您當前的位置：檢測資訊 > 法規標準
嘉峪檢測網 2024-12-17 19:55
12月17日，國家藥監局特藥檢查中心發布了《麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品生產安全管理指南（試行）》和《放射性藥品生產檢查指南（試行）》，自2025年3月1日起施行！
麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品生產安全管理指南（試行）
一、目的與定義
為加強麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品（以下統稱“特殊藥品”）的生產安全管理，明確特殊藥品生產的安全管理技術要求，根據國家相關法律法規，制定本指南。
本指南所指特殊藥品為列入麻醉藥品品種目錄、精神藥品品種目錄和藥品類易制毒化學品品種目錄的品種。
二、法規依據
1.《中華人民共和國藥品管理法》
2.《中華人民共和國藥品管理法實施條例》
3.《麻醉藥品和精神藥品管理條例》
4.《易制毒化學品管理條例》
5.《藥品類易制毒化學品管理辦法》
6.《麻醉藥品和精神藥品郵寄管理辦法》
7.《麻醉藥品和精神藥品生產管理辦法（試行）》
8.《麻醉藥品和精神藥品經營管理辦法（試行）》
9.《麻醉藥品和精神藥品運輸管理辦法》
10.《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》及其附錄
三、范圍
特殊藥品上市許可持有人（含原料藥登記人）和生產企業（以下統稱“企業”）的計劃管理、原料采購等生產全過程涉及特殊藥品安全管理的，應符合本指南要求。
使用特殊藥品生產其他藥品或原料藥,涉及特殊藥品的采購、運輸、檢驗、使用、儲存等環節的安全管理，參照本指南相關要求執行。
四、安全管理體系
企業應當建立特殊藥品安全管理體系。依據風險管理原則，結合所生產特殊藥品的特點和管理級別，配備適宜的人員和符合要求的廠房設施、設備，并制定相應的管理制度，加強特殊藥品生產全過程的安全管理，防止特殊藥品丟失或流入非法渠道。
（一）安全管理體系基本要求
1.設立專門的機構或明確相應的機構負責安全管理，配備符合要求的安全管理人員，明確規定安全管理機構和人員的職責。
2.廠房設施和設備應當符合特殊藥品安全管理要求，確保特殊藥品的安全生產和儲存。
3.建立與特殊藥品安全管理級別相適應的安全管理制度，同時建立完整的文件體系，以保證安全管理體系有效運行。
4.建立追溯制度，按照國家規定建立信息化追溯系統，實現特殊藥品來源可查，去向可追。
5.定期回顧特殊藥品的安全管理情況，評估安全管理措施的有效性。
（二）安全管理目標
企業應當建立安全管理目標，將安全管理的所有要求系統地貫徹到特殊藥品生產全過程中，確保安全管理體系有效運行。
五、機構與人員
（一）企業法定代表人的職責
企業法定代表人是特殊藥品安全管理第一責任人，指定或授權安全管理負責人組織建立特殊藥品安全管理體系，層層落實安全管理責任，確保實現既定的安全管理目標。
（二）安全管理機構和職責
企業應當建立安全管理機構，并履行以下主要職責：
1.組織制訂安全管理文件，并指導、監督文件的執行。
2.負責指導并監督特殊藥品生產全過程的安全管理工作。
3.負責對供應商和購買方的合法資質以及供應商銷售人員、購買方采購人員的身份證明進行審核。
4.對安全管理人員和直接接觸特殊藥品人員進行資質審核，簽訂安全管理責任書或崗位職責確認文件。
5.組織開展安全管理教育和培訓。
6.負責對運輸單位的資質和安全管理能力進行審核。
7.負責管理監控系統和報警裝置，定期組織檢查，保證正常運行。
8.負責指導設定計算機化系統安全管理功能。
9.負責對安全管理情況進行回顧分析。
10.負責異常情況和安全事件的調查、處理及報告。
11.組織實施安全管理體系的自檢，并對安全風險管理措施的有效性進行評估。
（三）非獨立安全管理機構要求
不具備條件單獨設置安全管理機構的，可以指定相關機構履行安全管理機構職責。該機構中應有經授權的專人負責組織協調與安全管理有關的活動，涉及特殊藥品安全的相關部門均應指定人員參與安全管理工作。
（四）安全管理負責人設置、資質和主要職責
企業應設立安全管理負責人。安全管理負責人應為高層管理人員，應當至少具有本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），具有特殊藥品生產或管理經驗，接受過與所生產特殊藥品相關的專業知識培訓，熟悉特殊藥品和禁毒有關法律法規，確保特殊藥品的生產全過程均符合安全管理要求。安全管理負責人主要職責應當包括：
1.負責建立安全管理體系，審核、批準涉及安全管理的文件。
2.確保廠房設施和設備的設計建造、使用維護符合安全管理要求。
3.確保所有相關人員都經過特殊藥品和禁毒有關法律法規及相關知識崗前培訓和繼續教育培訓，并根據實際需要調整培訓內容。
4.確保企業按國家相關規定申報生產（需用）計劃并組織生產。
5.負責特殊藥品的安全管理審核，確保放行產品的安全管理符合國家相關規定和本指南要求。
6.確保完成安全管理回顧分析，及時組織開展異常情況和安全事件調查和處理。
7.定期組織安全管理體系自檢，監督本指南的執行情況。
（五）安全管理機構人員配備要求
安全管理機構應當配備足夠的、經培訓考核合格并經授權的安全管理人員。安全管理人員應當為專人或為結合崗位工作承擔相應的安全管理職責的人員。
（六）安全管理人員和直接接觸特殊藥品人員資質要求
企業所有承擔安全管理職責的人員、直接接觸特殊藥品的人員均應當經過培訓，并經考核合格，熟悉特殊藥品和禁毒有關法律法規，具有與所生產特殊藥品相關的安全管理知識和專業知識，并不得有違反特殊藥品和禁毒有關法律法規。
（七）人員檔案
企業應當為所有承擔安全管理職責和直接接觸特殊藥品的人員建立安全管理檔案，每年應當對檔案內容進行復核。人員安全管理檔案至少應包括以下內容：
1.人員基本情況、固定住所和家庭詳細地址、兩種以上的通訊方式（電話、郵件等）及身份證明文件。
2.因健康原因長期使用特殊藥品的主動報告或處理記錄。
3.安全管理責任書或崗位職責確認文件。
4.特殊藥品和禁毒有關法律法規及相關知識培訓記錄。
5.遵守特殊藥品和禁毒有關法律法規的情況。
6.違反安全管理規定的處理記錄。
7.人員資質審核記錄。
（八）培訓要求
企業所有承擔安全管理職責和直接接觸特殊藥品的人員，應當參加特殊藥品安全培訓，經考核合格后上崗，并定期進行繼續培訓。
1.培訓計劃和方案應由安全管理負責人審核或批準。培訓內容應當與崗位要求相適應，包括特殊藥品和禁毒有關法律法規、與所生產特殊藥品相關的安全管理知識、計劃管理知識、專業知識、禁毒知識、崗位職責和相關操作規程等。
2.每人每年培訓學時應不少于10學時。
3.應定期評估培訓效果并保存培訓和評估記錄。
六、廠房、設施與設備
（一）基本要求
特殊藥品的生產廠房、倉庫、質量控制實驗室及設施設備，應當符合安全管理要求，確保特殊藥品的安全生產和儲存。
（二）共用生產設施和設備的風險控制
企業應根據特殊藥品的特性、工藝等因素，評估采取專用生產線、關鍵設備專用、多產品共線或共用設備時階段性生產的可行性，并采取適當措施防止差錯、混淆和丟失。生產車間暫存庫（柜）應當采取合理有效的安全管理措施（例如上鎖管理）區分隔離特殊藥品和其他藥品，防止特殊藥品丟失或流入非法渠道。
（三）安全監控設施設置要求
企業應當根據特殊藥品生產安全風險防控的需要配備與特殊藥品安全管理相適應的視頻監控系統、防盜報警裝置和門禁管理設備。
1.應在特殊藥品的關鍵生產崗位、關鍵檢驗崗位、倉庫和樣品儲存場所內部及其出入口、銷毀場地等區域安裝監控設施。其中，涉及生產和使用麻醉藥品、第一類精神藥品的企業，其監控設施應當覆蓋生產廠房外圍，應當設立監控中心（室），統一管理監控系統與防火防盜自動報警設施。鼓勵企業根據安全管理需要設置監控畫面異動預警功能。
2.特殊藥品的倉庫等關鍵區域應安裝報警裝置。其中，生產和使用麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學品的倉庫報警裝置應與公安機關聯網。
（四）安全監控設施管理要求
企業應當確保涉及特殊藥品的監控、報警、門禁等安防設施正常且穩定運行。監控探頭和報警裝置應當依據不同監控點的安全風險分級管理。門禁管理設備應當根據需要分區域授權管理，并定期核實受權人員信息及動態調整情況。
1.應對操作視頻監控系統的人員進行分級授權，并對其登錄、回放、審核、備份、刪除等權限進行規定。針對監控探頭分級管理情況，制定合理的監控數據保存時限，應至少保存3個月；發現異常情況視頻應當立即開展調查，異常情況視頻應當保存至藥品有效期屆滿后至少5年；應當通過視頻監控定期對安全管理措施落實情況進行檢查并記錄。
根據法規要求建立監控中心（室）的企業，特殊藥品在庫和生產期間，監控中心（室）應有人員24小時值班值守，并明確值班值守崗位要求和重點監控內容。
2.應當明確撤防的情形，各報警點位應能獨立報警、獨立撤防；報警處置記錄內容至少包括：發生報警的時間、位置、原因、處置措施等；應當定期檢查報警記錄填寫情況和報警處置措施的規范性。
3.應當定期檢查安防設施并有記錄，記錄內容至少包括：監控探頭和報警裝置的編號及安裝位置、檢查時間、檢查內容、檢查人員，門禁、監控和報警裝置應當進行測試和定期確認。
4.應當建立特殊藥品安全監控設施故障和異常處理機制。
（五）鼓勵企業采用自動化、信息化技術進行生產管理，應當確保使用的設施設備處于穩定運行的狀態，并能滿足特殊藥品安全管理要求。
七、計劃管理
（一）基本要求
企業應當加強麻醉藥品和精神藥品生產（需用）計劃管理，根據市場需求合理申報生產（需用）計劃，不得超計劃生產、購用和銷售。企業應明確計劃申報依據并制定按計劃生產、購用、銷售的具體措施。
（二）計劃執行
按照藥品監督管理部門下達計劃或備案計劃的計劃年計算計劃執行時間，即新計劃下達或簽署備案意見后，舊計劃廢止。
1.生產計劃執行
生產麻醉藥品和第一類精神藥品原料以及制劑、第二類精神藥品原料藥的，應當按照國務院藥品監督管理部門下達的生產計劃組織生產。生產第二類精神藥品制劑的，應當按照所在地省級藥品監督管理部門備案的生產計劃組織生產。生產計劃執行時間按照產品生產行為開始日期計算。
2.需用計劃執行
需使用麻醉藥品及第一類精神藥品原料的，應當按照國務院藥品監督管理部門下達的需用計劃購買；需使用第二類精神藥品原料藥的，應當根據所在地省級藥品監督管理部門備案的需用計劃購買；應當加強自產自用原料藥的管理，按照藥品監督管理部門下達或備案的需用計劃使用。需用計劃執行時間按照到貨日期計算。
3.收購計劃執行
麻醉藥品及第一類精神藥品定點生產企業應當在國務院藥品監督管理部門下達的收購計劃限額內根據市場實際需求組織銷售。生產企業收購計劃執行時間按照發貨日期計算。
八、生產管理
（一）基本要求
企業應當按照藥品監督管理部門下達或備案的計劃組織生產。特殊藥品的生產應當合理排產、按需發料，堅持“領料不停產、停產不領料”的原則，生產過程中應當對原料、中間產品、待包裝產品和成品嚴格管理。
（二）特殊藥品生產的安全條件確認
企業應當基于特殊藥品的生產安全管控風險，定期對特殊藥品生產的安全條件進行確認。確認內容至少包括：
1.對參與特殊藥品生產活動的人員資質進行檢查，并組織進行安全管理培訓考核。
2.對安防設施及系統的運行情況進行檢查，如門禁系統、監控系統、報警系統等。
3.對特殊藥品管理制度、專用賬冊以及生產區域的設施設備（如專庫專柜）等進行檢查。
（三）領發料管理
特殊藥品原料的領發嚴格執行雙人交接制度。車間應當按需領料，倉庫憑專用單據辦理發料手續，領發料交接雙方各雙人簽名。領料后轉運應當全程受控，車間接收后如需暫存的，應當雙人雙鎖管理，交接、轉運和暫存過程應落實安全管理監督措施。
（四）生產過程管理
企業應加強特殊藥品的生產過程管理，主要包括以下幾方面：
1.生產操作要求
對于可直接接觸特殊藥品的關鍵生產工序應當有實時監控，必須2人以上同時進入車間同一生產崗位，不允許1人單獨上崗。生產工序交接應當實行2人復核制。
2.交接管理
生產車間各工序之間中間產品的交接以及成品入庫交接，應當嚴格執行雙方各雙人交接制度。轉運過程應當全程受控，交接和轉運過程應有適當的安全管理監督措施。
3.物料平衡
企業應當基于特殊藥品的生產工藝、以往數據的趨勢分析和安全管理風險，制定嚴格的物料平衡管理標準。每批產品均應從原料領料、投料、生產、成品入庫等全過程核定物料平衡，確保符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在的安全風險后，方可放行。
4.溶劑回收、重新加工和返工
企業應對特殊藥品的溶劑回收、返工和重新加工行為嚴格控制，制定相關管理制度，防止丟失或流入非法渠道。
（五）暫存管理
特殊藥品盡量避免在車間暫存，生產過程中確需暫存的，企業應評估后采取嚴格的安全管理措施，確定暫存時間，設立專用暫存庫（柜），雙人雙鎖管理等。
麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學品暫存間應當安裝監控和報警系統，第二類精神藥品暫存間應當安裝監控系統。
九、質量控制與質量保證
（一）檢驗管理
企業應當建立特殊藥品的取樣、留樣、分樣、退樣管理制度，應有安全管理人員監督樣品（包括檢驗樣品、留樣、持續穩定性考察樣品）及對照品管理。樣品及對照品管理應當符合以下要求：
1.樣品取樣
取樣人員要嚴格履行領取登記手續，按需取樣，精確稱重或計數并記錄，取樣應當雙方各雙人簽字。
2.樣品轉運及登記
樣品應在受控條件下轉運，對轉運過程進行安全監督。實驗室按需發樣，收發樣品應由交接雙方各雙人簽字。
3.樣品檢驗
企業應當基于防丟失風險，評估確定關鍵檢驗環節。關鍵檢驗操作環節不應單人上崗，企業應嚴格落實現場監督，設置視頻監控系統覆蓋關鍵檢驗操作環節，確保檢驗全過程樣品受控及數量平衡。檢驗人員應當及時檢驗，每批樣品檢驗結束后應進行樣品平衡計算。
4.檢驗樣品管理
樣品、對照品以及配置后的對照品溶液應存放在專庫（柜）中，雙人雙鎖管理，專庫（柜）的位置和材質等應當確保存放安全。出入專庫（柜）應當雙人交接復核，并落實安全管理監督措施。建立專用賬冊，做到賬物相符，專用賬冊記錄內容應當至少包括：名稱、批號、規格、數量、來源，取樣日期（對照品購進日期）、使用數量及領用日期、用途、退回數量及退回日期、交接雙方各雙人簽字等。
檢驗過程中樣品需要在崗位暫存的，麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學品樣品應當設立專用保險柜，第二類精神藥品樣品應當設立專柜并有適當的安全管理措施。
若當天不能完成檢驗且無崗位暫存條件的或者檢驗完成后有剩余樣品的，應當退回集中管理。退回的樣品應稱重或計數，并登記消耗和退回的數量，由交接雙方各雙人簽字。
5.重新取樣
需重新取樣或重新領取樣品的，應當經質量管理負責人和安全管理負責人批準。重新取樣或領取樣品應當在專用賬冊中記錄，并注明理由。
6.剩余樣品及檢驗廢棄物管理
含特殊藥品的檢驗剩余樣品（對照品）、到期后的留樣、持續穩定性考察剩余樣品及檢驗過程中產生的可被回收利用的殘渣殘液應當建立專用賬冊，按本指南的廢棄物管理要求進行處理。企業應當基于風險，評估殘渣殘液是否可被回收利用，避免丟失或流入非法渠道。
（二）異常情況處置
企業應當建立特殊藥品異常情況緊急處理預案。發生特殊藥品泄漏、混淆、差錯、污染和交叉污染等異常情況時，安全管理人員應對現場情況進行確認，安全管理機構應組織對異常情況的安全風險進行評估和處置，當存在丟失或流入非法渠道風險時，應當依法及時報告相關監管部門。
（三）安全管理審核
安全管理負責人或經授權的人員應在放行前完成特殊藥品的安全管理審核，放行產品符合安全管理要求，審核內容至少包括：
1.領發物料、生產檢驗操作和儲存過程的物料管理。
2.原料領料、投料、生產、成品入庫等全過程的物料平衡、收率。
3.生產檢驗過程產生的廢棄物的管理。
4.異常情況和安全事件的調查、處理及報告。
5.異常監控視頻和報警信息的確認。
（四）安全管理回顧分析
企業應當建立安全管理回顧分析制度，每年對特殊藥品生產全過程的安全管理進行回顧分析，并形成報告。
企業至少應當對下列情形涉及的安全管理體系運行有效性進行回顧分析：
1.安全管理人員資質審核及變更情況，特別是違反特殊藥品和禁毒有關法律法規。
2.廠房設施和設備，特別是監控設施和聯網報警裝置維護、更新及確認情況。
3.生產、需用及收購計劃的執行情況，購用證明使用情況。
4.產量和物料平衡偏離設定范圍的調查情況。
5.異常情況和安全事件的調查及所采取的糾正預防措施的有效性評估情況。
6.對購買方合法資格審核及發貨運輸過程中發現可疑信息的處理情況。
7.生產、檢驗、銷售退回或召回等環節產生的廢棄的特殊藥品，過期、損壞、不合格產品等的管控和處置情況。
8.未經授權或批準擅自進入特殊藥品相關生產區、倉儲區和質量控制區等關鍵區域的處理情況。
9.安全管理審核的相關內容。
（五）追溯管理
企業應當建立追溯管理制度，按照國家規定建立信息化追溯系統，保證特殊藥品數據真實、準確、及時、完整、可追溯，確保數據不可篡改。必須按規定嚴格執行藥品追溯碼賦碼，及時處理系統預警信息。
應當通過國家規定的特殊藥品追溯系統及時報送特殊藥品的采購、生產、使用、銷售和庫存等數據，數據修改應記錄修改原因，并對報送的數據進行審核。企業應當確保追溯數據安全保存，防止數據泄露。
（六）專用賬冊
企業應當建立真實、可靠和完整的特殊藥品專用賬冊，涵蓋特殊藥品計劃管理、出入庫、儲存、中間產品和待包裝產品暫存、檢驗和生產的物料交接、留樣、廢棄物處理等環節。專用賬冊應做到賬物相符，應當與其他記錄明顯區分。電子化記錄應能體現雙人電子簽名，應能滿足實際操作中的安全管理以及數據可靠性要求。
麻醉藥品和精神藥品專用賬冊和銷售相關憑證等應當保存至藥品有效期屆滿后至少5年，藥品類易制毒化學品專用賬冊和銷售相關憑證等應當保存至藥品有效期屆滿后至少2年。
十、儲存管理
（一）基本要求
企業應配備符合規定的儲存條件和設施設備，并建立相應管理制度，確保特殊藥品的儲存安全。
（二）硬件要求
特殊藥品應設置專庫（柜）儲存。
1.麻醉藥品和第一類精神藥品定點生產企業和使用單位應當設置儲存麻醉藥品和第一類精神藥品的專庫。專庫不靠廠區外墻，倉庫采用無窗建筑形式，整體具有抗撞擊能力，入口采用鋼制保險庫門，如有通風口，應有防護安全措施。專庫應當設有監控設施并安裝報警系統，報警系統與公安機關聯網。麻醉藥品和第一類精神藥品使用單位如設立專柜儲存麻醉藥品和第一類精神藥品，專柜應當使用保險柜。
2.第二類精神藥品應當設立專庫（柜）或在藥品庫中設立獨立的專庫（柜）。專庫應當設有監控設施并安裝報警系統，專柜應當具有防盜措施或使用保險柜。
3.藥品類易制毒化學品生產企業和使用單位應當設置專庫或在藥品庫中設立獨立的專庫（柜）儲存藥品類易制毒化學品。專庫應當設有監控設施，安裝報警系統并與公安機關聯網。專柜應當使用保險柜。
4.專庫（柜）應當實行雙人雙鎖管理，應規范鑰匙管理，遵循一人不能同時取得雙鎖鑰匙的原則，鑰匙交接應有記錄。如采用密碼管理，密碼應當定期更新。
（三）過程管理
應當配備專人負責儲存管理，入庫雙人驗收，出庫雙人復核，過程應雙人在場，并落實安全管理監督措施。建立專用賬冊，做到賬物相符，專用賬冊記錄內容至少應當包括：特殊藥品名稱、批號、規格、數量、出入庫日期等關鍵信息。
十一、采購與銷售
（一）供應商管理
使用特殊藥品的藥品生產企業應當建立供應商檔案，特殊藥品供應商檔案內容至少應當包括：
1.供應商的合法資質證明文件。
2.特殊藥品的批準證明文件，未實施批準文號管理的特殊藥品的合法來源證明文件。
3.供應商法定代表人、主管特殊藥品負責人、銷售人員及其聯系方式，銷售人員身份證明復印件及法定代表人委托書原件。
4.與供應商簽訂的相關協議，明確雙方在特殊藥品采購、銷售和運輸環節的安全管理責任。
（二）交易方式
禁止使用現金進行特殊藥品交易。
（三）采購管理
企業采購特殊藥品應符合以下規定：
1.需使用麻醉藥品和精神藥品的，應當按照需用計劃采購原料；需使用藥品類易制毒化學品的，應當根據所在地省級藥品監督管理部門發放的購用證明及規定時限一次性購買，自產自用企業按照購用證明在規定時限內使用藥品類易制毒化學品。
2.進口特殊藥品應當憑進口許可證明文件購買。
3.麻醉藥品和精神藥品的對照品，應當經所在地省級藥品監督管理部門批準，向國務院藥品監督管理部門批準的單位購買。
用于生產質量檢驗的藥品類易制毒化學品對照品，可豁免辦理購用證明。
（四）特殊藥品接收
企業應當明確特殊藥品的接收相關要求。核實運輸方式是否符合要求，是否按照國家有關規定取得運輸或郵寄證明等行政許可證明文件，檢查包裝的完整性和密封性，并對照隨貨同行單（票）核對特殊藥品名稱、數量和規格等，做到票、賬、貨相符，雙人接收并有記錄。
（五）購買方資格審核
企業應當明確特殊藥品購買方資格審核相關要求，對購買方資格進行有效審核，對新增購買方資格進行現場審核。
企業應當建立購買方檔案，對檔案定期審核和動態管理。如發現購買方資質存疑的，應當立即報請藥品監督管理部門協助核實；發現采購人員身份可疑的，應當立即報請公安機關協助核實。購買方檔案內容應當包括：
1.購買方的合法資質證明文件。
2.購買方法定代表人、特殊藥品負責人、采購人員及其聯系方式，采購人員的身份證明復印件及法定代表人委托書原件。
3.對購買方及其采購人員合法資格進行核實的記錄和憑證。
4.與購買方簽訂的相關協議，明確雙方在特殊藥品采購、銷售和運輸環節的安全管理責任。
5.購買方有效印章的樣章和購買方相關人員簽字樣本。
6.購買特殊藥品的批準證明文件（如需用計劃、購用證明等）。
7.藥品類易制毒化學品的購買方檔案還應當包括：銷售記錄及核實記錄。
（六）銷售管理
特殊藥品不得在網絡上銷售。企業應按照收購計劃、需用計劃、購用證明或購買方其他合法資質銷售特殊藥品。應當關注訂單量異常增長的購買方，經核實無誤后，方可銷售；發現增量異常情況存在風險的應及時上報所在地藥品監管部門。出口特殊藥品應當憑出口許可證明文件銷售。
應當加強對購買方和采購人員的管理，每次銷售前至少應當核實以下內容：
1.購買方的合法資質、采購人員身份證明和采購人員在職情況。
2.購買合同或協議。
3.對實行計劃管理或購買許可管理的，購買方的需用計劃或購用證明。
每次銷售后應核實購買方返回的加蓋購買方有效印章的隨貨同行單（票）或其他銷售憑證。
（七）運輸管理
托運和自行運輸麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學品的企業，應當取得運輸證明文件。運輸特殊藥品，應當采取安全保障措施，對可能影響產品運輸安全的各類風險制定應急措施，防止特殊藥品在運輸過程中被盜、被搶和丟失。運輸管理應符合以下要求：
1.應當確定收貨地址、相對固定運輸人員和運輸方式，運輸途中不應更改收貨地址。
2.如采用托運方式，應當確定托運經辦人，選擇相對固定的承運單位并進行全程追蹤，有條件時采用定位追蹤。應對承運方進行資質確認，對承運方運輸特殊藥品的安全保障能力進行審計，形成審計報告。通過運輸過程追蹤與反饋、年度審計與考評、簽訂協議、共建應急機制方案等方式對承運方進行管理。
3.如采用自行運輸，應采取運輸車輛確認、人員資質審查、運輸路線固定、全程定位追蹤等安全措施。
4.應當建立包括承運人、車輛牌照、藥品信息（品名、規格、批號、生產企業、數量）、購買方信息（名稱、地址、聯系人）等在內的運輸記錄。購買方信息中應有購買方印章樣章、收貨人員簽字樣本和身份證明，在交接貨物時予以核對。每次運輸均應有雙方確認的相關單據，運輸回執交至托運方并保存備查。
5.應當建立藥品訂單客戶簽收定期核對機制，定期對訂單送達進行確認，若返回的送達回執出現異常，應立即暫停銷售并核實，確有異常的及時上報所在地藥品監督管理部門。
（八）郵寄管理
郵寄麻醉藥品和精神藥品，企業應當取得郵寄證明。
十二、退回、召回與銷毀
（一）退回和召回管理
企業應當明確退回和召回過程特殊藥品的安全管理要求，并定期對該規程的有效性進行評估。
（二）廢棄物管理
企業應當對廢棄的特殊藥品以及生產檢驗中產生具有活性成分的殘渣殘液實行嚴格管理。
1.應當統一管理并處置廢棄物，處置方式應經安全管理負責人審核批準。
2.企業應向所在地縣級以上藥品監督管理部門提出申請，將過期、損壞的特殊藥品在其監督下銷毀。
3.企業可自行處理或交由有資質的單位及時處理或銷毀具有活性成分的殘渣殘液。應當評估處理或銷毀方法的安全性、有效性以及第三方處理或銷毀單位的安全管理能力，對第三方處理或銷毀單位進行現場審計，對其運輸路線、監控設施、銷毀設施以及銷毀方式等情況進行現場確認。
4.廢棄物的處理或銷毀應當在企業安全管理人員監督下進行，并有記錄可追溯。銷毀記錄內容至少應當包括：廢棄物的名稱、批號、規格、數量、來源、銷毀時間、銷毀地點、銷毀方式和銷毀原因等；應對處理或銷毀過程進行視頻記錄，并留存歸檔。
十三、安全保衛
（一）安全檢查制度
企業應當配備足夠的保衛人員和物防設施。生產麻醉藥品、第一類精神藥品以及使用麻醉藥品、第一類精神藥品生產原料藥和制劑的企業，應當建立安全檢查制度，對出入人員、物品和車輛嚴格管理。
1.對出入麻醉藥品和第一類精神藥品生產、檢驗、儲存等區域的物品與車輛應進行安全檢查。
2.外來人員在以上區域訪問或活動應進行人員的確認、登記，并全程由安全管理人員陪同。
3.對出入以上區域的直接接觸特殊藥品的操作人員，應進行權限管理，防止無關人員出入相關區域。可采取更換無口袋連體工作服、過安裝安檢門等方式進行安全檢查，防止特殊藥品未經批準流出。
（二）應急管理
企業應當制定特殊藥品安全事件處置預案，預案應涉及特殊藥品治安和運輸安全事件等，并組織開展培訓和應急演練。
發現特殊藥品被盜、被搶、丟失或者其他流入非法渠道的情形，企業應當立即開展調查并采取必要的控制措施，并按照國家有關規定報告所在地省級藥品監督管理部門和當地公安機關。
十四、術語
本文中下列術語含義是：
（一）安全管理
涉及特殊藥品的生產企業基于相關法律法規，在藥品生產過程中，為防止特殊藥品丟失或流入非法渠道而采取的管理制度和控制措施，包括建立相應的管理體系，配備適宜的管理人員、廠房設施設備，制定生產（需用）計劃以及在生產、檢驗、儲存、采購與銷售、安全保衛、廢棄物處理等環節采取相應的管控措施。
（二）安全事件
指在特殊藥品生產全過程中，發生的特殊藥品被盜、被搶、丟失或流入非法渠道的突發事件。
（三）計劃年
指從當年計劃下達時間或簽署備案意見時間至下一年計劃下達時間或簽署備案意見時間。
放射性藥品生產檢查指南（試行）
1、目的
放射性藥物除具備普通藥物的特點外，還具有放射性、不恒定性、自輻射分解、化學量少等特點。《中華人民共和國藥品管理法》將放射性藥品定為特殊管理的藥品。放射性藥品因存在一定的特殊性，其監管與普通藥品存在較大差別。
本指南旨在為放射性藥品生產現場檢查提供指導。檢查員可參照本指南要求檢查放射性藥品生產質量管理情況，科學客觀地評價放射性藥品生產企業在能力適應性、行為規范性和數據可靠性等方面是否達到要求。
2、 范圍
本指南適用于放射性藥品生產環節的檢查，包括放射性藥品生產、檢驗、放行、發運的全過程。
適用本指南的放射性藥品是指含放射性核素的用于臨床診斷或者治療的制劑及其標記藥物，包括醫用放射性核素發生器及其配套藥盒、即時標記放射性藥品、正電子類放射性藥品、放射性體內植入制品、放射免疫分析藥盒、其他反應堆和加速器制備的放射性藥品。
3、 檢查依據
3.1 《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）（中華人民共和國主席令第31號，發布日期：2019年8月26日）。
3.2 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（2019年修訂）（中華人民共和國國務院令第360號，發布日期：2019年3月2日）。
3.3 《放射性藥品管理辦法》（2022年修訂）（中華人民共和國國務院令第752號，發布日期：2022年3月29日）。
3.4 《中華人民共和國藥典》（2020年版）（國家藥監局 國家衛生健康委2020年第78號公告）。
3.5 《锝[99mTc]放射性藥品質量控制指導原則》（《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部）。
3.6 《正電子類放射性藥品質量控制指導原則》（《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部）。
3.7 《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》及其附錄。
4、 放射性藥品工藝概述
本章節所描述的工藝基于《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）（2020年版）收錄的品種和行業內普遍認知的通用工藝技術路線，旨在為檢查員的放射性藥品知識普及提供基礎參考。本章節所提及的工藝僅為示例性質，展示了一種或幾種典型的操作流程或工藝技術路線。
放射性藥品主要分為以下幾大類：含有核素的無機小分子，放射性核素標記的小分子化合物、多肽、抗體、納米顆粒、微球等。在醫學上，只有少數放射性核素可以直接用于診斷、治療和研究；大多數情況下，必須將放射性核素制成標記化合物才可作為放射性藥品使用。因此，放射性藥品的生產一般包括三個部分：一是放射性核素的生產，二是配體的生產，三是放射性核素與配體的結合。
放射性核素發生器是一種能從較長半衰期的放射性母體核素中分離出由它衰變而產生的較短半衰期放射性子體核素的裝置。鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器是最常用的醫用核素發生器，俗稱“母牛”，用來生產锝[99mTc]。放射性標記是指化合物中某一個或多個原子或其化學基團被放射性核素所取代或絡合的過程。在使用前進行放射性標記的稱為“即時標記”。
放射性藥品配套藥盒是指含有配制放射性藥品所需成分（除放射性核素之外）的預配制好的產品。
即時標記放射性藥品是指將放射性核素溶液（如發生器淋洗得到的洗脫液）加入放射性藥品配套藥盒中制備而得到的一類放射性藥品。
正電子類放射性藥品是指含有發射正電子的放射性核素的藥品。
熱室是指用于放射性物質生產和處理的，具有輻射防護功能的設施。
卡套是指一種一次性流體管路系統，可以將合成放射性藥物所需的試劑和輔助材料加入其中。卡套可以作為空流體管路系統提供，在藥物生產場地合成之前將所需的試劑和輔助材料添加到該系統上。或者提供完全組裝的，其中包含合成特定藥物所需的所有試劑和輔助材料。
4.1 小容量注射劑
4.1.1 锝[99mTc]放射性藥品
锝[99mTc]放射性藥品系指含有放射性核素锝[99mTc]用于臨床診斷的藥品。它包括從鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液和利用高锝[99mTc]酸鈉注射液標記注射用配套藥盒制備得到的放射性藥品。《中國藥典》（2020年版）收錄的锝[99mTc]放射性藥品注射液有10個品種，收錄的注射用配套藥盒有6個品種。
高锝[99mTc]酸鈉注射液制備工藝：锝[99mTc]由鉬[99Mo]衰變而得，高锝[99mTc]酸鈉注射液是制備锝[99mTc]標記放射性藥品的基礎，锝[99mTc]的半衰期只有6.02小時，必須在使用前制備。鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器是以鉬[99Mo]為原料，將其吸附在色譜柱上，母體核素鉬[99Mo]衰變后產生子體锝[99mTc]，用0.9%氯化鈉注射液淋洗色譜柱上由鉬[99Mo]衰變產生的锝[99mTc]，用無菌負壓西林瓶接收洗脫液，即得到高锝[99mTc]酸鈉注射液，詳見鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器示意圖（圖1）和鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器生產工藝流程圖（圖2）。鉬[99Mo]具有較高能量的γ射線（0.739MeV），為安全運輸和使用，必須將吸附鉬[99Mo]的色譜柱裝入鉛罐以屏蔽射線。高锝[99mTc]酸鈉注射液直接使用或制備锝[99mTc]標記的化合物，在核醫學中用于人體器官的顯像或功能測定。
锝[99mTc]的配套藥盒是指將臨床核醫學診斷中需要的锝[99mTc]標記的配體和試劑預先制成各種凍干粉針劑或其他制劑。這些藥盒的處方組成包括適量的配體、還原劑、賦形劑、穩定劑、緩沖液等。因為從鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器淋洗的Na99mTcO4是高價锝，高锝酸根通常不與配體或其他醫學常用的分子結合，必須先還原成低價態才能結合到各種配體上。還原劑（氯化亞錫的二水合物）的作用是將高價锝還原成低價態。藥盒本身沒有放射性，因用于與鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器配套使用，納入放射性藥品進行管理。注射用配套藥盒的生產工藝與普通藥品的生產工藝相似。以凍干粉針劑為例，工藝流程為：藥液配制、除菌過濾、定量分裝、冷凍干燥、壓蓋包裝。詳見工藝流程圖（圖3）。
锝[99mTc]標記放射性藥品生產工藝：锝[99mTc]標記放射性藥品的生產過程就是用锝[99mTc]標記注射用配套藥盒的過程。以锝[99mTc]甲氧異腈注射液為例，在無菌操作條件下，取一定量的高锝[99mTc]酸鈉注射液注入相應注射用配套藥盒中，充分振搖，使凍干粉完全溶解，在密封條件下，直立于沸水浴中加熱5～15分鐘，按照臨床需要的活度規格分裝至一次性無菌注射器中。詳見锝[99mTc]甲氧異腈注射液生產工藝流程圖（圖4）。
4.1.2 正電子類放射性藥品
正電子類放射性藥品系指含有發射正電子的放射性核素的藥品。發射正電子的放射性核素的來源有兩種，一是通過加速器制備，二是通過發生器制備。《中國藥典》（2020年版）收錄的正電子類放射性藥品氟[18F]脫氧葡糖注射液中的氟[18F]是采用加速器制備得到。氟[18F]脫氧葡糖（18F-FDG）注射液臨床用于正電子發射型計算機斷層顯像（PET），利用病灶異常糖代謝的特點進行定位診斷與評估。
18F-FDG的合成是在自動合成系統及配套設備組成的合成模塊上完成的，工藝流程為：加速器生產的氟[18F]離子經過陰離子交換柱（QMA柱）被捕獲（QMA根據工藝可經過適當的活化)，再用氨基聚醚（Kryptofix 2.2.2）（即K2.2.2）和K2CO3混合溶液或其他淋洗液洗脫氟[18F]離子，氟[18F]離子氟化三氟甘露糖，經水解得到18F-FDG粗品，18F-FDG經純化精制，藥液經0.22μm濾膜除菌過濾得到終產品，測量活度后按照生產指令具體要求分裝，見氟[18F]脫氧葡糖注射液生產工藝流程圖（圖5）。工藝說明：從氟[18F]離子制備、到18F-FDG合成、到產品分裝，整個制備過程料液的傳輸靠高純惰性工藝用氣推動、通過傳輸管道轉移；合成熱室和分裝熱室均為具有輻射防護功能的設施；回旋加速器、自動合成裝置操作通過計算機面板控制；不同廠家的自動合成模塊所采用的水解方式有所不同。
4.1.3 其他放射性核素藥品
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品小容量注射液品種還有氙[133Xe]注射液、鉻[51Cr]酸鈉注射液、鄰碘[131I]馬尿酸注射液、磷[32P]酸鈉鹽注射液、膠體磷[32P]酸鉻注射液、枸櫞酸鎵[67Ga]注射液、氯化亞鉈[201Tl]注射液、氯化鍶[89Sr]注射液、來昔決南釤[153Sm]注射液。放射性藥品生產工藝特點為：生產過程中藥液的配制、過濾、分裝、滅菌均在具有輻射防護功能的設施內進行，一般通過機械臂操作，生產批量小。
以氯化鍶[89Sr]注射液的工藝為例，生產工藝如下：由反應堆制備的鍶[89Sr]核素，經外包裝清潔后轉移至氯化鍶分裝箱內待用。取一定量的鍶[89Sr]核素，即氯化鍶[89Sr]源液，用滅菌注射用水和六水氯化鍶配制成的氯化鍶溶液進行稀釋，必要時調節pH。經過濾器過濾后，在C級環境下分裝，在121℃條件下進行最終滅菌后進行產品包裝。詳見氯化鍶[89Sr]注射液生產工藝流程圖（圖6）。
4.2 植入劑
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品植入劑為碘[125I]密封籽源，即將吸附有碘[125I]的金屬銀或鈀絲封閉在醫用鈦或醫用鈦合金管中，使用前滅菌。臨床用于淺表、胸腹腔內的腫瘤（如頭頸部腫瘤、肺癌、胰腺癌、早期前列腺腫瘤）的治療。
碘[125I]密封籽源的生產大致分為源芯制備、源芯裝配、產品分裝、外包裝過程，特點是先將裝配好的密封籽源入庫，再根據臨床需要分裝成不同規格的產品。詳見碘[125I]密封籽源生產工藝流程圖（圖7）。
4.3 口服溶液劑
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品口服溶液劑有磷[32P]酸鈉鹽口服溶液和碘[131I]化鈉口服溶液2個品種。磷[32P]酸鈉鹽口服溶液用于治療真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥等疾病，也可制成外用敷貼器治療皮膚病。碘[131I]化鈉口服溶液用于診斷和治療甲狀腺疾病。
4.3.1 磷[32P]酸鈉鹽口服溶液生產工藝
磷[32P]是在反應堆中通過31P(n,γ)32P核反應，中子輻照P2O5靶件，用水溶解得到磷[32P]酸溶液。制備磷[32P]酸鈉鹽口服溶液時，向磷[32P]酸溶液加入氫氧化鈉溶液，進行中和反應，調節溶液pH值，生成以Na2H32PO4為主要成分的磷[32P]酸鈉鹽口服溶液。磷[32P]酸鈉鹽口服溶液裝在注射劑瓶中，為了產品的使用和運輸安全，注射劑瓶裝入射線屏蔽容器內。
4.3.2 碘[131I]化鈉口服溶液生產工藝
碘[131I]是在反應堆中通過中子輻照碲靶或從鈾裂變產物中提取得到。國產Na131I溶液采用干法蒸餾工藝，通過高溫加熱輻照后的碲靶生成的碘[131I]升華成氣態分子，隨載氣進入氫氧化鈉溶液中得到。進口Na131I溶液有從鈾裂變產物中提取碘[131I]，得到高濃度Na131I溶液。將Na131I溶液稀釋到合適濃度，用合適的緩沖溶液調節pH值，加入適量亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉溶液等穩定劑，即得到碘[131I]化鈉口服溶液。將碘[131I]化鈉口服溶液裝入注射劑瓶中，為了產品的使用和運輸安全，注射劑瓶裝入射線屏蔽容器內。
4.4 膠囊劑
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品膠囊劑有診斷用碘[131I]化鈉膠囊，用于甲狀腺功能疾病的診斷。臨床常用的還有尿素[14C]膠囊、尿素[14C]呼氣試驗藥盒，用于幽門螺旋桿菌感染的診斷。
4.4.1 碘[131I]化鈉膠囊生產工藝
碘[131I]化鈉膠囊的制備有別于非放射性藥品膠囊的制備，工藝流程分為溶液配制、膠囊填充、中間品檢測、成品包裝四步。在具有輻射防護功能的設施內，打開空心膠囊帽，加入填充劑，滴加一定體積事先配制好的Na131I溶液，蓋好膠囊帽，制成碘[131I]化鈉膠囊，將活度合格的碘[131I]化鈉膠囊按照注冊批準的工藝進行內包裝，為了產品的使用和運輸安全，內包裝完后裝入射線屏蔽容器內。
4.4.2 尿素[14C]膠囊、尿素[14C]呼氣試驗藥盒生產工藝
尿素[14C]膠囊由尿素[14C]和尿素按規定比例溶解于藥用無水乙醇中，通常經過微量分裝、減壓干燥、輔料填充（如需）后制得。尿素[14C]膠囊用于診斷幽門螺桿菌感染，樣本檢測時需借助醫療器械等多種方式。
尿素[14C]呼氣試驗藥盒由藥品尿素[14C]膠囊和其他非藥用組分組成，非藥用組分通常為集氣劑、濃縮閃爍液、吹氣用塑料管等。其中尿素[14C]膠囊裝袋前需在D級潔凈區內生產包裝。以液閃法為例，詳見尿素[14C]呼氣試驗藥盒生產工藝流程圖（圖8）。
4.5 體外放射性診斷試劑
體外放射性診斷試劑是指按藥品進行管理的采用放射性核素標記的體外診斷試劑，根據工作原理不同又分為放射免疫分析法藥盒和免疫放射分析法藥盒。
4.5.1 放射免疫分析法（RIA）
原理：待測樣品中的抗原和碘[125I]標記抗原與特異性抗體進行競爭結合反應，最終形成碘[125I]標記抗原-抗體復合物與待測物中抗原的含量呈逆相關。主要生產工藝：碘[125I]標記抗原制備，特異性抗體制備，標準品制備，質控品制備，分離劑制備，緩沖液制備，試劑盒組裝。詳見放射免疫分析試劑盒生產工藝流程圖（圖9）。
4.5.2 免疫放射性分析法（IRMA）
原理：用抗體包被固相載體，加入待測樣品，再加入碘[125I]標記抗體，當待測樣品中存在待測抗原時，該待測抗原與包被抗體進行全量反應并與碘[125I]標記抗體結合形成抗體-抗原-碘[125I]標記抗體復合物，復合物計數大小與待測物中抗原含量呈正相關。免疫放射分析法與放射免疫分析法的區別在于：用碘[125I]標記抗體而非標記抗原，抗原抗體之間發生非競爭性全量反應而非競爭性結合反應。
主要生產工藝：碘[125I]標記抗體制備，標準品制備，質控品制備，陰性對照品制備，陽性對照品制備，包被珠（或包被管）制備，試劑盒組裝。詳見免疫放射分析法試劑盒生產工藝流程圖（圖10）。
5、 放射性藥品生產檢查要點
5.1 廠房設施與設備檢查要點
放射性藥品生產企業廠房設施除了滿足《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱藥品GMP）及相關附錄要求，還應綜合考慮輻射安全等要求，在進行廠房設計時既要考慮產品工藝對廠房設施的要求，也要根據環保要求對輻射工作場所進行設計、分區。
5.1.1 總體檢查要點
現場檢查中應主要關注輻射安全防護、防外泄、防盜、是否配備適當的檢測儀器、防止污染與交叉污染措施、放射性與非放射性工作區是否有效隔離、不同核素生產操作區是否嚴格分開等方面。現場檢查應關注但不限于：
5.1.1.1 生產廠房所在具體位置應當與《輻射安全許可證》“涉源部門”項下載明的地址一致。
5.1.1.2 放射性工作區與非放射性工作區應有隔離措施。
5.1.1.3 放射性核素操作區應具備相應的輻射防護措施，封閉并與周圍環境保持相對負壓。揮發性放射性核素排風系統應具備有效的去污處理措施。即時標記類放射性藥物生產中使用的單向流工作臺可與周圍環境相對正壓。無菌放射性藥品的生產環境應符合藥品GMP放射性藥品附錄潔凈度級別要求。
5.1.1.4 不同放射性核素的生產操作區應嚴格分開，防止不同放射性核素交叉污染和混淆。不同核素的藥品不得在同一操作箱（熱室）進行生產。
5.1.1.5 放射性核素生產場所內空氣不宜循環使用。放射性潔凈區的空氣如循環使用，應在風管中安裝有效的過濾裝置或采取其他有效措施，保證循環空氣中無放射性氣體。即時標記藥物潔凈區空氣可以循環使用。
5.1.1.6 操作揮發性放射性核素還應具有專用設施，排風系統具備有效的去污處理措施。
5.1.1.7 放射性核素工作場所的地面和工作臺應便于去污。
5.1.1.8 關鍵性區域（如放射源儲存區域）應配備防火、防盜、防泄漏等安全防護措施。
5.1.2 生產區檢查要點
現場檢查應關注但不限于：
5.1.2.1 放射性核素工作場所應有明顯的警示標識和防止非授權人員進入的措施。放射性藥品生產操作應當在符合規定的相應級別的潔凈區內進行（詳見表1），未列出的操作可參照該表在適當級別的潔凈區內進行。
5.1.2.2 放射性藥品生產區出入口應設置去污洗滌和更衣的設施，出口應設置放射性污染檢測設備。
5.1.2.3 從事放射性藥品生產操作人員，應配備防護用品。
5.1.2.4 操作放射性核素時，必須在該核素的規定操作區域內進行，并保證操作劑量在允許范圍內。操作放射性物品的工具，必須專用，不得用于其他操作，防止產生污染或交叉污染。
5.1.2.5 放射性廢物放置在專用放射性廢棄桶內，清理操作應符合國家有關規定。
表1. 放射性藥品生產操作區潔凈度級別
|
潔凈度級別 |
放射性藥品生產操作示例 |
|
C級背景下的局部A級 |
（1）未采用除菌過濾工藝的非最終滅菌的反應堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的制備、過濾； （2）非最終滅菌的反應堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的灌裝； （3）醫用放射性核素發生器的灌裝及配套無菌產品的生產； （4）放射性藥品配套藥盒（凍干粉針劑）的灌裝、凍干和轉運； （5）正電子類放射性藥品（小容量注射劑）的灌裝； （6）即時標記放射性藥品（小容量注射劑）的標記和灌裝； （7）無菌體內植入制品的分裝與密封； （8）無菌藥品直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放。 |
|
C級 |
（1）采用除菌過濾工藝生產的非最終滅菌的反應堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的制備和過濾； （2）最終滅菌的反應堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的灌裝； （3）醫用放射性核素發生器的物料準備和組裝； （4）放射性藥品配套藥盒（凍干粉針劑）的物料準備、產品配制； （5）正電子類放射性藥品自動合成環境（操作箱）； （6）即時標記放射性藥品（小容量注射劑）的淋洗； （7）采取密閉方式（操作箱）生產無菌放射性藥品的環境； （8）無菌體內植入制品的清潔和滅菌以及使用前需滅菌的體內植入制品清潔、分裝與密封； （9）直接接觸無菌藥品的包裝材料和器具的最終滅菌。 |
|
D級 |
（1）口服制劑的物料準備、產品配制和灌裝或分裝； （2）正電子類放射性藥品制備的密閉設備外環境； （3）無菌體內植入制品的焊封； （4）直接接觸非無菌藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝； （5）放射免疫分析藥盒的生產。 |
典型缺陷示例：
（1）潔凈區內的檢驗間通風柜未安裝排風通道，排風直接排放在該房間內。
（2）A級層流標記熱室未安裝風機報警系統。
5.1.3 倉儲區檢查要點
倉儲區域除滿足藥品GMP及其附錄相關要求，貯存放射性物質的場所還應有隔離措施，防止非授權人員進入，并設置防火、防盜等安全措施，貯存放射性物質的場所應配備輻射監測設備。現場檢查應關注但不限于：
5.1.3.1 放射性物質和非放射性物質應嚴格分開存放。
5.1.3.2 放射性物質應存放于與輻射防護水平相適應的專用場所及容器內。
5.1.3.3 貯存放射性物質的場所應有防止核素泄漏的措施，且配備防止非授權人員進入的措施。
5.1.3.4 貯存放射性物質的場所、容器應有明顯警示標識。
5.1.3.5 放射性原料、含有放射性核素的半成品和成品應當專庫或專柜存放，專人保管，專冊登記。
5.1.4 質量控制區檢查要點
質量控制實驗室應合理布局，滿足檢驗和輻射安全等各方面要求，并具有明顯的警示標識和防止非授權人員進入的措施。現場檢查應關注但不限于：
5.1.4.1 放射性實驗室與非放射性實驗室應分開，防止交叉污染和混淆。
5.1.4.2 放射性檢驗實驗室必須按照非密封放射性物質工作場所分級要求從事相應級別放射性物質操作及輻射安全許可證批準的放射性核素種類操作。
5.1.4.3 放射性檢驗場所應合理布局，利于檢驗人員操作，并有與放射性劑量相適應的輻射防護裝置及輻射防護措施。各檢驗項目的放射性樣品操作室與測定室的距離應合理，降低樣品取用過程中輻照對檢驗人員的影響。
5.1.4.4 微生物實驗室應符合潔凈度級別要求和生物安全等級要求。
5.1.4.5 放射性檢驗人員進入檢驗場所應使用個人防護用具做好輻射防護并佩戴個人劑量監測設備。
5.1.4.6 質量控制實驗室應配備與放射性藥品質量控制相適應的儀器與設備，儀器應布局合理，避免操作時相互干擾。對儀器設備操作者應有輻射防護措施，并有防止交叉污染的措施。
5.1.4.7 不同核素不同種類的放射性樣品應分類分區存放、標識清楚。檢測樣品的準備、前處理等應按不同放射性品種分區、分時操作，同時應有不同品種分區、分時的操作規程和明確標識。操作揮發性放射性核素的應使用符合國家規定的手套箱或通風櫥。
5.1.4.8 放射性樣品的暫存、留樣區域，應有輻射防護措施，并具有防火、防盜、防泄漏等安全防護措施。
5.1.4.9 放射性廢物和非放射性廢物應嚴格分開存放、標識清楚。放射性廢物存放容器應滿足安全要求及輻射防護要求。
5.1.4.10 檢驗過程中產生的放射性廢物應根據放射性核素的種類、含量、半衰期、濃度以及廢物的體積和其他物理與化學性質的差別對不同類型的放射性廢物進行分類收集，按相關規定處置。
5.1.4.11 對于離開人員應進行污染檢測并有防止污染擴散的措施。根據放射性檢驗實驗室特點，配備相應的去污試劑及去污器具。
典型缺陷示例：
質量控制實驗室的放射性樣品存放間，待檢的放射性成品與其他無菌廢棄物（過期培養基）、鍶廢棄物未有效隔離。
5.1.5 輔助區檢查要點
現場檢查應關注但不限于：
5.1.5.1 清潔放射性和非放射性區域的潔具應分開存放，不同輻射分區的潔具也應分開存放，并做好明顯標識，防止交叉污染。放射性潔具在使用后應進行污染檢測，確認無放射性沾污后方可清洗。
5.1.5.2 清洗放射性物質的包裝容器，需在專用的房間內進行，廢水、廢物的處理應符合國家有關規定。
5.1.5.3 放射性廢物應存放于與輻射防護水平相適應的專用場所及容器，有明顯警示標識，配備防止非授權人員進入的措施。原則上放射性廢物應放置達到排放標準，經監測允許后按環保要求做廢物處理。
5.1.6 設備相關的檢查要點
用于放射性藥品的設備設計與安裝應便于去除放射性污染、清潔和維護，應按法規要求定期進行校驗和驗證。現場檢查應關注但不限于：
5.1.6.1 設備要有與工藝相適應的輻射防護措施。在不同劑量區域使用的設備應符合輻射防護要求。
5.1.6.2 設備應結構合理，需要清洗和滅菌的零部件應易于拆裝，不便拆裝的要設清洗口，設備表面應光滑，易清潔，與物料直接接觸的設備表面應光潔、平整、耐腐蝕、易清洗、易消毒，以減少藏污納垢的死角，便于去除放射性污染。
5.1.6.3 生產設備的設計必須易于驗證，必要時應有專門的驗證接口，重要的儀表應易于拆卸校正。
5.1.6.4 為防止設備檢修時對潔凈區的污染，平面布置時要考慮便于維修管理。
5.1.6.5 應制定設備的預防性維護計劃和操作規程，設備的維護和維修應有相應的記錄；設備的維護和維修不得影響產品的質量。
5.1.6.6 經改造或重大維修的設備應進行再確認，符合要求后方可用于生產。
5.1.6.7 重要設備的維護應由專人進行，并做相應的記錄。
5.1.6.8 應按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄及報告，校準機構及人員應具備相應資質。校準的量程范圍應涵蓋實際生產和校驗的使用范圍；校驗的核素應涵蓋實際生產使用的核素。
5.1.6.9 企業應對制藥用水進行檢驗，確保制藥用水符合《中國藥典》相應標準。如企業自行配備制藥用水系統的，應定期對水系統進行確認，如外購滅菌注射用水的，應對供應商進行審計。制藥用水的貯存和使用均應防止微生物滋生。
5.1.6.10 在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應按操作規程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應有相應的記錄。涉及的計算機化系統應進行計算機化系統驗證確保其數據可靠性，使用自動合成設備和計算機軟件控制系統生產放射性藥品的，該系統一年至少驗證一次。
典型缺陷示例：
（1）檢前暫存庫內存放前體（三氟甘露糖）的冰箱溫度計已過校準有效期。
（2）用于記錄分裝總活度和每瓶分裝活度測定時間的時鐘未經過校準。
5.2 放射性藥品生產管理檢查要點
對放射性藥品生產現場檢查，應當遵循藥品GMP及相關附錄（包括但不限于：無菌藥品、放射性藥品、計算機系統、確認與驗證、取樣等），由于放射性藥品的特殊性，在生產管理檢查過程中，需結合工藝特點、輻射防護要求，關注產品生產管理情況。
5.2.1 輻射安全管理檢查要點
放射性藥品生產管理過程中，應按照藥品GMP放射性藥品附錄及國家藥品監督管理局部門制定的相關放射性藥品質量控制指導原則要求，關注生產過程中的輻射安全管理。現場檢查應關注但不限于：
5.2.1.1 生產的放射性藥品所含核素種類、場所、數量等應符合《輻射安全許可證》的規定。
5.2.1.2 放射性藥品生產企業應設立與所生產放射性藥品相適應的輻射防護管理機構及人員，建立并執行輻射防護管理制度，從事生產操作的人員應配備防護用品。
5.2.1.3 應按照相關法規要求建立放射性事故應急處理程序及預案。
5.2.1.4 應對相關人員進行輻射劑量監測，并按規定進行職業健康體檢。定期應對各崗位人員進行與其崗位相適應的輻射安全和防護知識培訓。
5.2.1.5 放射性藥品的包裝、標簽、說明書應有放射性藥品標志。
5.2.1.6 放射性藥品生產涉及的工作服清洗前應當進行放射性污染檢測，已被污染的工作服應作特殊處理或按放射性廢物處理。
5.2.1.7 可以重復使用的放射性藥品包裝容器（如鉛罐、鉛筒、不銹鋼罐等）應當有專用的去污處理場所，制定清洗操作規程，建立清洗記錄。
5.2.1.8 放射性藥品外包裝材料或包裝容器應當具有輻射防護性能，并符合國家相關規定，做好檢測記錄。
5.2.2 常見放射性藥品生產檢查要點
綜合國內外現有放射性藥品標準，放射性藥品制備直接或間接使用的核素達30余種，根據其醫學用途可大致分為診斷用藥品/試劑和治療用藥品。其中診斷用藥品/試劑還可分為體內診斷用藥品和體外診斷用試劑。本節將分別列舉較為常見的具有代表性的放射性治療用藥品（碘[125I]密封籽源）、體內診斷用藥品（锝[99mTc]即時標記藥品、氟[18F]脫氧葡糖注射液）、體外診斷用試劑（碘[125I]系體外放射性診斷試劑盒）的生產檢查要點。未列出的放射性藥品/試劑可參照藥品GMP及相關附錄、結合國家其他相關要求進行檢查。
5.2.2.1 锝[99mTc]即時標記藥品生產檢查要點
锝[99mTc]標記的藥品可用于骨、腎、肝、膽、心肌、腦、淋巴、腫瘤等多種器官組織疾病的診斷，是臨床應用最廣泛的體內放射性藥品。現場檢查時應關注但不限于：
5.2.2.1.1 生產锝[99mTc]標記藥品使用的物料（如配套藥盒等）應當在規定條件下儲存及運輸，用于制備高锝[99mTc]酸鈉注射液的淋洗液0.9%氯化鈉注射液應當符合《中國藥典》規定的標準。
5.2.2.1.2 高锝[99mTc]酸鈉注射液和锝[99mTc]放射性藥品最終產品，應置于一次性無菌注射器或注冊批準的包裝容器中，再裝入鉛防護筒。
5.2.2.1.3 配套藥盒應當符合《中國藥典》規定的標準或藥品注冊標準，并按照批準的貯藏條件儲存。配套藥盒的境內供應商應當具有放射性藥品生產或經營資格。
5.2.2.1.4 應當設置獨立的生產車間，淋洗操作在C級潔凈環境下進行，標記和分裝操作在C級背景下的局部A級潔凈環境下（如單向流工作臺）進行，潔凈區空氣可以循環使用。
5.2.2.1.5 生產過程中應重點關注同時對不同配套藥盒標記時的共線生產風險管理，制定相應措施降低混淆、差錯的風險。
5.2.2.1.6 應當制定鉛防護筒清潔、消毒、貯存、使用、回收以及進入潔凈區的管理制度。
5.2.2.1.7 應制定藥品批號編制規則，規則應符合藥品GMP放射性藥品附錄的要求。
5.2.2.1.8 應結合產品工藝特點進行無菌工藝模擬試驗，試驗要求應滿足藥品GMP無菌藥品附錄的要求。
典型缺陷示例：
更換配套藥盒供應商后，企業對注射用亞錫亞甲基二膦酸鹽無菌檢驗尚未結束即投入锝[99mTc]藥的生產。
5.2.2.2 正電子類放射性藥品生產檢查要點
目前《中國藥典》（2020年版）收載的正電子類放射性藥品品種有氟[18F]脫氧葡糖注射液（18F-FDG），本小節以該品種為例。
氟[18F]脫氧葡糖注射液（18F-FDG）的半衰期相對較短，氟[18F]半衰期約為110分鐘，因此該產品生產管理應注意產品特點。現場檢查時需要關注以下幾點：
5.2.2.2.1 生產氟[18F]脫氧葡糖注射液使用的物料應當在規定條件下儲存及運輸，合成套盒內試劑應當符合相應標準。
5.2.2.2.2 合成過程所用的卡套及配件（如反應瓶、一次性注射器、進料針、排氣針、過濾膜、輸液軟管等）應當最大程度降低其微生物的污染，確保藥品除菌過濾前的微生物負載符合要求。
5.2.2.2.3 應當設置獨立的生產車間，合成熱室應為C級潔凈環境，分裝熱室應為C級背景下局部A級潔凈環境。
5.2.2.2.4 使用自動合成模塊控制的，應對相關計算機控制系統和自動合成設備進行管理和驗證，一年至少驗證一次。如發生變更，必須經授權人員按變更控制要求進行，并重新進行設備確認、計算機化系統驗證，必要時需進行工藝驗證。
5.2.2.2.5 應當對熱室密閉性進行確認；通常情況下，應當定期進行手套完整性測試；分裝使用的除菌過濾微孔濾膜應在使用后進行完整性測試，相關操作應滿足輻射安全要求。
5.2.2.2.6 應當定期對合成熱室、分裝熱室的凈化性能進行驗證，確保其符合要求。
5.2.2.2.7 應當制定鉛防護罐清潔、消毒、貯存、使用以及進入潔凈區的管理制度，并嚴格執行。
5.2.2.2.8 接觸產品的工藝用氣（如氦氣、氮氣）應符合質量標準，進入潔凈區域（合成熱室）前需經過過濾。
5.2.2.2.9 應結合產品工藝特點進行無菌工藝模擬試驗，試驗要求應滿足藥品GMP無菌藥品附錄的要求。
典型缺陷示例：
（1）分裝器確認中未對活度計與控制電腦的連接方式及數據傳輸的完整性進行確認；未對分裝控制系統設定分裝量后自動計算對應活度的功能和數據準確性進行確認；回旋加速器運行確認中未對系統各用戶權限進行確認。
（2）企業規定對分裝用除菌過濾膜使用后的72小時內完成完整性測試，部分批次批記錄顯示完整性測試均超過實際產品放行和用藥時間，企業未對此風險進行評估。
5.2.2.3 碘[125I]密封籽源生產檢查要點
碘[125I]密封籽源，是將吸附有適當劑量碘[125I]的銀絲或鈀絲封閉在醫用鈦合金管內，經皮穿刺到腫瘤組織內植入，也可在手術中對不能切除的腫瘤作直接穿刺植入，或在腫瘤可能擴散部位作預防性植入。與锝[99mTc]、氟[18F]藥品相比，碘[125I]半衰期相對較長（59.41天）。由于碘[125I]密封籽源植入后長期留存于體內，因此使用前必須經過滅菌。現場檢查時需要關注但不限于：
5.2.2.3.1 碘[125I]密封籽源半成品、成品、不合格品、留樣品等都應當存入放射源庫專用柜中，專用柜的容積應當與生產規模相匹配，能夠滿足分批號、分劑量碼放的條件。
5.2.2.3.2 應當制定碘[125I]密封籽源半成品、成品、不合格品、留樣品的管理規程，嚴格入庫、領用、退回、使用效期、過期處置等管理，建立專用賬冊，記錄內容完整。
5.2.2.3.3 由于碘[125I]半衰期較锝[99mTc]、氟[18F]藥品的半衰期長，銷售退回的產品有可能還在有效期內，應當明確退回產品處置管理規程。
5.2.2.3.4 籽源內外包裝標簽上至少應當包括：藥品名稱、規格、籽源數量、總表觀放射性活度、產品批號、測量日期或標示日期、有效期、批準文號、生產企業名稱、放射性藥品標志等信息。
5.2.2.3.5 應制定符合法規要求的批號管理制度，同一批放射性原料在同一連續生產周期內生產的產品為一生產批次。
5.2.2.3.6 含有揮發性放射性廢物的容器應密閉或存放在通風櫥（柜）中；應當定期驗證生產工藝、輻射防護效果、手套箱和通風櫥性能指標、氣體過濾裝置性能。
5.2.2.3.7 碘[125I]具有揮發性，生產操作應當在技術指標符合國家有關規定的手套箱或通風櫥中進行，操作時應當保持負壓。
5.2.2.3.8 手套箱的進出風口應有氣體過濾裝置，定期確認過濾裝置的有效性。操作場所（包括源芯制備、籽源焊接、清洗、檢查、檢測、分裝、包裝等工序操作間）應當有空氣采樣設施和測量設備，并定期對空氣采樣檢測，確認氣體過濾系統對放射性碘的過濾效率。
5.2.2.3.9 應定期確認籽源表面清洗、檢漏工序的有效性，如采用自動生產線且具備每粒籽源在線檢測功能，應定期對其計算機化系統及功能進行驗證。
典型缺陷示例：
碘[125I]密封籽源生產工藝驗證中未明確產品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數。
5.2.2.4 體外放射性診斷試劑盒生產檢查要點
體外放射性診斷試劑盒根據其分析原理可分為放射免疫分析法和免疫放射分析法。現場檢查時需要關注但不限于：
5.2.2.4.1 放射免疫分析藥盒生產涉及的標準品、抗體、質控品、碘[125I]-標記、PR分離劑、固相結合抗體等應按照相應的貯藏條件進行儲存。應建立貯藏用庫房（包括冷庫、冷柜）使用、溫度監測、溫度控制、預警報警、警戒線設定等方面的管理文件、操作規程以及工作記錄等，溫度監控裝置應當具備連續記錄和數據導出、備份功能，溫度警戒線設置合理，專人管理。
5.2.2.4.2 生產用抗原、抗體應當制定專門的管理文件，對其供應商的審計應當包括儲存運輸冷鏈保障能力的評估。
5.2.2.4.3 外購大包裝抗原、抗體需要根據批量提前分裝儲存的，應當根據風險評估結果制定分裝、儲存、使用管理規定和標準操作規程，并保留原包裝至相應最后一批產品有效期后30天。
5.2.2.4.4 自制抗原、抗體的，應當具備符合國家規定的動物房，建立相應管理制度。
5.2.2.4.5 應對碘[125I]標記抗體（或抗原）生產用工作箱的密閉性能、空氣過濾器的過濾效率進行驗證，應確保放射性工作區的相對箱外環境保持負壓。
5.2.2.4.6 應制定組裝崗位操作規程，明確組裝環境溫度、組裝總時長、人員操作等要求，組裝記錄納入產品批生產記錄。
5.2.2.4.7 不同品種不得同時在同一操作臺上進行組裝，嚴格防止混淆和差錯。
5.2.2.4.8 更換品種應當進行徹底清場，確保沒有上一品種的遺留物。
5.2.2.4.9 應當采取有效措施保證運輸過程溫度符合產品貯藏條件，運輸過程中應當對溫度進行監測。
5.2.2.4.10 應當對冷鏈運輸的溫控保障性能進行驗證，根據驗證結論制定箱體預冷、冰排擺放、產品裝量等標準。
5.2.2.4.11 委托第三方運輸的，應當對冷鏈運輸保障能力進行評估。
5.2.3 委托生產檢查要點
正電子類放射性藥品所含放射性核素半衰期較短，需要就近生產并及時供應醫療機構使用。根據現行法規，放射性藥品生產可適用藥品上市許可持有人制度，就實際情況而言，目前企業作為上市許可持有人委托生產的正電子類藥品只有18F-FDG注射液，可參照藥品管理法中對于上市許可持有人的相關要求進行管理。以18F-FDG注射液委托生產檢查為例，在檢查中應關注但不限于以下方面：
5.2.3.1 上市許可持有人應當對委托生產的全過程進行指導和監督，應當按計劃對受托生產企業進行現場審核，并負責18F-FDG注射液藥品的上市放行，考慮到正電子類放射性藥品半衰期較短，上市批準放行可采用電子簽名方式進行，電子簽名應滿足藥品GMP計算機化系統附錄的相關要求。
5.2.3.2 受托方生產的18F-FDG注射液處方、生產工藝、質量標準、包裝規格、標簽、說明書、批準文號等應當與批準的內容相同。藥品包裝應當按照規定印有或者貼有標簽并附有說明書。標簽必須注明藥品的通用名稱、成份、放射性比活度、裝量，說明書除注明前款內容外，還須注明生產企業、批準文號、產品批號、生產日期、有效期、放射性核素半衰期、適應癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等。上市許可持有人及其地址、生產企業及其地址應在標簽或者說明書中注明。
5.2.3.3 制備18F-FDG注射液的自動合成儀是關鍵生產設備。雖然18F-FDG合成儀的設計都是基于親核取代反應機制進行的，但不同品牌、不同型號的合成儀，在水解方式、合成效率、重復性和安全性、單次或多次使用等性能指標上不盡相同，在軟件界面、卡套、試劑盒、手動或自動拆卸等結構、流程、方法上也有差別。因此，受托方使用合成儀的品牌型號應當與注冊批準的一致，如有變更，應按照藥品上市后變更管理相關規定經批準、備案后實施或報告。主要物料供應商、生產工藝等變更，也應按照藥品上市后變更管理相關規定管理。
5.2.3.4 受托方應當具備對成品進行全項檢驗（包括放行檢驗、追溯性檢驗）的條件和能力；使用來自委托方且經其檢驗符合標準的原料、輔料、包裝材料的，應進行入廠驗收，核對相關信息（如：供應商信息、外觀、數量、運輸條件等）；部分追溯性檢驗項目確需由委托方進行的，應當在委托生產協議中予以約定，并在檢驗報告中予以說明。
5.2.3.5 委托雙方應簽訂質量協議，明確產品生產、質量、物料檢驗、運輸管理方面的職責。
5.3 放射性藥品質量控制檢查要點
5.3.1 放射性藥品質量控制的特點
放射性藥品因具有放射性、特定半衰期、特殊質量指標等特點，與普通藥品相比，在質量控制方面應重點關注如下幾點：
5.3.1.1 生產企業應當具備核素鑒別、純度檢查、顆粒細度測定、pH值測定、活度（濃度）測定等放行檢驗能力。其他項目確需委托檢驗的，應當在檢驗報告中予以說明。
5.3.1.2 質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與放射性藥品質量控制相適應；具有相應放射性藥品實驗活動的輻射安全許可。
5.3.1.3 質量控制實驗室負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗，應具有醫藥或相關專業本科及以上學歷，或具有相關的中級以上專業技術職稱，并具有核醫（藥）學或相關專業知識以及放射性藥品檢驗和管理的經驗。
5.3.1.4 質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，具有放射性藥品相應專業知識，接受與崗位要求相適應的培訓并考核合格方可上崗。
5.3.1.5 實驗室必須具備與放射性藥品質量控制檢驗相適應的儀器與設備，且不應與生產用的檢驗儀器設備混用。
5.3.1.6 應配備檢驗所需的相應的輻射防護裝置，如鉛衣、鉛眼鏡、鉛磚、鉛玻璃等。
5.3.1.7 取樣和留樣應當結合放射性藥品的品種特點，在符合藥品GMP放射性藥品附錄的要求下，制定科學合理的操作規程，并有相應的記錄。
5.3.1.8 放射性藥品的產品檢驗應當按放射性藥品的相關規定進行使用前檢驗和追溯性檢驗。
5.3.1.9 物料和產品放行應當符合藥品GMP第十章第二節的要求下，結合放射性藥品的品種特點制定適合的管理制度、放行操作規程，明確檢驗放行的標準、職責，并有相應的記錄。
5.3.1.10 對于放射性藥品，因其有效期由醫用放射性核素的半衰期較短的性質所決定，如診斷用放射性藥品多在數分鐘至數十小時，放射性藥品的持續穩定性考察應根據放射性藥品各品種的有效期和使用及包裝特性制定相適應的考察方案。如需考察持續穩定性應有操作規程和記錄。
典型缺陷示例：
碘[125I]密封籽源穩定性考察的樣品使用留樣進行，未單獨留存穩定性考察樣品。
5.3.2 正電子類放射性藥品質量控制檢查要點
正電子類放射性藥品是指含有發射正電子的放射性核素的藥品。該藥品一般由醫療機構或正電子類放射性藥品生產企業于臨床使用前制備。發射正電子的放射性核素物理半衰期一般很短、正電子類放射性藥品的批量較少，臨床使用前不可能對每一批藥品都進行全項檢驗。
對于半衰期大于20分鐘的正電子類放射性藥品，每批藥品在使用前，應對性狀、pH值、放射化學純度、放射性活度或濃度進行測定，其他項目進行追溯性檢驗。對于半衰期小于或等于20分鐘的正電子類放射性藥品，將在同一天內、相同條件下制備的同一品種的制劑定義為一批，同一天內每次制備的制劑稱為亞批。在制備其他亞批前，應至少對第一個亞批進行性狀、pH值、放射化學純度、放射性活度或濃度進行測定，其他項目進行追溯性檢驗。
追溯性檢驗的頻次根據檢查結果而定，在對同一操作規范下制備的制劑進行至少6批樣品檢驗，結果均符合規定時，可定期進行抽驗，但至少1個月進行1次全檢。
正電子類放射性藥品質量控制的現場檢查應重點關注但不限于：
5.3.2.1 應配備質量控制項目檢測所需的儀器和設備（如活度計、γ能譜儀、放射性色譜掃描儀、氣相色譜儀等）。
5.3.2.2 應完成規定的檢驗和放行審核，符合規定后方可放行，并有相應的記錄。
5.3.2.3 應制定追溯性項目的檢驗規程，明確放置衰變時間和檢驗周期（至少一個月一次）。
5.3.2.4 應有對在同一操作規范下（同一合成模塊和制備工藝）制備的至少連續6批樣品進行全檢的記錄和報告。
5.3.2.5 每月應至少進行一次全檢，并有相應的記錄。
5.3.2.6 應有措施確保檢驗電子記錄、電子數據的安全性，如放射化學純度、殘留溶劑等檢驗數據應定期進行備份，備份的數據應容易獲取且防止數據丟失。
典型缺陷示例：
氟[18F]脫氧葡糖注射液批檢驗記錄未記錄放射化學純度檢測使用的展開劑乙腈-水（95:5）的配制批號。
5.3.3 锝[99mTc]放射性藥品質量控制檢查要點
锝[99mTc]放射性藥品的制備涉及的環節較多，除高锝[99mTc]酸鈉注射液和注射用配套藥盒必須符合相應的質量標準外，對最終的成品必須進行質量檢驗。
由于锝[99mTc]的物理半衰期僅為6.02小時，為此，以其制備的藥品必須在制備后數十分鐘或數小時內使用，不可能在完成全部質量檢驗后才發貨或使用，因此锝[99mTc]放射性藥品的質量控制項目分為兩類：發貨或使用前必須進行檢驗的項目（如性狀、pH值、放射化學純度、放射性活度、顆粒大小）、可以邊檢驗邊發貨或使用的質量控制項目（如細菌內毒素、無菌、生物分布等）。
锝[99mTc]放射性藥品的質量控制的現場檢查應關注但不限于：
5.3.3.1 應具備與檢驗相適應的環境、儀器和設備（如活度計、γ能譜儀、放射性色譜掃描儀或锝分析儀等）。
5.3.3.2 制備和檢驗含锝[99mTc]放射性藥品的相關人員，應具備放射性藥品的有關知識，并經相應的培訓。
5.3.3.3 應完成規定的放行前檢驗和放行審核，符合規定后方可放行，并有相應的記錄。
5.3.3.4 應按照國家藥品標準進行檢驗。若放射化學純度采用自擬的快速法進行檢驗的，應對自擬的快速法進行方法驗證，并有驗證記錄和定期再驗證記錄。
5.3.3.5 應制定邊檢驗邊放行的檢驗項目和操作規程，明確具體的項目（如無菌、細菌內毒素、生物分布）、檢驗周期（連續6批樣品全檢合格后可定期抽驗，依據檢驗結果規定抽驗時間間隔）。
5.3.3.6 應有對在同一操作規范下（如同一廠家的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器、同一廠家的凍干藥盒）制備的至少連續6批樣品進行全檢的記錄和報告。
5.3.3.7 應建立新購置的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器的質量檢驗規程，明確檢驗要求。
5.3.3.8 對于新增供應商購進的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器，用于制備含锝[99mTc]放射性藥品前，應有對其淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液的全檢記錄和報告（核純度項可只檢含鉬[99Mo]量）。
5.3.3.9 若同一廠家生產的連續多批（6批以上）鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液的細菌內毒素和無菌檢驗結果均符合規定，則從該廠家生產的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發生器淋洗所得高锝[99mTc]酸鈉注射液的細菌內毒素和無菌檢查可定期進行。但每月至少對高锝[99mTc]酸鈉注射液進行一次全檢。
5.3.3.10 新購進或更換所使用的注射用配套藥盒批號時，應對首批制備的锝[99mTc]放射性藥品進行驗證性全檢，有記錄和報告。
典型缺陷示例：
成品放行前未按《锝[99mTc]放射性藥品質量控制指導原則》要求，確認在發貨或使用前已完成必須檢驗的項目，包括性狀、pH值、放射化學純度、放射性活度和顆粒大小。
5.3.4 放射性藥品檢驗儀器檢查要點
放射性藥品檢測時，需用到放射性測量相關的儀器，主要有多道γ譜儀、放射性活度計、放射性色譜掃描儀、γ計數器、液體閃爍計數器等。儀器檢查應關注如下幾個方面：
5.3.4.1多道γ譜儀
多道γ譜儀（以下簡稱γ譜儀）一般由探測器、連續可調的高壓電源、線性放大器、多道脈沖幅度分析器和譜數據分析處理系統組成。此外，還應配有鉛屏蔽室以減小本底。通常使用的γ譜儀，以探測器分為兩類，碘化鈉探測器、半導體（如高純鍺）探測器。γ譜儀經能量與效率刻度后，利用γ能譜分析軟件對樣品譜進行分析，可得到待測樣品中放射性核素的主要光子能量及放射性活度，從而進行放射性核素鑒別及放射性核純度分析。對該儀器的檢查應關注：
5.3.4.1.1 應制定能量與效率刻度操作規程，應使用標準源進行能量與效率刻度，明確刻度周期，并有能量刻度數據及報告，能量刻度數據及報告結果應真實可靠，與原始數據一致。
5.3.4.1.2 應制定期間核查規程，在校準周期內對多道γ譜儀進行周期性核查。
5.3.4.1.3 應有保存完整的譜圖及原始數據，測定結果應可追溯。
5.3.4.2 放射性活度計
放射性活度計（以下簡稱活度計）一般由4πγ電離室、顯示示值的電測系統組成。可用于放射性活度（濃度）、半衰期的測定。對該儀器的檢查還應關注：
5.3.4.2.1 應對該儀器定期檢定，檢定的核素應包含待測放射性藥品含有的核素。
5.3.4.2.2 應制定期間核查規程，在檢定周期內對活度計進行定期檢查。
5.3.4.2.3 應考慮配備與所生產核素品種相適應的長壽命監督源，以監督活度計的穩定性。
5.3.4.2.4 應考慮配備數據打印功能打印機或連接計算機保存數據，檢驗結果應可追溯。
5.3.4.2.5 活度計布局應合理，不得與放射性色譜掃描儀或其他放射性測量儀器距離太近（影響計數）。如有必要，應在活度計電離室外增加輻射防護屏蔽設施（如用鉛磚防護或置于鉛屏蔽手套箱中）。
5.3.4.3 放射性色譜掃描儀
放射性色譜掃描儀一般由放射性探頭、掃描儀主機組成，部分型號的儀器運行時需要P10氣體（氬氣:甲烷=9:1）。該儀器通過對經色譜（紙色譜或硅膠色譜）展開后的樣品進行連續掃描，測定其放射性分布，計算放射化學純度。對該儀器的檢查還應關注：
5.3.4.3.1 應對該儀器定期校準或者自校準，如果進行自校準應建立自校準操作規程并配備自校準用標準源。
5.3.4.3.2 應對自校準結果進行分析，確認該儀器的可用性。
5.3.4.3.3 應有保存完整的譜圖及原始數據，測定結果應可追溯。
5.3.4.4 γ計數器（含锝分析儀）
γ計數器主要由探頭、計數裝置和數據處理系統組成，用于測定放射性計數。對該儀器的檢查應關注：
5.3.4.4.1 應對該儀器定期校準，校準的核素應包含待測放射性藥品含有的核素。
5.3.4.4.2 應制定期間核查規程，在校準周期內對γ計數器的線性進行周期性核查。
5.3.4.4.3 應考慮配備數據打印功能打印機或連接計算機保存數據，檢驗結果應可追溯。
5.3.4.5 液體閃爍計數器
液體閃爍計數器一般由樣品傳送、輻射探測、數據處理等系統組成，可測量發射α、β射線核素的放射性活度。對該儀器的檢查應關注：
5.3.4.5.1 應對該儀器定期校準。
5.3.4.5.2 應制定期間核查規程，在校準周期內使用監督源定期檢查，以監督儀器的穩定性。
5.3.4.5.3 應有保存完整的譜圖及原始數據，測定結果應可追溯。
5.3.4.5.4 應布局合理，位于可有效避光的區域。
5.3.5 放射性藥品檢驗項目檢查要點
放射性藥品主要涉及的放射性檢測項目有放射性核素鑒別、放射化學純度、放射性核純度、放射性活（濃）度、部分品種還涉及生物分布等。
5.3.5.1 放射性核素鑒別
放射性核素鑒別主要方法有γ譜儀法、半衰期法、質量吸收系數法。
γ譜儀法系指利用γ譜儀測定樣品的γ射線能譜，與該核素固有的γ射線能譜比較，進行核素鑒別。測得的主要光子的能量與待測核素固有能量相比，若在±10keV或±6%的范圍內（取較大者），可判斷為同一種放射性核素。
半衰期法系指在與儀器刻度條件相同的測定條件下，測得的半衰期與固有半衰期比較，進行核素鑒別。通常每隔一定時間測定樣品的放射性活度，記錄測量時間和活度值，應至少測定3個點，測定時間應不低于固有半衰期的1/4，誤差應不大于±5%。
質量吸收系數法系指將樣品制成一個薄膜源，利用不同吸收片覆蓋，置于合適的計數器下單獨并連續測定其計數率，根據不同吸收厚度計算其質量吸收系數。將計算結果與純的同種核素在相同條件下測得的質量吸收系數比較，進行核素鑒別。若誤差在±10%范圍內，可判斷為同一種放射性核素。
對該項目的檢查時應關注：以上項目的檢查結果真實可靠，數據可追溯。
5.3.5.2 放射性核純度
放射性藥品中可能存在放射性核素雜質，必須根據射線性質及對人體的輻射危害程度，確定其限量要求。一般用多道γ譜儀進行測定。檢查時應關注：
5.3.5.2.1 待測樣品形狀、大小應與標準源相同。
5.3.5.2.2 待測樣品與探測器的幾何位置應與對儀器效率刻度時標準源的幾何位置一致（如配置樣品架等）。
5.3.5.2.3 應根據儀器的檢出限及放射性核純度的限度要求，確定待測樣品主峰需達到的放射性計數，使核雜質能夠有效檢出（如果主峰計數過低，核雜質可能檢測不到）。
5.3.5.2.4 因碘化鈉探測器分辨率低，若待測核素的γ光子能量差別較大，可用碘化鈉探測器測定；若待測核素的γ光子能量相近（如碘[125I]），須用高純鍺或其他半導體探測器測定。
5.3.5.3 放射化學純度
放射化學純度測定過程包括不同化學成分的分離及不同化學成分的放射性測量。一般采用紙色譜法、薄層色譜法及高效液相色譜法。以氟[18F]脫氧葡糖注射液薄層色譜法試驗為例，吸取本品適量，點于硅膠G薄層板上，以乙腈-水（95:5）為展開劑，展開，晾干，用適宜的放射性檢測器測定放射性分布，計算Rf值，測定放射化學純度。
檢查時應關注：
5.3.5.3.1 紙色譜和薄層色譜展開用容器應能密閉，以保證展開結果正確。
5.3.5.3.2 如需對照品作為對照，應注明對照品的來源。
5.3.5.3.3 檢驗結果應真實可靠，數據應可追溯。
5.3.5.4 放射性活（濃）度
放射性活（濃）度通常用活度計進行測定。檢查時應關注：
5.3.5.4.1 測定樣品的活度應在活度計測量范圍內（樣品活度超出測量范圍會造成結果不準確，如對锝[99mTc]，活度計的測量范圍為3.7×105～3.7×1010 Bq）。
5.3.5.4.2 測定時應記錄或打印活度讀數，同時應記錄測定時間（放射性活度與測定時間是密切相關的）；如果讀數較低，最后一位有變化，應重復測量十次，取平均值。
5.3.5.4.3 當測定放射性濃度時，應使用經計量的移液器取樣。
5.3.5.5 放射性藥品的生物分布
放射性藥品的生物分布是將放射性藥品注入生物體內，考察在不同臟器和組織中分布情況的檢測項目。一般采用放射性活度計、γ計數器進行測定。檢查時應關注：
5.3.5.5.1 應按各品種項下生物分布檢查方法制定操作規程。
5.3.5.5.2 所用實驗動物應來源清楚，有出廠合格證明。
5.3.5.5.3 應根據待測臟器或組織的活度大小及儀器的測量范圍，選用合適的儀器測定，以保證能有效測定。
5.3.5.5.4 實驗人員應有相應資質（實驗動物從業人員相關證明材料）。
5.3.5.5.5 實驗環境及設施應符合國家相關要求。
典型缺陷示例：
（1）顆粒圖像處理儀不具備審計追蹤或日志功能，企業未能對攝像機參數的修改采取額外的控制措施。
（2）企業未按照規定對薄層掃描儀的參數設置和電子記錄進行定期審核。
（3）企業未對高純鍺能譜分析儀和液體閃爍分析儀的軟件功能進行確認。
5.4 放射性藥品質量保證檢查要點
放射性藥品質量保證檢查方面應重點關注如下幾點：
5.4.1 應建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理，需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。
5.4.2 應當建立變更控制的相關操作規程，規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程等變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。
5.4.3 各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。
5.4.4 企業應當建立糾正措施和預防措施系統，應當有操作規程、文件記錄，并由質量管理部門保存。對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。
5.4.5 質量管理部門應對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商，尤其是生產商的質量體系進行質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。
5.4.6 應建立產品質量回顧分析制度，按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性。
5.4.7 企業應建立藥品不良反應報告和監測管理制度，制定相應操作程序。發現患者出現藥品不良反應，應及時采取有效的措施控制，詳細記錄事件的經過、評價、調查和處理等有關情況，并按規定上報。
5.4.8 對于邊檢驗邊放行的放射性藥品，企業發現存在質量問題的，應立即通知使用單位停止使用，應建立放射性藥品追蹤系統，及時發現和控制質量安全不良事件，并向臨床相關人員提供必要的信息和技術指導。
典型缺陷示例：
（1）動態生產分裝時出現活度計顯示異常，分裝異常（分液針未插入產品瓶），企業對該偏差對產品質量的影響評估不充分，偏差原因調查及糾正預防措施不到位。
（2）企業未按照文件規定對部分超標結果啟動糾正預防措施。
（3）進入潔凈區的工作人員培訓未涵蓋微生物學基礎知識。
來源：國家藥監局
