添加劑的種類和數量，其中一些含有殼聚糖，PLGA或碳納米管，藥物/CPC結合強度可以增加或減少，導致釋放速率的相應變化。此外，當引入的添加劑由可生物降解的聚合物組成時，由于自催化聚合物降解，可以檢測到二次爆發，導致與純CPC的釋放曲線的偏差。藥物的化學性質進一步對釋放速率有直接影響。一般來說，藥物在釋放介質中的較高溶解度有利于釋放，而如前所述，藥物對基質表面的高親和力可能會降低釋放效率。該藥物還可以干擾配制和硬化過程，通常通過隔離游離離子并與成核新相的表面位點競爭來減慢它們的速度。CP以其部分無定形，可模塑的形式保留允許藥物更快地溶解并增強爆發效應。藥物的過大分子尺寸會阻礙多孔基質通過空間位阻效應的擴散，導致溶解速率降低。此外，當比較以相同量裝載到CPC載體中的相同藥物的釋放時，如果藥物裝載方法不同，則可以獲得不同的結果。當藥物直接與粉末或液體組分混合時，釋放由基質體積的擴散控制。在這種情況下，較高量的藥物導致更高和更長的釋放。在通過預孵育將藥物吸附到基質表面上的情況下，釋放在機械上是異常的并且隨著負載的藥物量而增加，盡管負載的分子消耗更快。最后，藥物可以負載到可生物降解的聚合物微球內，這些微球隨后被嵌入骨水泥基質中。在這種情況下，釋放動力學由聚合物的弛豫和微球的藥物擴散來定義。當聚合物微球完全溶解時，CPC基質內會留下一系列空腔，從而形成一個新的相互連接的孔網，從而具有更快的動力學和釋放機制，由藥物從孔中擴散來控制。在這種情況下，通常會檢測到二次突發和/或偏離純CPC的釋放特征。最后，釋放介質也會影響釋放機理和動力學。鹽水緩沖溶液，如PBS或SBF，可以促進磷灰石沉淀和沉積在骨水泥表面，從而成為藥物從散裝擴散的屏障，從而降低釋放速率。當藥物能夠與鈣離子形成復合物時，較慢的速率表征釋放曲線。然而，諸如FCS或DMEM之類的釋放介質含有能夠螯合鈣離子的蛋白質和營養素，在這種情況下，可以發生競爭性絡合，扣除藥物可用的螯合位點并增強其釋放。
本文的主要目的是首先識別控制藥物釋放動力學的關鍵物理化學因素，然后建立一個框架，以有效利用其合理設計具有精確的釋放曲線的生物活性骨缺損填沖劑。通過嚴格的文獻綜述，我們已經成功地描述了一些影響釋放動力學和機制的因素。定性框架的使用以及各種因素不可避免地糾纏成復雜的協同依賴關系，限制了這一廣泛情況的實際應用，但它們絕不會使它無效。明確的原則已經出現，可以用于設計具有可調釋放特性的CPC，盡管這需要在基本材料結構和性能設計方面的技能。提出這些基本原則將使這次綜述進入更一般的領域，而這些領域超出了其范圍。然而，結合本研究中提出的原則，在超細尺度材料結構的合理設計方面即將取得的進展。這將證明在確保CPCs作為最理想的小缺陷、低負重骨替代品之一的繼續主導地位方面是有價值的。
來源：BioactMater生物活性材料
