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嘉峪檢測網 2022-12-02 04:04
● 什么是可比性研究（CP）？
● 為什么要設定這個指導原則？
● CP總體要求是什么？
● 變更CP的內容，FDA有什么建議？
● 提交了CP并得到批準之后，在執行過程中出現了變化，怎么辦？
● 執行CP以及執行之后還要提交什么？
藥品在其生命周期中往往為了追求更好的質量控制或者更高的經濟效益，可能會對CMC部分進行各種各樣的變更。這些變更最終是否能夠成功得到監管機構的認同和批準，可比性研究（comparability protocols）在其中發揮了至關重要的作用。為了更好的指導企業正確處理其商業化過程中的變更，并更有效的同監管機構溝通，FDA在2022年10月發布了相應的指導原則。本文希望能通過康日百奧CMC團隊過往多個商業化項目的變更以及與監管機構溝通的經驗，解讀FDA最新發布的這份指導原則，從而幫助業界同仁能更順利的完成商業化階段的變更和可比性研究。
2022年10月FDA發布了指導原則，Comparability Protocols for Post-approval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. (可比性研究指導原則，以下簡稱“CP”)，這一指導原則適用于已獲得或即將獲得NDA或BLA批準的藥物，企業在如何處理商業化過程中發生的變更、如何就這些變更和監管機構進行效率化的溝通、如何不影響到產品的商業化進程，給出了一定的指導意見。
藥物在即將商業化的過程中，企業對藥物CMC的設計方向從最大程度保證臨床試驗的成功，而逐漸轉為如何最大化商業利益。除去銷售團隊的智慧和運營外，CMC團隊最大的挑戰來自于如何在保持產品質量不變的前提下最大程度降低COGs(Cost of Goods)。往往在NDA/BLA之前，企業已經在考慮是否自建產能或者委托CMO生產，是否要將生產規模提升到2000L甚至更高，是否可以使蛋白的表達水平或者純化回收率進一步改善，是否可以使用同等質量的國產物料進行替代等等。這些都會帶來批準后的變更（post-approval change）。CP對這些變更的申報提供了一種解決方式，康日百奧團隊將通過此文章向大家介紹并解讀這一指導原則的具體內容。
1 什么是可比性研究？
絕大部分企業，即使是常年征戰美國市場的企業，對于comparability protocols不會太熟悉，反而大家會對“post approval change”也就是“批準后變更”比較熟悉。
在指導原則中，FDA提出了CP的概念：
A CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed Post-approval CMC change(s) on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product, including a biological product, as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product.
從上面這段話不難看出，CP是即將實施的CMC變更的評估和計劃。在GMP系統中，CP相當于變更前提交給QA或者變更委員會(CC)的材料。
接下來指導原則中提到CP可以包括在NDA/BLA中，也可以在批準后提出。企業可以在BLA中提交CP，將后續計劃的變更前置，為自己爭取了時間。
2 為什么要設定這個指導原則？
隨著中國企業逐漸走進歐美市場，NDA、BLA和ANDA慢慢地被FDA所批準，批準后的變更無法回避，就會涉及到向官方提交變更，提交變更的方式有PAS，CBE-30，CBE-0和annual report。那CP和這些縮寫是什么關系呢？
先簡單介紹變更申請的方式。從變更的風險程度看，重大變更風險程度最大，一般涉及到場地的變化，或者化學藥雜質譜的變化，通過采用PAS申請方式，涉及的變更需要FDA仔細審評批準后企業方可實施；CBE-30和CBE-0申請方式適用于中等變更，風險程度中等的變更，給FDA遞交材料后30天內或者遞交當天，如果官方沒有反饋，變更即可執行；annual report申請使用于微小變更，一般每年固定時間給FDA提交資料，該類變更的風險程度較低。變更類型及申請方式參見下表。
企業要不要做這個變更，除客觀因素以外，官方對于變更的分級也非常地重要。誰都不希望出現內部判定成CBE-0或者CBE-30的變更被FDA升級成PAS。但最終結論往往要到變更提交后才會塵埃落定。
CP的優勢是將變更通知前置。CP適用于所有的變更，在變更發生之前遞交變更計劃，風險評估。企業按照官方批準后的變更計劃、風險評估和申請方式進行變更。重大變更、中等變更和微小變更的CP可以直接在原申請的3.2.R中遞交，下文中有具體描述。變更往往不是單一存在的，多個變更同時存在或變更導致的變更等情況相對很復雜，企業在認知上存在差異性，對復雜變更把握的水平稂莠不齊，提前與FDA確定變更計劃、風險評估和申請方式，可極大的減少企業試錯的經濟成本和時間成本。
除了上面提及的目的之外，指導原則還提到了申請變更方式的降級。如果變更執行之后產品質量沒有受到不良影響（這個結論的最終確定并不簡單的，下文會提及），那原本可能是PAS的變更會被降級成CBE-30，CBE-30會被降級成CBE-0，等等。這種降級申請/通知方式給產品后續的商業化生產和銷售帶來利好消息，意味著質量等同但經濟效益更高的藥品會更快地進入市場。
3 CP總體要求是什么？
CP的總體要求高。指導原則中提到：A CP describes the specific tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect of one or more proposed CMC changes on product quality.
在變更前要開展評估試驗，并提出評判變更前后產品質量等同的接受標準。并且如果想降低變更的級別，企業需要提出基于科學和技術的說明用于支持降低變更對產品質量的風險。關于產品的說明從何而來？指導原則提供了六個方向，包括經驗、產品特有的屬性、產品研發的數據、工藝驗證和專門的支持性試驗數據：
● 歷史經驗（Prior Knowledge）；
● 原液特性和生產工藝的研究開發過程；
● 成品特性、制劑處方和制劑生產工藝研究開發；
● 工藝驗證，包括工藝設計、首次工藝確認和持續的工藝確認；
● 質量風險控制活動；
● 在縮小規模上的變更執行，用于模擬商業化規模上的變更執行。
當向FDA提交CP時，指導原則推薦CP應該包括一個描述性的標題、版本號、日期等用于追蹤信息；CP隸屬于CTD 模塊 3的3.2.R章節（即對應中國CTD格式中的3.2.R.5 可比性方案）。執行變更后，如果變更均按照CP中的計劃執行，并且達到了CP中預定的可接受標準，可以按照CP中的描述降級申請。這里指導原則提到，對于一些復雜的變更（比如：改變制劑濃度、改變制劑處方等），需要非臨床或者臨床等效性數據的支持，這樣的變更不適用CP。
4 變更CP的內容，FDA有什么建議？
FDA想看見什么？作為一個長期和監管機構打交道，并參與過許多不同品種工藝轉移的注冊，本人有機會看過不少國際大公司的注冊文件，從中獲得了一個很深的體會：注冊文件不在于囊括工藝參數的多與少和開展試驗的多與少，最終是否能通過審評或者拿到clinical hold缺陷的多少，除了要滿足指導原則的要求和行業內的一般認知這個大前提之外，更重要的在于是否提供了審評員所重點關注的信息：IND期間首要重點永遠是安全性，當產品逐步走向NDA/BLA時審評重點會逐漸向產品的有效性傾斜。這就不難理解，FDA審評員這幾年會格外關注IND階段項目的原輔料來源、工藝中的內毒素和微生物負荷控制、in-use stability等。
言歸正傳，康日百奧團隊接下來詳細解讀一下CP所需包括的內容。官方推薦提交表格化的信息、描述性的語句和/或圖表對以下方面進行總結和概括。（建議GMP體系的變更提交同樣參照以下要求。）
1 變更描述（變更是什么？）
詳細說明變更以及變更的背景。
2 支持性的信息和數據（為什么FDA同意批準？）
提交的信息和數據應該能夠說明申請人對變更的理解，包括變更可能對產品和工藝產生的風險以及控制風險的策略。一般會提交以下信息：
● 以往的變更經驗；
● 針對計劃變更的風險評估總結；
● 基于產品研發過程的數據，從科學性和技術性角度出發，預測變更對于產品質量的影響；可以在縮小模型/小規模上進行相應的研究以豐富支持評估的數據；
● 其他試驗，用于增加申請人對于變更的理解和認知；
● 風險控制策略的說明。
3 可比性方案（變更前后產品質量怎樣判定等同？）
明確受到影響的產品，可以是原材料、中間過程物料（比如化學藥物酰化反應結束后的反應物，或者生物藥純化工藝陰離子層析后的收集液）、中間品、原液、制劑、內包材等，頭對頭地對比變更前后產品質量（不僅包括受到影響的物料，還包括工藝后續的DS和DP）；一般使用商業規模的DS或/和DP進行比較，需要說明產品的批號、規模、生產場地和生產工藝。
基于風險評估，確定需要開展的對比試驗。可以是日常的放行檢測、中控測試和穩定性考察。但是，一般不認為這些日常測試能夠充分控制變更的風險。因此要增加結構表征的相關測試，用于評估變更的風險。另外，穩定性研究，比如強制降解或者影響因素，也可以考慮是否也需要納入可比性研究。
需要描述分析方法，這些分析方法能夠用于評估變更并保證產品質量。分析方法包括樣品測試方法、取樣方法和統計學方法，科學地對變更前后的產品質量進行對比。
變更前后的產品首先要符合既定的質量標準，同時也要達到上述為評估變更而設計試驗的目標；也要符合統計學判定質量等同的標準。
如果是質量標準發生變更，CP方案應該說明變更后的質量標準能夠提供與原標準等同的或更好的質量控制。
4 變更結束后的申請級別（以哪種形式提交給FDA？）
FDA推薦降級匯報，比如CBE-30，CBE-0或者年報形式，比如原本是PAS的變更可降級為CBE-30或CBE-0。但是對于廠房變更，新的廠房需要FDA開展審計，這種情況可能無法降級。
5 其他信息
在其他信息中可以提交：
● 說明CP是一次性的變更，還是會重復發生的變更；
● 提供申明：The site will not distribute product manufactured with the change(s) until the site’s quality control unit has confirmed that the acceptance criteria specified in the protocol have been achieved and has approved the implementation of the change；
● 提供變更執行的時間等。
5 如何處理批準后的變化？
FDA提供了一連串的21CFR用于說明變更的“變更”是有法可依的，感興趣的朋友可以點擊此處查看原文。值得一提的是，指導原則舉出一些變更的“變更”的例子：
1 如果發生了以下變更的“變更”，采用CBE-30
● 對批準的CP結構表征試驗進行替代或者更改；
● 對批準的CP中可接受標準進行變更，認為變更后的可接受標準可以滿足相同的質量控制要求；
● 同時執行幾個已批準的CP；
2 如果發生了以下變更的“變更”，采用CBE-0
● 對批準的CP結構表征試驗進行替代或者更改，明確可以提供更好的控制策略；
● 增加測試或者增加可接受標準。
3 如果發生了以下變更的“變更”，采用年報形式
● 按照官方要求/藥典要求改變結構表征測試、分析方法或者可接受標準；
● 縮緊可接受標準；
● 按照批準的CP對另一個CP中的信息進行改變；
● 僅文字編輯。
6 執行CP以及執行之后還要提交什么？
當執行變更后，申請人應該回顧下最初的風險評估，確保風險評估的有效性。如果評估的風險被改變了，這可能會影響到申請的級別。如果出現這種情況，及時和FDA溝通。
當完成變更后，如果數據符合CP方案中既定的質量標準，按照CP方案中的是申請級別向FDA提交文件，即降級申請；如果數據不符合接受標準，或者在變更中發生了一些意料之外的事件，FDA建議申請人及時和FDA溝通，來確定如何申報這些變更。
指導原則到這里基本告一段落，將變更可比性的前期提交和后期提交的整個流程介紹清楚。整體看來，變更的風險評估和開展的試驗結果是重點，用于降低官方對變更后產品質量可比性的擔憂；在執行過程中，需要按照方案去執行，盡量不要去隨意改變變更的內容，最終向FDA遞交變更執行的申請，為變更畫上完美的句號。
不得不說，指導原則側重的是較強的敘述邏輯以及廣泛的適用性和覆蓋面，這一原則也同樣適用于注冊文件的撰寫。注冊人員從FDA發布的指導原則書寫習慣中擇善而從。
最后借著FDA指導原則的原文，著重強調下：Regardless of the type of change, the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture processing, packing, or holding of a product, including packaging and labelling operations, testing, and quality control of products, must comply with current good manufacturing practice (CGMP). CGMP是評估變更和執行變更的基石，尤其在場地變更中，cGMP體系將是現場檢查的關鍵。
產品NDA/BLA的批準，不是研發/注冊的中止，而是新旅途的開始。
來源：同寫意
