在 2021 年第 121號《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》附件5中，申報企業需要提交3.7穩定性研究資料的文檔。對于醫療器械的穩定性研究主要分為貨架有效期、使用穩定性、運輸穩定性三種。下面分別來介紹三種穩定性。
1、貨架有效期
醫療器械貨架有效期就是指，醫療器械產品以成品的形式儲存，直至醫療器械產品不能實現其預期用途或者無法保證其安全有效性的時間點為止。這段時間就是醫療器械貨架有效期。根據這個定義所有的醫療器械都具有貨架有效期。只是在之前大家習慣將無源醫療器械稱之為貨架有效期，將有源醫療器械稱之為使用期限。比如，《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則 (2021年修訂版)》 (征求意見稿) 和《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》。
對于無源醫療器械而言，在《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則 (2021年修訂版)》 (征求意見稿) 中提到醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€定性試驗、實時穩定性試驗等。介于醫療器械產品的貨架有效期都很長，對于企業而言進行實時穩定性付出的時間代價比較大，因此可以用加速穩定性的驗證結果來進行申報，同步在進行實時穩定性的驗證。對于加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿倫尼烏斯 (Arrhenius) 反應速率函數基礎上的，具體可參考標準YY/T 0681.1和ASTM F1980。
影響無源醫療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內部因素。外部因素主要包括：儲存條件、運輸條件、生產方式、生產環境、包裝、原輔材料來源改變的影響、其他影響因素。內部因素主要包括：醫療器械中各原材料/組件的自身性能醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用、醫療器械中各原材料/組件與包裝材料 (包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等)之間可能發生的相互作用、生產工藝對醫療器械中各原材料組件、包裝材料造成的影響、醫療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響、無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。對于有源醫療器械而言，使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關鍵部件、運輸儲存及使用環境及商業因素等。制造商需要評估以上因素，找出對產品本身的性能以及包裝性能影響較大的因素，制定試驗評價項目和準則。
無源醫療器械的產品性能主要是指相關的物理、化學性能，有時候也會有生物相容性能。包裝性能主要指包裝的完整性。包括：封口完整性(染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗)、包裝強度(軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗)和微生物屏障性能。
試驗的設計大概是 (1) 制造商生產產品，產品通過制造商的成品檢驗后入庫。(2)產品先進行模擬運輸試驗，模擬運輸條件的制定可以只做對產品性能或者包裝影響最大的因素。比如運輸過程中的溫度、濕度、震動、沖撞等。(3) 模擬運輸試驗后對產品的性能和包裝性能進行驗證。(4)制造商按照阿倫尼烏斯(Arrhenius) 反應速率函數來計算產品在某個溫度、濕度下，需要進行多長時間的試驗。制造商將這個時間段分為幾個時間點 (一般不少于 3 個時間點)，制造商在這些時間點上對產品的性能和包裝性能進行驗證。(5)將所有的驗證結果匯總，形成報告。
需要注意的是，產品的模擬運輸試驗和加速穩定性試驗是沒有強制性的先后順序的。需要具體產品具體分析。
2、使用穩定性
由于大部分的無源醫療器械都沒有使用頻率和強度、清洗/消毒/滅菌的次數的要求。所以這里只介紹有源醫療器械。無源醫療器械可以參考上文介紹到有源醫療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如使用頻率和強度、清洗/消毒/滅菌部件維護維修情況及商業因素等。
使用穩定性通常利用加速壽命試驗來驗證。加速壽命試驗需要考慮試驗持續時間、樣本數量、試驗目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實際使用環境、試驗環境、加速因子計算、威布爾分布等。可參考 GB/T 34986-2017《產品加速試驗方法》。
試驗的設計大概是 (1) 制造商生產產品，產品通過制造商的成品檢驗后入庫。(2) 制造商預估在產品的使用期限內關鍵部件使用的頻率的次數和強度大小、清洗/消毒/滅菌的次數、部件維護維修次數。(3)在預估使用次數的前提下，按照韋布爾分布計算測試次數。(4) 均勻的將測試次數分為幾個測試點 (包含零點)。在每個測試點采用評價方法來判斷產品性能。評價方法可以是加速老化試驗、疲勞測試、仿真計算報、可靠性分析、類比分析或者直接驗證有源醫療器械是否可以實現其預期用途。(5)將所有的驗證結果匯總，形成報告。
3、運輸穩定性
國家藥監局發布的《醫療器械安全和性能基本原則》中明確規定：醫療器械的設計、生產和包裝、包括申請人所提供的說明和信息，應確保在按照預期用途使用時，運輸和貯存條件 (例如：跌落、振動、溫度和濕度的波動)不會對醫療器械的特性和性能，包括對完整性和清潔度，造成不利影響。國內注冊可以參考的標準有: GB/T 4857 系列ASTMD4169，ISTA2A、ISTA3A，ISTA3B，ISTA3E系列、YY/T 0681.15 等。國外注冊可以參考的標準有: ASTM D4169，ISTA 3A、ISTA3B、ISTA3E、ISTA2A 系列等。除了要考慮注冊需求，還應該考慮醫療器械的運輸包裝形式。比如: GB/T 4857不適用于危險品包裝。YY/T 0681 不適用于單包裹運輸包裝件。ASTMD4169 不適用于單包裹運輸包裝件等。
需要注意的是，因為現在醫療器械的技術要求中不需要進行 GB/T 14710 的環境試驗，企業可以將這部分研究內容放在這里。
4、總結
綜上所述，無源醫療器械需要進行貨架有效期和運輸穩定性的研究，有源醫療器械需要進行貨架有效期，使用穩定性和運輸穩定性的研究。由于醫療器械產品的種類過多，企業還需根據根據自己的產品特性具體問題具體分析。
參考文獻
[1] 國家藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心.無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則 (2017 年修訂版)
[2] 國家藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則
