核醫療健康產業是立足于核工業、助力大健康的戰略性新興產業，是促進我國醫療衛生事業高質量發展的基礎產業之一。核醫學在多種疾病的診療及預后判斷方面發揮著不可替代的作用；放射性藥物（放藥）是核醫學發展的基石，相應體系化發展有助于加快放藥創新與應用。
中國工程院趙憲庚院士研究團隊在中國工程院院刊《中國工程科學》2022年第6期發表《我國放射性藥物創新體系發展戰略研究》一文。文章在深入調研的基礎上，相對全面地掌握了放藥研制和應用領域的發展態勢與格局。在分析國外放藥發展現狀、技術水平及趨勢的基礎上，總結了我國放藥發展的基本情況并辨識了面臨的迫切問題；從技術研發體系、技術監管體系兩方面闡述了重點建設內容，提出了放藥靶點研究及靶向結構開發，新型放射性標記，放藥自動化、智能化、規模化可控制備，放藥輻射劑量檢測及評價、放藥聯合診療等關鍵技術突破點。文章建議，以臨床為導向鼓勵多學科交叉融合的創新發展，加快放藥技術創新體系建設，加強放藥研發專業化人才隊伍建設，以此促進核醫學水平的整體提升。
一、前言
黨的二十大報告指出，人民健康是民族昌盛和國家強盛的重要標志，要把保障人民健康放在優先發展的戰略位置。核醫療健康產業是立足于核工業、助力大健康的戰略性新興產業，是促進我國醫療衛生事業高質量發展的基礎產業之一。利用放射性核素診斷、治療和研究疾病的核醫學，更是核醫療產業的重要內容、醫學現代化的重要標志，在心血管疾病、神經退行性疾病、尤其是惡性腫瘤等多種疾病的診斷、治療、預后判斷等方面發揮著不可替代的作用。根據國家癌癥中心的統計數據，我國2016年新增癌癥病例406.4萬例，新增癌癥死亡人數約為241.35萬人，發病和死亡人數逐年上升；惡性腫瘤給社會和患者帶來的負擔日益嚴重。癌癥早發現早治療可明顯降低治療費用，精準治療對患者受益最大。然而，截至2019年年底，我國共有正電子顯像設備427臺、單光子顯像設備903臺、核醫學相關科室1148個，人均擁有量遠低于國際先進水平。以核醫學臨床診斷用藥比例最高的99mTc藥物為例，2019年我國有251萬人次開展顯像診斷，而美國約有1500萬人次開展顯像診斷。國際上已規?；瘧玫亩鄠€靶向治療新藥目前在我國未進入審評程序，僅在少數獲得IV類證的單位開展臨床應用。核醫學在惡性腫瘤領域診斷與治療的優勢在我國有待充分發揮。
放射性藥物（簡稱“放藥”）指含有醫用同位素制劑、用于疾病診斷或治療的一類特殊藥品，按用途分為診斷類和治療類（見表1），構成了核醫學發展的基石?；谠\斷類放藥的核醫學精準分子診斷，利用示蹤技術，在分子層面闡明病變組織的功能變化、基因異常表達、生化代謝變化等，具有靈敏度及分辨率高、快速、準確等優點，是目前幾乎所有醫學診斷技術中唯一能實現活體代謝過程功能顯像的技術，可實現疾病的早期診斷，可據此制定更有效的預防或治療方案。
診斷類放藥根據其核素性質，分為兩類：可用于單光子顯像（SPECT）的放藥，主要以99mTc標記藥物為主；用于正電子顯像（PET）的放藥，主要以18F、68Ga標記藥物為主。
治療類放藥通過核素對病變組織進行選擇性和靶向性的治療，在肝癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤等惡性腫瘤治療方面具有良好效果，為惡性腫瘤的精準診治提供了革命性的手段。此外，根據放射性藥品不同的靶向原理，還可以分為內介入法應用放藥、生物靶向放藥和器官靶向放藥及其他放藥（見表1）。
2020年，全球放射性藥品市場規模為59億美元，其中放射性診斷藥物的占比為90%；我國相應市場規模約為44.56億元，在全球放藥市場中占比約為8%。目前，我國放藥依賴進口的局面并未打破，患者用藥成本高昂，如177Lu標記多肽靶向特效藥單個療程費用超過100萬元。同時，放藥的半衰期較短，需要在較短時間內配送到臨床才能保證有效性。依賴進口放藥存在較多的不確定性因素，患者穩定用藥風險高，在威脅患者健康、增加了醫療資源消耗的同時，為社會帶來了沉重負擔。然而，放藥體系化發展涉及核技術、醫藥學科技術的交叉融合，技術復雜且極具挑戰性。
為提升我國放藥原始創新能力，盡快建立和健全放藥研發體系，加快自主創新放藥面世與應用，在中國工程院“國家核醫療健康產業發展戰略研究”咨詢項目的支持下，本文圍繞放藥自主供應體系化發展課題，開展國內外放藥研發、轉化應用、體系化發展模式的梳理和分析，進而凝練適應國情的放藥研發體系發展目標與重點方向，提出放藥體系化發展建議，以期為放藥研發與應用研究、衛生事業管理研究提供參考。
表1 放藥分類及獲批情況對比
二、國外放射性藥物的發展現狀及趨勢
（一）放藥品種多樣，創新藥物不斷面世
國外已獲批或在研的放藥核素種類較多，藥物適應癥范圍廣，近年來仍不斷有原研創新放藥獲批上市。截至2022年3月底，經美國FDA批準上市的放藥有60種（涵蓋18種放射性同位素）。在99mTc、123I、67Ga和201Tl等核素標記的單光子放射性診斷藥物中，99mTc標記藥物是臨床SPECT診斷用的主要藥物。該類藥物可適用于骨、膽道系統、腎、脾、肺、胃、心肌等多種組織器官的顯像，如99mTc-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）、99mTc-焦磷酸鹽（99mTc-PYP）用于骨顯像，99mTc-亞錫依沙美肟（99mTc-HMPAO）、99mTc-雙半胱乙酯（99mTc-ECD）用于腦灌注顯像，99mTc-甲氧異腈（99mTc-MIBI）、99mTc-替曲膦（99mTc-tetrofosmin）用于心肌灌注顯像，99mTc-聚合白蛋白（99mTc-MAA）用于肺灌注顯像，99mTc-硫膠體（99mTc-sulfur colloid）用于肝顯像，99mTc-巰替肽（99mTc-MAG3）、99mTc-噴替酸鹽（99mTc-penetettate）用于腎顯像，99mTc-紅細胞（99mTc-RBC）用于心血池顯像，99mTc-tilmanocept用于前哨淋巴結顯像等。此外，還包括腦顯像劑123I-鹽酸非他胺（123I-IMP）、123I-苯甲酰胺（123I-IBZM），心肌顯像劑123I-β-甲基-p-碘苯基十五烷酸（123I-BMIPP）、123I-碘苯基十五酸（123I-IPPA），軟組織臟器的腫瘤顯像劑67Ga-枸櫞酸（67Ga-gallium citrate），神經內分泌瘤（NETs）顯像劑111In-奧曲肽注射液（111In-DTPA-pentetreotide）及最早的心肌灌注顯像劑201Tl-氯化鉈（201Tl-thallous chloride）等單光子藥物均已在臨床診斷中廣泛應用。
近幾年，國外基于18F、11C、13N、15O、68Ga和64Cu等核素標記的正電子放射性診斷藥物在臨床實踐中獲得廣泛應用并不斷更新。除用于腫瘤診斷、冠狀動脈疾病與心室功能評估及其他糖代謝異常等的經典PET診斷劑18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）外，還獲批上市了包括氟[18F]貝他吡（18F-florbetapir）、18F-他莫（18F-flutemetamol）及18F-比他班（18F-florbetaben）等多個用于阿爾茨海默病的診斷藥物。2020年，美國FDA還批準了64Cu-Dotatate注射液上市，豐富了NETs顯像劑可用的核素品種。隨著68Ge/68Ga發生器及相關靶向藥研發技術的日趨成熟與普及，68Ga標記藥物也相繼上市。2016年，FDA批準了用于生長抑素受體（SSTR）陽性神經內分泌瘤的顯像劑68Ga-DOTA-TATE（商品名為Netspot），不久后同樣適應癥的顯像藥物68Ga-DOTA-TOC先后在歐盟（2016年）及美國（2019年）獲批上市；2021年12月、2022年3月又分別批準了兩家公司的68Ga-PSMA-11用于前列腺特異性膜抗原陽性的前列腺癌診斷。
基于治療核素131I、32P、198Au、90Y、89Sr、186/188Re、153Sm、177Lu、223Ra、225Ac等研發的放射性治療藥物中，碘[131I]化鈉口服溶液是用于甲狀腺癌等疾病治療的經典藥物。90Y-微球及90Y標記的Ibritumomab單抗（Zevalin）都是較早獲批上市的；Zevalin是第一個獲批的靶向單抗治療藥物（2002年），主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。α核素治療藥物的代表之一是2013年FDA獲批的氯化鐳[223Ra]注射液（223Ra-氯化鐳），用于治療有骨轉移的晚期去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。2017年和2018年歐洲藥品管理局（EMA）、FDA先后批準了Lutathera（177Lu-Dotatate）用于治療胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs），成為首個獲批用于治療GEP-NETs的靶向放藥。177Lu作為國際原子能機構（IAEA）推薦的治療核素，在2022年3月又獲批上市了針對轉移性mCRPC的治療放藥177Lu-PSMA-617，具有良好的臨床治療療效及耐受性。
國外正在開展臨床或臨床前研究的放藥種類與國內相比，更加豐富。僅美國國立衛生研究院（NIH）分子數據庫中就有200多種單光子核素標記及近500種正電子核素標記的顯像藥物，覆蓋了64Cu、124I、76Br和89Zr等較長半衰期核素在內的幾十種顯像核素。相關放藥不僅具有臨床診斷應用前景，還能用于研究單抗等代謝時間較長的靶向藥物的體內生物過程。針對不同適應癥的臨床或臨床前在研放射性治療藥物也很多，如90Y-Clivatuzumab用于治療胰腺癌已進入臨床實驗；177Lu-EDTMP作為可媲美89SrCl2或153Sm-EDTMP的藥物，在價格和療效方面均具有優勢，并且等劑量的177Lu骨髓抑制毒性較89Sr和153Sm低，因此，將有較好的社會和經濟效益。177Lu/90Y-pentixather CXCR4靶向放射療法有助于治療多發性骨髓瘤，也是晚期多發性骨髓瘤很有前景的治療方法。基于α治療核素也有多個在研放藥，如225Ac-Dotatate、225Ac-Lintuzumab單抗、212Pb/212Bi-TCMC-曲妥珠單抗、212Pb/212Bi-DOTAMTATE等。
（二）科學前沿技術在放藥研發中的廣泛應用
國外在放射性靶向治療新藥方面充分借鑒了普藥研發及其他科學前沿技術，如抗體偶聯藥物（ADC）技術、預靶向技術（PRIT）、高通量分子庫篩選技術等，推動了多種靶向藥物在惡性腫瘤診療領域的放射性新藥研發進程。核素抗體偶聯藥物（RAC）與ADC的結構非常類似，由靶向抗體、連接子、發揮效應作用的核素（ADC中為毒素分子）等主要結構組成。在開發RAC時，用于核素標記的配體修飾到靶向活性抗體上的比例，即藥物抗體偶聯比（DAR）同樣是影響靶向放藥的靶向活性、體內代謝、療效等決定藥物研發成功率的關鍵因素。國外利用ADC研發采用的Thiomab技術、ThioBridge技術、引入非天然氨基酸方法、酶催化法等定點偶聯技術，可得到DAR可控、均一性高、藥物活性及藥代動力學均明顯提高的靶向放藥。
在1960年提出的雙特異性抗體（簡稱“雙抗”）成為當前免疫靶向藥物研發的一個重要方向。雙抗擁有可發揮靶向結合、介導結合作用的兩個不同的抗原結合位點，能實現誘導免疫細胞靶向腫瘤，體內結合信號傳導配體或結合其他因子產生反應等。雙抗技術在放藥領域被擴展應用形成了預靶向策略技術（PRIT），將抗體的靶向性能與小分子藥物優良的藥代動力學特性結合起來，避免了傳統放射免疫治療（RIT）中核素直接標記抗體導致的血液高毒性，降低了健康組織高劑量照射的風險，實現低毒高效的目的。經過多年發展，PRIT還形成了親和素 ? 生物素（avidin-biotin）結合策略，體內正交反應與脫氧核糖核酸（DNA）類似物策略等。其中，雙特異性抗體策略與體內正交反應策略已有多個臨床在研藥物，如以111In/177Lu-IMP288為效應結合子的抗人癌胚抗原相關的細胞黏附分子5（anti-CEACAM5）及抗半抗原（anti-hapten）雙抗。
此外，國外越來越多地研究利用核醫學影像技術與輻射劑量學，結合放射醫學、腫瘤學、蛋白與基因組學、分子生物學生命科學、藥學等多學科前沿技術為放藥研發中的輻射生物效應研究方向提供了更科學全面的解析手段，相關研究成果又能在放藥作用機理、療效評價、安全性及毒理評估分析、臨床方案設計等放藥研發與應用的關鍵參數研究中發揮重要作用，進一步加快了放藥的臨床轉化進程，提高研發成功率?；诨蚪M學及大數據分析等技術，能夠從分子水平上了解人體生長、發育、正常生理活動的本質和基礎，通過對健康人和病人組學大數據的比較，找到各種疾病在分子水平的病因，在尋找適用于放藥研發的新靶點、新藥物分子等方面起到重要作用。
（三）放藥研發形成體系化發展模式，平臺鏈條完善
放藥創制是一個專業性強、涉及學科范圍廣、基于數據密集型科學的研究過程，參與主體包括研究機構（或高校）、醫藥公司、醫院等，需要依賴反應堆、加速器等大型尖端裝置，投入大量的人力、物力、資本、時間等要素。國外擁有反應堆和加速器的研究機構與藥企、醫院在行業上下游進行了“產學研用”的深度融合，建立了成熟高效的放藥研發體系及應用推廣模式。具備反應堆或加速器核素自主化的國家，圍繞核素資源建設了一批具備核醫藥創制、核醫學臨床、療養康復等綜合功能的中心平臺。在放藥創制過程中，反應堆起到了核心樞紐作用。以美國密蘇里大學研究反應堆（MURR）為例，其核心任務之一是放射性同位素及藥物創制，可以生產多種診療放射性同位素，并且還持續進行166Ho、186Re、153Sm、198Au等核素研發，保障了藥物研發的核素資源。在放藥創制中，MURR擁有專注于開發癌癥及其他慢性疾病靶向診療放藥的研究小組。在放藥創制后端，MURR與其他國家實驗室及醫藥公司合作，已經成功開發了3種經FDA批準的放藥。同時，MURR還建立了符合藥品生產質量管理規范（GMP）的放射性同位素、藥物生產基地及質量體系，在保障醫用同位素穩定供應、防止供應鏈斷裂等方面發揮了巨大作用。
國外在放藥創制全產業鏈中，除了具有體系化的流程與產業轉化路徑外，各階段的參與主體也具有較大優勢。一是依托眾多具備放射性操作能力的機構，國外的放藥基礎研究一直走在科學與技術前沿，層出不窮的研究成果為藥物發現、臨床前研究等階段提供了堅實的基礎。二是在臨床研究與產業化方面，國外具有眾多專業或綜合性的公司或機構可提供專業化的、強有力的支持，如占全球治療放藥市場份額42%的諾華（Novartis）集團（瑞士）以及緊隨其后的拜耳（Bayer）集團（德國）；從事放藥經營的企業Curium Pharma以及主要從事放藥開發、制造和商業化的Jubilant DraxImage Inc.等；在醫療設備方面，有橫跨核醫學醫療設備、藥物兩大領域的通用電氣公司醫療集團（GE Healthcare）、以核醫學成像為核心業務的億比亞公司（IBA Molecular）等；在流通領域，有目前運營著全美最大的放藥生產、銷售網絡的卡地納健康（Cardinal Health）集團等。三是在應用端，國外具有較高的核醫學醫療水平及放藥臨床應用普及率，進一步推動放藥創制形成了良性循環?？傮w而言，國外放藥體系化發展模式為放藥創制提供了良好的產業化路徑、形成了結構合理且創新能力強的研究團隊，取得的成果顯著推動了醫療水平的改善以及科技、經濟水平的提高。
三、我國放射性藥物的發展現狀與趨勢
2021年，國家原子能機構聯合多個部門正式發布了核技術在醫藥領域的綱領性文件《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》。這表明，我國醫用核素高度依賴進口的問題已受到國家重視，我國核素自主化研制進入了良性發展階段，131I、177Lu、89Sr等多種核素已實現自主供給。自此，我國放藥研發逐步進入發展機遇期，但研發與應用進程較為緩慢，與國際先進差距明顯。截至2022年3月底，NMPA已批準的放藥有30種，其中有6種藥物已進行了藥品批準文號注銷（退出市場），即目前僅有24種已上市的放藥，包括14種診斷藥物和10種治療藥物（含進口藥物2種）；近10余年，沒有原研創新藥獲批上市。本文通過文獻調研及實地走訪多家國內核醫療行業相關企業、高校、研究院所及醫院，邀請行業專家開展咨詢研討交流會等方式，進一步分析了我國放藥發展現狀，并通過對比國內外差距梳理了我國放藥未來發展的趨勢。
（一）放藥研發進入快速發展期，臨床用放藥品種少，缺乏原創新藥
在診斷方面，國內應用最廣泛的放藥是18F-FDG、99mTc-MDP等；一部分診斷類放藥雖然未獲批，但依托放射性藥品使用許可證（四類）已在醫療機構內部使用，如11C-腦多巴胺轉運體（11C-CFT）、18F-雌激素類似物（18F-FES）、68Ga-成纖維細胞活化蛋白特異性酶抑制劑（68Ga-FAPI）、68Ga-PSMA-11、68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-TATE等；還有部分藥物已進入臨床研究，如肝臟顯像劑99mTc-GSA（注射用亞錫半乳糖酰人血清白蛋白二亞乙基三胺五乙酸鹽），前哨淋巴結顯像99mTc-rituxumab，腫瘤顯像劑99mTc-RGD和99mTc-HYNIC-PSMA，血池、淋巴及腫瘤顯像劑68Ga-DOTA-Evans blue等。在治療方面，我國臨床批準的治療用放藥較少，臨床可用的有碘[131I]化鈉口服溶液、89Sr-氯化鍶、125I粒子、90Y-樹脂微球、223Ra-氯化鐳等。碘[131I]腫瘤細胞核嵌合單克隆抗體注射液（131I-chTNT）可用于放化療不能控制或復發的中晚期肺癌患者，但該藥物已經注銷藥品批準文號并退市。131I標記的單抗美妥昔HAb18F(ab’)2用于不能手術切除或者術后復發的原發性肝癌。
我國著力布局放藥研發與進口，放藥發展進入快速上升期。近年來，我國不斷有進口放藥獲批，如223Ra-氯化鐳、90Y-樹脂微球。醫藥企業、高校、研究院所等加強聯動，積極開展放藥研發與轉化應用，如68Ga-PSMA-11、177Lu-Dotatate、177Lu-PSMA-617、68Ga-PD-L1抗體、188Re-HEDP等多個放藥啟動臨床申請或臨床研究。整體而言，我國臨床應用的放藥多為仿制藥，臨床在研放藥以診斷藥物為主，治療放藥品種數量少，適應癥單一且具有自主知識產權的放藥甚少。雖然我國放藥目前仍處于仿制、創制的結合階段，但臨床前研究的百花齊放也為放藥的體系化發展打下了堅實基礎。
（二）放藥研發已有較好技術支撐基礎，但前沿技術應用較少，基礎研究水平不高
隨著分子生物學、免疫學等學科的發展，國內在普藥研發領域發展迅速，尤其是在靶向治療領域掌握了相應的生物技術。2020年以來，我國已經先后上市了恩美曲妥珠單抗（商品名為“赫賽萊”）、Seagen/ 武田的維布妥昔單抗（商品名為“安適利”）、注射用維迪西妥單抗（商品名為“愛地希”）等抗體偶聯藥物。不同于國外將多個新技術、新策略大量應用于放射性靶向新藥研發，我國在將前沿技術應用于放藥時較為謹慎，放藥研發依然側重仿制藥，自主研發的放藥多用于基礎研究，原始創新的治療放藥研發偏少。
將預靶向策略等新設計應用到放藥中，涉及復雜的研究體系及更多的關鍵影響因素，需要全面認識其作用機制與科學規律，我國在此領域雖然起步晚，但已顯現了部分基礎研究成果。例如，利用體內正交反應策略，結合硼氨酸與靶向蛋白載體實現體內可控釋放的雙靶向系統，并用核醫學影像技術揭示了細胞焦亡的免疫過程?？紤]到預靶向策略可以有效解決放藥輻射損傷等主要副作用這一瓶頸問題，該類技術方法在放藥研發中具有較大的應用轉化前景。
我國放藥研發工作還未充分利用大數據等新技術來支撐適宜靶點的探索及龐大數據庫的分析等工作，對放藥用于臨床中涉及的劑量推算、輻射生物效應等方面的科學認識不全面，多數數據來源于外照射的放射治療，缺乏體系化的科學指導。這在一定程度上制約了放藥新藥的多元化開發及臨床前/臨床研究，放藥研發水平難以滿足國內日益增長的臨床治療需求。
（三）放藥研發體系已具備全鏈條各環節要素，但尚未形成體系化發展模式
我國在放藥研發領域起步較早，但由于研發不連貫，目前放藥研發技術整體處于落后局面。從放藥體系化發展的全鏈條來看，我國已經初步具備各環節要素，在部分具備核素自主化資源的地區也逐步形成了相似的全鏈條模式平臺，但仍未形成良好的體系化發展模式，具有小、弱、散的特點，放藥研發體系化發展模式仍需進一步完善。
在放藥創制的前端，近年來隨著關注度的提升，北京師范大學、蘇州大學、廈門大學、四川大學、北京大學、中國科學院上海藥物研究所等在放藥研發領域投入更多資源，但受限于核素來源及研究硬件條件限制，創新藥物研究更多圍繞18F、68Ga、99mTc等加速器或發生器可獲取核素的診斷藥物。例如，北京大學主研的99mTc-3PRGD2多肽獲批1類化學藥品臨床試驗批件，至今已完成III期臨床試驗；北京師范大學自主研發的99mTc標記葡萄糖類衍生物（99mTc-CNDG）能有效診斷肺癌、胰腺癌等多種腫瘤，已經進入1類新藥申報階段。相關進展表明，我國診斷類放藥的自主化研制具備一定的原創競爭力，但大多數研究尤其是治療類放藥仍止步于基礎研究，并未推向應用。然而，臨床上對放射性治療藥物的需求越發明顯，由于核素來源受限，專注開展此類放藥基礎研究的團隊也較少，科研原創水平不高。中國工程物理研究院依托中國綿陽研究堆的核素生產能力，開展了治療類放藥的仿制工作和原創研究，除已推向市場并臨床應用的碘[131I]化鈉口服溶液外，其他藥物還尚未進行臨床應用。在放藥創制的后端，國內外藥企紛紛部署放藥創制，如國外藥企Novartis集團以及Bayer集團，國內藥企原子高科股份有限公司、煙臺東誠藥業集團股份有限公司、江蘇華益科技有限公司、天津賽德生物制藥有限公司、北京先通國際醫藥科技股份有限公司等。但我國相關企業多注重產品開發的時效性與經濟性，優先選擇對國外已有藥物進行仿制或采取合同加工外包（CMO）模式為國外藥企進行代工生產。在臨床應用端，我國雖然已經建立有兼顧教學、診斷、治療和科研的核醫學科室，但相關醫院的設備、技術、管理水平參差不齊，限制了放藥創制體系的良性發展。
近幾年來，在國家政策支撐及戰略規劃的引導下，我國核醫學行業是相關機構、企業在“產學研用”融合發展上進行了有益的嘗試和探索。例如，中國工程物理研究院獲批成立了國家原子能機構核技術（放射性同位素及藥物）研發中心，并與相關企業合作開展了治療用放藥的聯合項目，逐步形成了集“產學研用”一體的放藥綜合研發平臺；煙臺東誠藥業集團股份有限公司與中國科學院近代物理研究所進行戰略合作，在醫用回旋加速器、新型核素、相關核藥的研發等領域開展合作；南京市第一醫院基于長期的核醫學臨床診療經驗和開創性的治療工作，設立了區域性核醫學中心，逐步發展藥物制備與研發能力。西南醫科大學附屬醫院聯合中國工程物理研究院、四川大學原子核科學技術研究所等，開展了177Lu-Dotatate、177Lu-PSMA、225Ac-PSMA等臨床治療研究，是我國首個開展α核素臨床治療的機構。總體上，我國放藥合作平臺、機制及研發模式還處于萌芽階段，缺乏標志性產品的面世，專業研發團隊組成較為單一，已有平臺未發揮作用優勢，力量仍較為薄弱。
整體來看，我國放藥發展仍存在自主化核素品種少、新興核素缺乏研發經驗、生物靶向藥物開發技術未在放藥領域得到發揮、放藥規?；a制備缺乏規范性等瓶頸問題，我國在獲批放藥的核素類型及適用范圍上均與國外市場存在顯著差距。但從國內已經啟動臨床研究或在研的創新放藥來看，我國核醫療正在從放射性仿制藥、單一用藥研發的角度轉型為以臨床需求為導向的放射性創新藥開發。自主創新才能真正實現我國放藥的體系化發展，未來需要從更多新興核素的開發與應用、放藥靶點與靶向載體的設計創新、放藥可控、智能制備技術突破、放藥臨床應用及評價技術完善等方面全面加速提升。
四、我國放射性藥物發展面臨的挑戰
（一）放藥基礎研究薄弱，原始創新能力不足
放藥研發涉及多學科合作、多單位協同，是高門檻、高投入、高風險的技術領域。長期以來，我國對放藥研發基礎研究的投入有限，缺乏穩定支持，基礎研究薄弱，制約了創新藥的發展。同時，藥物設計仍停留于經驗與以往的開發基礎，而生物創新藥領域已大量采用的定點偶聯技術、高通量篩選、基因大數據等新興科學技術還未在該領域得到普遍應用。放藥研發大多仍處于“跟隨”階段，缺乏針對新靶點、新作用機制的突破性首創新藥。
（二）發展模式單一，難以滿足臨床實際需求
放藥研發與轉化平臺不完善，缺乏“產學研用”一體化創新體系。學科協作薄弱，藥企、科研院所和臨床核醫學結合程度不高，核醫學與專業臨床需求缺乏深入銜接；目標導向及臨床應用反饋不及時，難以形成具有科學指導意義的體系化知識積累，尤其是在靶向治療藥物領域，對輻射及生物效應機制等認識不足。臨床專業需求難以轉化為放藥研發需求，導致研發水平提升不足，科研成果轉化較慢。
（三）專業化人才隊伍建設不足限制了放藥研發與管理水平提升
放藥研發涉及放射化學、分子生物學、腫瘤學、藥學、核醫學、各種臨床醫學等多個學科，臨床轉化還需要核醫學物理師和化學師等行業人才。優秀復合型人才的缺乏制約了放藥研發進程。一方面，科研院校專業課程的設計與放藥研發生產過程相脫節，課堂教學多以書本為主，知識更新較慢；另一方面，醫院和企業參與人才培養的積極性不高，缺乏足夠的創新人才培養基地。同時，醫院核醫學科醫師隊伍薄弱，導致放藥臨床需求牽引力不強，制約了放藥研制的高質量發展。
五、我國放射性藥物體系化發展目標、重點方向與關鍵技術
（一）發展目標
面向2025年：實現部分關鍵醫用同位素的自主化制備，啟動多品種的仿制及原創放藥研發項目，已開發的放藥實現臨床應用自主化，初步形成具有示范作用的放藥研發與轉化的技術創新中心或核醫療綜合體。
面向2035年：全面實現放藥所需主要醫用同位素的自主化制備，實現已有多品種放藥的臨床應用自主化，構建示范性放藥研發與轉化技術創新中心或核醫療綜合體。
面向2050年：實現原研創新放藥成果應用及自主化，放藥創制達到國外同等水平；放藥研發與轉化的技術創新中心或核醫療綜合體等平臺運行成熟，顯著支撐我國放藥發展，形成完善的放藥相關監管機制。
（二）重點方向
1. 放藥技術研發體系
放藥技術研發體系建設在瞄準臨床、高發病率、高致死率及無藥可用疾病的潛在需求，構建多種治療核素為基石、生物藥前沿技術為支撐的多元化新藥研發技術創新體系。在分子影像、診療一體化、放射性核素靶向治療等方面開展從基礎研究到應用、研發到轉化的一系列全鏈條研發。重視分子影像放射性探針和精準靶向治療藥物在腫瘤、心血管、神經系統疾病的診斷、療效評價及指導治療方面的研究。
針對國外已上市或臨床結果優異的藥物，開展仿制藥研制轉化，如123I/131I、68Ga、177Lu等既有核素來源保障又已開發出能在分化型甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、神經內分泌腫瘤、前列腺癌等疾病的診療一體化臨床應用中發揮良好作用的藥物，積極推動仿制藥在國內上市；加快更多經典藥物如治療轉移性骨腫瘤的89Sr-氯化鍶、223Ra-氯化鐳、90Y-玻璃微球等的自主化供給。針對臨床亟需的藥物，開展放射性靶向創新藥物研發，引入并優化放射化學、分子生物學、藥學、免疫學、腫瘤學、核醫學、臨床醫學等交叉領域的新思路與新技術，重點在放藥適宜靶點發現與前藥設計、新標記方法開發、新診療策略設計與應用、構效關系與協同效應科學規律研究及新機制闡述等方向，在定點標記技術、規?；c自動化制備技術、藥品質控技術等方面突破放藥創新發展必須解決的關鍵技術瓶頸問題，提高放藥整體創新水平。
積極構建形成多方合作的綜合研發與轉化平臺，為臨床用藥多元化發展打下基礎。同時為了防止源頭“卡脖子”情況的發生，保障放藥醫用核素的資源供給，提前布局規劃反應堆與加速器建設，形成資源協調機制也是建設完善的放藥研發體系不可或缺的一環，助力加快放射性新藥轉化應用的進程。
2. 放藥技術監管體系
放藥技術監管體系主要包括放藥評審和放藥相關制度管理。尤其是針對臨床應用、生產規范等制度的優化完善，需充分考慮放藥特殊性，推進和加快放藥研發到轉化應用的進程，從科學規律、科學原理、科學技術可行性上進一步優化與完善放藥研發和評價技術導則及技術評審制度、臨床試驗與應用規范、放藥生產質量與運輸規范等制度體系。通過政策優化，加快實現我國多個放藥的評審上市，滿足臨床應用需求，服務國家“健康中國”發展戰略。進一步加強放藥的推廣應用，形成示范效應，帶動形成一批國際領先的診斷與治療放射性創新藥物，形成放藥研發體系可持續發展的良性循環，滿足人民健康日益增長的需要。
（三）關鍵技術
1. 放藥靶點研究及靶向結構開發技術
放藥對靶向效率、識別特異性、靶向結合穩定性的要求更高，并且靶向載體的自身藥代性質對放藥診療效果影響顯著。針對放藥應用的需求特點，借鑒已有靶點及前沿生物技術，瞄準高危高發臨床適應癥，開拓放藥診療適用的靶點。同時，開發適用于放射性靶向藥物機理研究的技術方法，完成放藥靶向機理研究，有效指導靶向放藥的結構設計，支撐放藥創制的自主化發展。
2. 放射性標記創新技術
靶向放藥在核素選擇上呈現多元化，新興核素212Pb、212Bi、225Ac、211At等均顯現廣泛的應用前景。圍繞新興核素，設計和開發更穩定的標記配體，建立更高效、安全可控的靶向放藥標記技術對新藥的研發至關重要。借鑒二硫鍵還原、氨基酸插入或蛋白構象選擇等定點標記技術，開發放射性標記藥物，有選擇性地將核素定位修飾到遠離靶向活性中心的位點，降低對靶向結構的生物活性影響。因此，有必要研究標記技術對靶向放藥的各項參數的影響，開發適用于放藥特點的創新標記分子與技術。
3. 放藥自動化、智能化、規?；煽刂苽浼夹g
現有放藥制備技術多為人工或半自動操作模式，自動化水平低，少數加速器藥物或177Lu/68Ga靶向多肽藥物利用模塊化組件實現自動一體化合成，存在規模較小、缺乏數字化跟蹤溯源等問題，難以滿足大規模臨床應用需求。有必要針對上述問題，開發對應的技術系統與生產裝置。放藥相關制備技術的突破有利于加速放藥的臨床應用，推進我國核醫療的現代化發展。
4. 放藥輻射劑量檢測及評價技術
放藥的藥效及安全性評價與其輻射劑量直接相關，缺乏準確的內照射輻射劑量檢測技術是阻礙輻射劑量研究的瓶頸之一。現有的放藥臨床輻射劑量評價主要是通過核醫學影像獲取放藥分布，或利用合適的動物模型開展治療放藥的生物分布研究。針對新興核素（225Ac、212Pb、177Lu、161Tb、166Ho等）開發的放藥，因缺乏有效的、準確的劑量評價模型，導致難以科學指導藥品審評中的藥效及安全性評價。有必要系統地開展放射創新藥的體內劑量學研究，構建更精準的輻射檢測技術方法與劑量估算模型。
5. 放藥聯合診療技術
放療與免疫治療、化療、光動力治療及物理療法等手段聯合，會產生良好的協同治療效果，但放藥與以上治療手段聯合使用的協同機制還不明確，限制了相關聯合診療技術的臨床應用和推廣。結合多學科技術與方法，重點開發免疫療法 ? 放藥聯用、輔助藥物 ? 放藥聯用、光聲光動力藥物 ? 放藥聯用、物理療法（如超聲微泡等） ? 放藥聯用的策略及創新診療技術與方法，進一步提高放藥臨床診療效果。
六、對策建議
（一）以臨床為導向，鼓勵多學科交叉融合的創新發展
建議設立放藥創制專項，加強多學科交叉融合下的協同創新和臨床轉化研究。鼓勵研發機構提前布局，瞄準高發病率、高致死率及無藥可用疾病的潛在臨床需求，探索適于放藥的優異靶點、構建以多種治療核素為基石、生物藥前沿技術為支撐的多品種、系列化新藥研發技術創新體系。針對在臨床中有顯著應用潛力的核素（如225Ac、212Pb、177Lu、161Tb、166Ho），可基于成熟靶點或藥物進行優化，利用核素性質差異擴展相關藥物的適用范圍，提高臨床診療效果。此外，建議借鑒普藥靶向藥物的前沿技術及研究經驗，如靶點篩選技術、靶向結構分子庫構建技術、藥效評價技術等，結合放藥特點開展針對肺癌、胰腺癌等難治惡性疾病的靶向診療放藥開發。從發病機制、病灶發展過程、靶點識別特征等方面，開展以小分子、多肽、單抗等多類型靶向載體結構為基礎的創新放藥研發。鼓勵臨床積極采用核醫療手段，尤其是在無藥可用且放藥能發揮重大作用的心腦血管診斷及腫瘤診療領域，針對具有潛力的放藥，可適時組建基礎研究與臨床醫生的協同團隊，共同推動臨床研究的開展及放藥的轉化應用。
（二）加快放藥技術創新體系建設
鼓勵以現有原子能機構創新中心等平臺為依托，建設以科研院所和高校為主的源頭創新，以企業為主的技術創新，“政產學研用”深度融合的網格化創新體系?？蛇M一步選擇基礎條件較好、研究方向明確、資金投入穩定和研發隊伍實力較強的企業，建設創新型放藥孵化基地，加快放藥創新產出進程。建議支持原始創新和基礎理論研究，重點發展放藥相關原創靶點探索、放藥在分子及細胞水平的輻射效應機制研究、放藥微劑量檢測、多組學分析等新技術開發、診療一體化及放藥聯用等創新策略開發等方面，形成科學認識與技術研發的豐富儲備基礎，更好的支撐放藥創新體系建設。
（三）加強放藥研發專業化人才隊伍建設
建議適當擴充國內放藥研究機構和高校的研究生招生規模，在有條件的高校和科研院所設定專項計劃，培養放藥方向的研究人才。加強放藥研發后備人才培養力度，試點推行醫工結合的創新人才培養機制，形成具有原創意識和能力的專業化人才隊伍。建立校企協作的技術人才培訓基地，以產業發展需求帶動人才培養建設。設立國際交流與合作資助計劃，支持鼓勵放藥方向學生的國際化培養。改進和完善放藥領域相關人才發展的環境，注重國內培養和國外引進放藥領域的領軍人物。建議實施以核醫學醫生為重點的醫師隊伍建設培養工程，并在若干三甲醫院構建放藥在重大疾病診療中發揮顯著作用的多學科診療模式（MDT團隊）機制，加強專業、復合型醫師人才隊伍建設。健全符合放藥研發生產成本和技術含量的薪酬體系，切實增加放藥從業人員的崗位吸引力。
