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嘉峪檢測網 2024-12-22 10:03
摘要：目的 為加快構建新發展格局，保障人民健康優先發展戰略，全方位了解我國放射性藥品發展的現狀，分析制約放射性藥品生產和使用的主要問題。方法 深入我國放射性藥品產業集中的地區，從藥品檢驗機構、生產單位和醫療機構的角度，采用實地走訪、查閱文獻、對比研究等方法開展研究。結果與結論 建議加快修訂《放射性藥品管理辦法》，規范放射性藥品醫療器械審批管理，強化放射性藥品檢驗機構建設和能力提升，加強放射性藥品研發指導，加大政策引導，推進我國放射性藥品產業健康快速發展的建議，以滿足我國人民用藥需求，促進我國放射性藥品產業高質量發展。
放射性藥品（簡稱“放藥”）在惡性腫瘤、心腦血管疾病等診斷和治療方面具有特殊的作用[1-3]。近年來，國家多部門出臺相關政策，促進了產業快速發展，我國放藥產業迎來了新發展機遇。
我國1956年開始放射性同位素和核醫學研究工作[4]，經過近70年的發展，取得了長足進步。目前我國批準了35種放藥，但相較于美國批準的59種數量仍較少，僅2011年至2022年美國食品藥品監督管理局批準了18種放藥[5]。我國在核素供應[6]、靶點開發[7]、藥學研究[8]、檢驗技術[9]、監督管理[10]等方面仍有必要開展深入研究。
本課題組深入了解我國現階段核素生產、放藥研發、臨床使用、檢驗檢測、監督管理等方面的現實情況，剖析制約發展因素，提出發展建議，以期為我國放藥產業高質量發展提供參考。
1、 我國放藥發展現狀
1.1 政策利好帶動放藥研發高潮
2021年6月國家八部委聯合發布《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》[11]指導“十四五”和今后一段時間內我國醫用同位素發展。2023年4月，為滿足臨床需求，鼓勵放藥研發，國家藥品監督管理局（簡稱“國家藥監局”）發布《關于改革完善放射性藥品審評審批管理體系的意見》[12]。四川省，以及煙臺市結合現有基礎，及時發布《四川省人民政府關于促進核醫療產業高質量發展的意見》和《煙臺市醫用同位素健康產業發展規劃（2022-2025年）》地方性文件，鼓勵產業發展[13-14]。
1.2 我國放藥產業規模增加迅速
根據國家藥監局信息顯示，目前我國放藥生產企業已增長至74家，主要集中在北京、廣東、江蘇和四川等21個省、自治區和直轄市。2021年中國放藥市場規模達50億元人民幣，2022年融資9億元人民幣，市場潛能較大，產業規模增加迅速[4, 15]。
1.3 放藥產業局部聚集新型核素研發增多
我國放藥生產研發企業較為集中，主要分布在北京地區、華東地區（廣東、上海、江蘇、湖北等）及西南地區（四川）[16]。其他省份散發而在，未形成產業聚集優勢。目前，我國有35種放藥及12個配套藥盒獲批上市，涉及11種核素，詳見表1，以锝[99mTc]、碘[125I]、碘[131I]相關藥物為主。走訪了解到企業研發新品種使用到的核素種類主要包括氟[18F]、锝[99mTc]、碘[131I]、镥[177Lu]、釔[90Y]、鎵[68Ga]、鈀[103Pd]、鍺[68Ge]等，涉及多種新型單抗、多肽、蛋白類放射性核素偶聯藥物（RDC藥物），其中已有3款藥品處在上市申請階段（NDA），28款藥品處在臨床前階段，40款處在臨床試驗階段。NDA前階段藥品占比共計96%，2023至2029年計劃有34款放藥申報上市（圖1）。
圖1 2023-2029 年我國放藥生產企業計劃申報上市趨勢
Figure 1 China 's radioactive drug manufacturers plan to declare the trend of listing from2023 to 2029
1.4 檢驗機構情況
1.4.1 中國食品藥品檢定研究院放藥檢驗能力情況
中國食品藥品檢定研究院（簡稱“中檢院”）是經國家藥監局授權可全面承擔放藥檢驗的法定機構，放藥實驗室組建于1961年，是我國最早開展放藥檢驗的實驗室。主要承擔放藥的注冊檢驗工作，負責安全監管所需的相關復驗和技術仲裁等工作，同時承擔放藥質量標準的制修訂以及相關技術復核工作[17]。另根據《關于進一步加強即時標記放射性藥品生產企業管理的通知》和《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》，授權中檢院負責放藥生產許可檢驗和醫療機構正電子類放藥備案檢驗工作[18]。已通過中國合格評定國家認可委員會（CNAS）認證的放藥相關檢驗資質8項，能夠滿足放藥檢驗所需的技術要求。
1.4.2 上海市食品藥品檢驗研究院放藥檢驗能力情況
上海市食品藥品檢驗研究院（簡稱“上海院”）于1965年在中國藥品生物制品檢定所的指導下，設立了放藥的專業檢驗科室[17]。1982年開始承擔放藥監督檢驗和新藥審核任務，具有環保許可的乙級非密封放射性工作場所，通過CNAS認證的放藥相關檢驗資質5項。
2、 我國放藥發展面臨的主要挑戰
2.1 放藥法規發展相對滯后
《放射性藥品管理辦法》自1989年頒布以來未進行本質性修訂，隨著新產品不斷投入市場，已難以匹配市場需求和監管需要?！夺t療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》和《關于做好放射性藥品生產經營企業審批和監管工作的通知》[19]放藥生產、經營企業審批權限由省級藥品監督管理部門和省級國防科技工業管理部門執行，加快了放藥的審批速度，進一步激發了市場主體的活力[20]，但各省執行尺度不一致，部分放藥未能備案，僅能以臨床試驗途徑使用的現象較為普遍[21-24]。
放藥生產存在注冊審批、生產許可和備案多種管理模式[17]，不同機構生產同一種放藥的管理方式不同。以氟[18F]脫氧葡糖注射液為例，生產企業需先采用注冊制獲得文號方可生產，再可采用生產許可的方式進行委托生產[25]，而醫療機構采用備案方式生產[18]。
2.2 放藥研發基礎較弱
我國放藥的發展起步較晚[4]，受多方面影響研發基礎和能力較弱。核素供應方面，我國放射性核素自給率低，存在“卡脖子”難題[26]，我國僅在北京和四川有5 座研究堆可用于醫用核素的生產，且僅能供應滿足國內20%的碘[131I]和鍶[89Sr]以及5%的镥[177Lu][11]，同時缺乏放藥研發使用的核素標準源。目前使用的發生器主要依賴進口，如锝[99mTc]標記類藥物生產廠家多且應用廣泛，但制備用的國產99Mo/99mTc 發生器僅有6 個批準文號，68Ge/68Ga 發生器則完全依賴進口，醫用回旋加速器大部分為國外制造供應。
2.2.1 生產建設
放藥生產企業的建設成本高，加之檢驗用儀器設備昂貴，為了降低成本規避風險，創新公司普遍不購置全套儀器，不具備檢驗產品質量的能力。無菌檢驗對環境潔凈要求較高，投入成本較大，醫療機構普遍不具備自檢能力。22 個省、自治區、直轄市的47家醫療機構，僅1 家醫療機構的相關科室具備全檢能力，自檢能力較低。
2.2.2 人才建設
放藥的研發通常需要藥學、核物理及核技術等多學科交叉的復合人才，且應具備一定的藥品研發經驗，但我國相關專業技術人才和經驗較少[4, 10, 26]，研發能力不足。在實際工作中發現，存在企業對未知雜質峰的鑒別僅靠照搬國外資料，沒有利用標準物質進行確認研究，放射性核純度驗證未進行完整的技術開發和方法驗證的情況。
2.2.3 藥學技術
我國原創靶點開發能力還不足，在核醫學領域前列腺特異膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、成纖維細胞激活蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，TATE）、神經內分泌腫瘤（SSTR）等熱門靶點[27-31]，以及1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）、PSMA-617、PSMA-11 等熱門絡合劑和配體研發的同質化情況較為嚴重[32-36]，對配體和靶點的構效關系研究還不夠深入，多以仿制和跟隨為主。
2.3 放藥檢驗機構稀缺
從 1961 年至今，我國僅有中檢院和上海院承擔全國的放藥檢驗工作，檢驗人員稀缺，目前我國醫用回旋加速器已超過120 臺[37]，加之生產單位的增多，檢驗人員與檢驗任務不匹配的問題將逐步顯現，特別是當特殊情況無法及時到達現場時，將延長藥品的研發和備案用時。
隨著新的治療用放射性藥物研發的增多，對藥品檢驗機構輻射工作場所的承載能力提出了更高要求。以镥[177Lu]為例，1 瓶镥[177Lu]-PSMA-617 的出廠規格為7.5×109～1.25×1010Bq [38]，現有檢驗機構受放射性核素日等效最大操作量和年最大使用量的限制，較難及時接收相應樣品開展檢驗工作，對未來服務創新放藥的檢驗工作帶來了較大挑戰。
2.4 含放射性源類產品管理屬性存在交叉
按照《放射性藥品管理辦法》中放藥的定義[39]，現有放射性核素發揮作用實現臨床診斷或治療的醫療產品全部按照藥品管理，而在實際生產和使用中，生產企業和醫療機構對含放射性核素的粒子、微球、放射免疫分析藥盒以及發生器的管理屬性存在交叉[1]。
2019 年，我國首款90Y 樹脂微球產品被分類界定為以藥為主的藥械組合產品，并按藥品注冊上市。有專家認為微球進入人體后放射性物質可能溶出或脫附，在一定程度上參與了體內代謝，應按藥品進行管理。放射性籽源是將放射性核素密封在鈦金屬殼內，采用介入手段直接植入到腫瘤內部[40]，以物理治療方式發揮治療作用，不參與人體代謝，國內7 家企業已按藥品進行注冊，未影響產品上市和產業發展。放射免疫分析藥盒在我國同樣按照藥品管理并被《中華人民共和國藥典》（2020 年版）收載，本質上與其他按照醫療器械管理的試劑盒相似，但改變管理屬性將對上市產品和生產企業帶來困擾，同時也不利于監管。國外藥品監管機構多按醫療器械或輻射源管理，按器械管理有利于與國際接軌，在一定程度上可以促進產業的發展。對于核素發生器，淋洗99Mo/99mTc 發生器制得的高锝酸鈉注射液可直接作為藥品使用，專家認為可按藥品進行管理，而淋洗68Ge/68Ga 發生器得到的68Ga 鹽酸鹽，需經處理后再標記使用，可按原料藥管理。
2.5 放藥生產使用管理較嚴
放藥的生產使用受到環保、交通、公安、市場等多部門的監督管理。放藥生產和使用單位每年會接受環保、公安、衛生等部門的監督檢查，同時對于放藥從業人員，需每5 年通過國家環保部門輻射安全與防護相關專業知識考核，部分地區衛生健康部門每年會組織開展職業健康培訓考核，與環保部門培訓考核內容相近。根據《放射性物品道路運輸管理規定》[41]，道路運輸放藥的車輛要求為企業自有的5 輛廂式或封閉貨車，并配有行駛記錄儀功能的衛星定位系統等要求，成本較高。醫療機構普遍表示放藥在臨床使用中限制較多，為符合環保要求，需建設大體積衰變池收集患者排泄物，而現有條件無法滿足改造要求，只能放棄研發使用一些放藥，難以滿足患者診療需求。
3、 我國放藥發展建議
3.1 加快修訂《放射性藥品管理辦法》
《放射性藥品管理辦法》作為國務院頒布的專門針對放藥的行政法規，對放藥產業的發展具有決定性的引領作用，但隨著技術的進步，已出現滯后于產業發展的現象。建議加快修訂《放射性藥品管理辦法》，堅持以人民為中心的發展思想，廣泛聽取業界意見，研究符合市場需求和監管需求的放藥定義，強化企業主體責任，加強上市后監管，從根基上完善放藥監督管理制度，帶動《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》和《關于進一步加強即時標記放射性藥品生產企業管理的通知》等相關文件開展制修訂工作，助力放藥產業發展。
3.2 規范放藥醫療器械審批管理
放射性粒子、微球、放射免疫分析藥盒和發生器等產品既符合放藥的定義，也符合醫療器械的定義，但無論按藥品或按醫療器械管理，國家層面監管部門都已具備相應能力。建議借鑒國際經驗，結合我國監管實際，順應產業發展，進一步加強省級監管能力，建立保證產品質量和使用安全的科學管理制度體系。屬性的界定既要以法律規定為依據，又要兼顧其本質屬性和作用機制，以確保產品安全、質量可控為基礎，以保障市場穩定、患者正常使用為前提，進行管理調整，保障人民用藥用械安全穩定可及。
規范生產企業和醫療機構放藥審批管理。建議根據《中華人民共和國藥品管理法》和《放射性藥品管理辦法》等上位法規定，將醫療機構配置和使用的放藥納入院內制劑管理，由國家藥監局出臺相應的注冊制度和申報材料要求，明晰注冊途徑和工作程序，進一步完善即時標記類放藥生產和文號管理規定，激發市場創新活力。
3.3 強化放藥檢驗機構建設和能力提升
目前，我國放藥檢驗機構少，建設經驗不足，建議有意愿的機構按照《國家藥監局锝標記及正電子類放射性藥品檢驗機構評定程序》[42]加快建設并提升檢驗能力。中檢院瞄準國際前沿，完備新型放藥檢驗儀器，加強人才和技術儲備，研制放射性標準源，開展放藥標準和藥品監管科學研究，進一步提升我國放藥檢驗能力，促進臨床急需放藥研發生產。未來幾年我國將迎來放藥注冊檢驗的高潮，但放藥檢驗機構輻射安全許可等級較低的現狀，將難以滿足新核素新品種的檢驗工作，同時根據新品種生物分布檢驗項目，亦需擴增動物實驗場所輻射安全許可。建議國家生態環境主管部門指導藥品檢驗機構提升建設輻射安全等級，并支持放藥動物實驗相關項目場地建設，將人民健康放在優先發展戰略地位，滿足人民用藥迫切需求。
3.4 加強放藥研發指導
目前，生產單位的藥品注冊申報材料質量普遍不高，難以一次性開發形成符合藥品注冊要求的技術資料，將極大地浪費檢驗資源，延后藥品上市時間。建議技術審評和檢驗部門早期介入，靠前服務，主動溝通了解品種信息，幫助企業同步研發，指導企業完善藥品標準，提質增效完成注冊檢驗，指導醫療機構建立檢驗方法，做好藥品質量監控，切實保障人民群眾用藥安全，健全放藥相關指導原則和藥學資料要求，優化審評審批程序，增訂更多放藥進入《中華人民共和國藥典》，優化提高放藥檢驗方法，指導企業研發生產，全面加強放藥監管能力建設，提升我國放藥研發和應用水平，加速新藥獲批上市，讓患者盡早獲益。
3.5 加大政策引導推進我國放藥產業健康快速發展
現階段，我國放藥產業發展已經進入快車道，呈現出“圍繞核素，集群發展”的特點，頭部企業布局全國供應常用放藥，創新公司積極開發新型放藥。建議國家和地方政府加大政策扶持，統籌環保、交通、公安、國防科工、市場、衛生等部門，按照“ 講政治、強監管、保安全、促發展、惠民生”的工作思路，建立完善跨部門、跨區域、跨層級的綜合監管機制，強化監管協同，構建全方位、多層次、立體化的監管體系，形成齊抓共管監管合力。聚焦產業反應突出的問題，充分聽取兩院院士、資深專家意見，加快制定解決措施，出臺有“特”藥味道的政策文件，為產業松綁，為企業減負，加強宣傳指導，積極做好產業發展后續服務工作，“一體式”推進我國放藥產業健康快速發展。
參考文獻
來源：中國藥物警戒 2024-12-17
