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嘉峪檢測網 2023-10-25 15:49
生化分析儀注冊審查指導原則（2023年修訂版）
（征求意見稿）
本指導原則旨在為醫療器械注冊申請人（以下簡稱“申請人”）進行生化分析儀產品的注冊申報提供技術指導，同時也為醫療器械監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。
本指導原則是對生化分析儀的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于《醫療器械分類目錄》中使用液體試劑以分光光度法對各種樣品進行定量分析的生化分析儀（可包含以離子選擇性電極法為原理的電解質模塊），產品的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為22-02-01（22臨床檢驗器械-02生化分析設備-01生化分析儀器）。
本指導原則不包括具有診斷、統計功能軟件的生化分析儀。
二、注冊審查要點
（一）監管信息
申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產品沒有既往申報和/或申報前溝通）、主文檔授權信（如適用）、關聯文件及其他管理信息等。
1.產品名稱
生化分析儀產品的命名應符合國家關于醫療器械命名規則的要求，采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準上的通用名稱，一般分為半自動生化分析儀和全自動生化分析儀。命名原則如下：
自動化程度+生化分析儀
2.注冊單元劃分的原則和實例
同一注冊單元考慮的范圍：對同一種吸收池類型、同一種單色裝置、同一種光路形式、同一種使用方式的比色容器類型，可考慮歸入同一注冊單元。
（二）綜述資料
1.產品的結構和組成
半自動生化分析儀按吸收池型式可分為固定式或流動式；單色裝置分為濾光片式、光柵式、固定發光器件或其他等效方式。組成一般包括光源、單色裝置、吸收池、檢測器、溫控裝置、顯示裝置和控制單元等。
全自動生化分析儀的結構一般按吸收池的型式分為分立式或流動式；按單色裝置分為濾光片式（干涉濾光片或吸收濾光片）、光柵式、固體發光器件或其他等效方式；按光路型式分為前分光或后分光；按比色容器類型分為循環使用式或一次性使用式。儀器組成一般由光電比色部分、進樣系統、控制單元、數據處理系統、清洗系統等組成。產品圖示舉例：
圖1 全自動生化分析儀 圖2全自動生化分析儀
圖3全自動生化分析儀 圖4 半自動生化分析儀
圖5 半自動生化分析儀 圖6 半自動生化分析儀
圖7 全自動生化分析儀結構圖
2.產品的工作原理/作用機理
生化分析儀的設計理論依據：根據物質在紫外、紅外、可見光區產生的特征吸收光譜和朗伯比爾定律的原理，用未知濃度的樣品與已知濃度標準物質比較或根據摩爾吸光系數方法進行定量分析。工作原理主要為以一束單色光/白光射入被檢測液體，透過被測液體的光信號被檢測后轉換成電信號，對該信號進行適當轉換及運算處理，參照標準曲線，從而可得到被測液體的濃度。如含有電解質模塊，其設計理論依據是：一定的條件下時，因離子選擇性電極的電位與被測樣品中離子活度（濃度）的對數成線性關系，通過定量分析可得被測樣品的離子濃度。離子選擇電極法又分為直接電位法和間接電位法，直接電位法是樣品和標準液不經稀釋，直接進入電極管道進行測量的方法；間接電位法是樣品和標準液在進入電極管道測量前需用稀釋液做高比例的稀釋后再送到電極管道進行測量的方法。
因該產品為非治療類醫療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。
3.產品的適用范圍及禁忌證
與適配試劑配合使用，用于人體樣本中待測物的定性和/或定量分析。
該產品無禁忌證。
（三）非臨床資料
1.產品的主要風險
生化分析儀的風險管理報告應符合GB/T 42062的有關要求，審查要點包括：
（1）與安全性有關特征的判定可參考YY/T 1437 附錄C。
（2）危險（源）、可預見的事件序列和危險情況判斷可參考GB/T 42062的附錄C。
（3）風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監視相關方法可參考YY/T 1437。
（4）如適用，應當考慮申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生的處理和解決方案，包括主動控制產品風險的措施，向醫療器械不良事件監測技術機構報告的情況，相關部門的調查處理情況等進行描述。
生化分析儀的初始可預見性危害主要存在于產品的設計、生產和使用環節。如產品設計方面的初始可預見危害主要有：電能危害、生物不相容性（容器材料對樣本的影響等）、檢測和報警參數的范圍和精度設置等等；生產方面的初始可預見危害主要有：不合格材料、部件的非預期使用（采購或供方控制不充分），部件焊接、粘合和連接的不完整（制造過程控制不充分）等等；使用的初始可預見危害主要有：未限制非預期使用，未限制使用環境及人員，未告知正確使用、維護、保養設備的方法等導致設備不能正常使用等。
依據GB/T 42062附錄C（表C.2）從八個方面提示性列舉了生化分析儀可能存在的初始危害因素，見附表1。
2.產品技術要求及檢驗報告
（1）產品適用標準情況
半自動生化分析儀應符合YY/T0014要求，全自動生化分析儀應符合YY/T0654要求，如包含電解質分析模塊，還應符合YY/T 0589要求。若申報產品結構特征、適用范圍、使用方式等與上述標準的適用范圍不一致，申請人應當提出不適用強制性標準的說明，并提供經驗證的證明性資料。
（2）產品技術要求
本部分給出需要考慮的產品基本技術性能指標，參考了相應的國家標準、行業標準，企業可以根據自身產品的技術特點制定相應的技術要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。
半自動生化分析儀產品技術要求中性能指標項目主要包括以下要求：波長準確度與重復性、雜光、吸光度線性、分析儀的重復性、分析儀的穩定性、溫度準確性與波動、交叉污染率、臨床項目的批內精密度、分析儀基本功能、外觀、安全性能、電磁兼容要求。
全自動生化分析儀產品技術要求中性能指標項目主要包括以下要求：雜散光、吸光度線性范圍、吸光度準確性、吸光度的穩定性、吸光度的重復性、溫度準確度與波動度、樣品攜帶污染率、加樣準確度與重復性、臨床項目的批內精密度、外觀、安全性能（如帶有溫控模塊，還應符合GB 4793.6的要求）、電磁兼容要求。
如包含電解質模塊，還應包括以下要求：電解質分析模塊攜帶污染率、穩定性、準確度、精密度、線性。
需要注意的是，行業標準中的技術指標未包含報警功能，審查中應考慮報警功能的必要性，如：對需定期更換光源部件的儀器，除使用說明書中應指出定期更換的周期、要求外，儀器還應在超過規定線性吸光度范圍時，具有提示或報警功能。其他情況的吸光度異常也應考慮設置報警功能。另外，當樣本、試劑不足時，儀器應有提示或報警措施，否則在臨床使用中會產生風險。如果根據風險分析報警是必須的，建議寫入產品技術要求中。
（3）產品檢驗報告
應說明檢驗用型號規格的典型性，如所檢型號規格部分性能指標不足以覆蓋其他型號規格時，應針對差異部分進行檢驗。同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例如下：
功能的覆蓋按最不利的原則確定，不能覆蓋的差異性應作檢測；產品的結構、性能指標的覆蓋；涉及安全性、有效性的關鍵件的一致性（關鍵件的規格類型等），不一致的應作檢測，如：電源變壓器、電機、過溫保護裝置、PC板、用作瞬態過壓限制裝置的電路、CRT顯示器、熔斷器或熔斷器座、設備外殼材料、高完善性元器件及電源開關等。
3.研究資料
（1）產品性能研究
應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。
（2）軟件研究
該產品一般均含有軟件，應依據《醫療器械軟件注冊審查指導原則》要求，提交相應注冊申報資料。
若產品具備電子數據交換、遠程控制或用戶訪問功能，應依據《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則》要求，提交相應注冊申報資料。
（3）產品穩定性研究
使用穩定性：應當提供產品有效期信息及確定依據。
運輸穩定性：應當提供運輸穩定性和包裝研究資料，證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
（4）環境要求研究
應當提供評價產品在各種工作環境和模擬貯存、運輸環境下的適應性研究資料。
（5）其他資料
生化分析儀產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，申請人應當按照《列入免于進行臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產品的安全有效性。
（四）臨床評價資料
生化分析儀產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。
（五）產品說明書和標簽樣稿
生化分析儀產品的說明書和標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和GB/T 29791.3的相關要求。說明書和標簽的內容應當真實、完整、科學，并與產品特性相一致，文字內容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書和標簽中的文字、符號、圖形、表格、數據等應相互一致，并符合相關標準和規范要求。
產品說明書的編制應注意以下內容：
1.應明確對產品使用安全的提示；
2.應明確有關儀器、試劑配套使用的說明；
3.產品應通過設計保證未達到預期溫度時，儀器無法進入測量操作，以避免在臨床使用中，因溫度波動或未達到要求而出現問題，并在說明書中告知用戶一個大概的預熱時間；
4.產品在臨床使用時，會由于測量的光源組件老化不穩定導致結果不準確，故在設計時應考慮設計光源能量穩定性檢測方法，當出現能量異常時，需要進行報警提示，并應在說明書中明確相關問題的解決方法。
5.半自動生化分析儀產品在臨床實際使用時，會因流動比色池中出現氣泡而使結果不準確，故在設計時應考慮當氣泡出現時對臨床操作者進行提示，并在說明書中明確處理方法等相關信息。
（六）質量管理體系文件
1.應當明確產品生產工藝過程（產品工藝流程一般為原材料外購外協、部件組裝、整機組裝、整機調試、老化試驗、檢驗、入庫），可采用流程圖的形式，所提供工藝流程圖是否識別并注明主要控制點及關鍵工藝。
關鍵工藝及控制點：企業的實際情況各有不同，企業根據生產的具體情況，提交相關的控制點的資料（如：光學系統調試）。
2.產品生產如涉及多場地，在生產流程圖中注明各場地的工序設置。
3.提供產品主要元器件清單，清單中包括所用主要元器件（如：網電源開關、開關電源、變壓器、電源線組件等）的信息（如：規格型號、制造商等）。
三、參考文獻
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[12]GB/T 18268.1-2010,測量、控制和實驗室用的電設備電磁兼容性要求第1部分：通用要求[S].
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[16]YY 0648-2008,測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求[S].
[17]YY/T 0014-2005,半自動生化分析儀[S].
[18]YY/T 0316-2016,醫療器械風險管理對醫療器械的應用[S].
[19]YY/T 0654-2017,全自動生化分析儀[S].
四、編寫單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心
附表1
產品主要初始危害因素
|
通用類別 |
初始事件和環境示例 |
|---|---|
|
不完整的要求 |
設計參數的不恰當規范： 可觸及金屬部分、外殼、信號輸入/輸出部分等與帶電部分隔離/保護不夠，電介質強度不夠，導致對電擊危險防護不夠，可能對使用者造成電擊危害；帶腳輪設備鎖定不良，移動式設備易翻倒，設備支撐件強度不足，設備面、角、邊粗糙，對飛濺物防護不夠等可能對使用者造成的機械損傷等；顯示器輻射可能對操作者產生危害；電磁兼容性不符合要求，導致設備自身不能正常工作或干擾其他設備的正常工作。 運行、性能要求不恰當規范： 各種參數正常范圍設計的依據、各種參數報警設定值設計的依據、確?？煽繄缶扇〉拇胧┑取?/span> 使用過程中可能涉及的對人體有危險性的樣本、試劑、清洗液等的生物安全性問題。 服務中的要求不恰當規范： 使用說明書未對設備維護、保養方式、方法、頻次進行說明，導致設備不能正常使用等。 壽命的結束： 使用說明書未對設備/附件的使用壽命和貯藏壽命進行規定，導致設備/附件超期非正常使用導致吸光度異常等，安全性能出現隱患等。 |
|
制造過程 |
制造過程更改的控制不充分： 控制程序修改未經驗證，導致設備性能參數指標不符合標準要求等。 制造過程的控制不充分： 生產過程關鍵工序控制點未進行監測，導致部件或整機不合格等。 供方的控制不充分： 外購、外協件供方選擇不當，外購、外協件未進行有效進貨檢驗，導致不合格外購、外協件投入生產等。 |
|
運輸和貯藏 |
不恰當的包裝： 產品防護不當導致設備運輸過程中損壞等。 不適當的環境條件： 在超出設備規定的貯藏環境（溫度、濕度、壓力）貯藏設備，導致設備不能正常工作等。 |
|
環境因素 |
物理學的（如熱、壓力、時間）： 過熱環境可能導致設備不能正常工作等。 化學的（如腐蝕、降解、污染）： 可能造成儀器管道的污染、阻塞、不同檢測項目的相互干擾等。 電磁場（如對電磁干擾的敏感度）： 抗電磁干擾能力差，特定環境設備工作不正常等。 不適當的能量供應： 設備的供電電壓不穩定，導致設備不能正常工作或損壞等。 |
|
清潔、消毒和滅菌 |
未對清洗過程確認或確認程序不規范： 使用說明書中推薦的清洗方法未經確認，不能對容器、管道進行有效的清洗等。 |
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處置和廢棄 |
沒提供信息或提供信息不充分： 未在使用說明書中對一次性使用配件的處置和廢棄方法進行說明，或信息不充分；未對檢測中使用殘留的或產生的廢液的處理方法進行說明等。 |
|
人為因素 |
設計缺陷引發可能的使用錯誤，如： 易混淆的或缺少使用說明書： 包括圖示符號說明不規范、操作使用方法不清楚、技術說明不清楚、未規定一次性使用消耗性材料采購要求、清潔方法不明確及清潔消毒不當、不適當的操作說明等。 器械的狀態不明確或不清晰：預熱不充分等。 設置、測量或其他信息的顯示不明確或不清晰：如相互干擾的兩項測試未分開設置等。 錯誤顯示結果：公式錯誤導致測量結果顯示錯誤等。 控制與操作不對應，顯示信息與實際狀態不對應：試劑或樣本的使用錯誤等。 由缺乏技術的/未經培訓的人員使用：使用者/操作者未經培訓或培訓不足，不能正確使用和維護保養設備等。 副作用警告不充分：試劑或樣本的潛在危險性等。 不正確的測量和其他計量方面的問題：測量、計量不正確，致評估、診斷失誤等。 一次性使用器械的多次使用或不按制造商推薦的要求采購一次性使用的器械。 維護和校正不當，引起的不能正常發揮使用性能。 |
|
失效模式 |
由于老化、磨損和重復使用而致功能退化： 多次使用的比色杯因長期使用、清洗、使用磨損等原因致老化、破損致吸光度偏離等。 |
來源：中國器審
