阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是由德國精神病和神經病理學家Alois Alzheimer在1906年首次報道，故此病用他的姓阿爾茨海默命名。阿爾茨海默癥屬于神經退行性疾病，多發生于 60 歲以上但也見于中年人群。此病早期癥狀是對近期事物記憶的衰退，接著出現煩躁、易怒、情緒改變、語言障礙，直至喪失記憶、認知功能和日常活動功能，最后導致死亡。根據《The China Alzheimer Report 2022》報告，目前我國的癡呆患者約有1507萬，包括983萬老年癡呆患者，392萬血管性癡呆以及132萬其他類型的癡呆。隨著我國老齡化的進程加快，阿爾茨海默癥的患者也在逐年增加。
過去20多年FDA僅批準了5款AD治療藥物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine，又名利斯的明）、加蘭他敏（Galantamine）和美金剛（Menantine），其中前四種為乙酰膽堿酶（AchE）抑制劑、美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。兩者拮抗劑藥物均為對癥治療，主要是改善認知和記憶障礙，并不能阻止或者延緩病情的進展。2021年6月7日FDA批準了Aducanumab（Aβ 蛋白單克隆抗體）的上市，這是繼2003年之后FDA唯一批準的AD治療藥物。但是該品種有爭議，此處不討論。2019年11月2日，我國國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊申請，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。該品種也有爭議，此處也不討論。
本文主要對阿爾茨海默癥一線用藥鹽酸多奈哌齊進行探討。該藥最早由Eisia（日本衛材）于1983年開始開發。其劑型和規格較多，主要有片劑（3mg、5mg、10mg）、口腔崩解片（3mg、5mg、10mg）、顆粒劑、干糖漿等劑型。2022年FDA批準多奈哌齊透皮貼劑，規格為5mg/天和10mg/天，一周貼一次。其用藥次數減少，針對于阿爾茨海默癥患者來說，極大的改善了用藥順應性。
藥學研究
一、原研情況（摘自原研說明書）
透皮貼劑為一般三層或五層貼劑，而多奈哌齊貼劑具有六層。根據多奈哌齊貼劑說明書顯示如圖。
第一層為包裝背襯/粘合層，第二層為隔離層，第三層為藥物層，第四層為微孔控釋膜，第五層為皮膚粘合層，第六層為背襯層（用時撕開棄用）。
處方：多奈哌齊5mg/天和多奈哌齊10mg/天，兩個規格分別含有88.4 mg或176.7 mg的多奈哌齊，分別以多奈哌齊（15%至35%）和鹽酸多奈哌齊（65%至85%）的形式存在。非活性成分包括丙烯酸酯共聚物、抗壞血酸棕櫚酸酯、交聯聚維酮、甘油、月桂醇乳酸酯、聚丙烯膜、碳酸氫鈉、失水山梨醇月桂酸酯和檸檬酸三乙酯。
用法：貼在背部（避開脊椎）。臨床審查資料中說明，貼在大腿外側，生物利用度偏低，貼在臀部，生物利用度偏高。
儲存條件：2-8℃儲存。
二、如何仿制？
1）原研處方分析
2）藥學研發要求
具體詳見CDE于2020年12月25日發布的《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》。
目標產品質量屬性（QTPP）是透皮制劑技術開發的一個基本要素，構成了產品研發的設計基礎。對于多奈哌齊貼劑項目，產品主要的QTPP屬性分析如下表所示：
臨床研究
一、原研情況
該品種在FDA 以505b2上市，屬于改良型新藥，臨床方面做的工作為臨床1期+BE，詳細清單如下。
二、如何仿制？
5年內國內已經批準透皮貼劑品種的臨床情況:
注：通過定制檢索軟件進行搜索，排除補充申請品種。
這個結果可能讓很多人失望了，真正的透皮貼劑在國內自主研發獲批的確實沒有，申報的廠家很多，大多是觀望狀態，根據CDE臨床登記平臺數據反應，諸多的廠家都是在觀望能不能做個BE獲批。北京泰德的氟比洛芬貼膏是補充申請，做的大臨床，湖南九典的酮洛芬貼膏也是做的大臨床。這是為什么呢？
眾所周知，Q1、Q2、Q3相同才有可能免臨床；那么，而如何證明Q1、Q2與參比制劑一致，不僅是難度極高的貼膏、貼片，對處方相對簡單的外用軟膏、凝膠、乳膏等也都是難題。所以不能證明藥學一致的情況下，唯有大臨床才可以證明其對原研的一致性。
結論：大概率需要做大臨床
集采過后，立項愈發的艱難，或許透皮制劑是一個選擇，尤其是這種真真正正的對患者帶來好處的品種。只是國內的設備和輔料供應商，還有配套的政策需要一定的時間去跟進。總之，應該會變好的吧。
