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在常規(guī)的研發(fā)生產(chǎn)過程中大家的目光都聚焦在了pH、水分、有關(guān)物質(zhì)及含量等項(xiàng)目上了，從而忽視了對(duì)藥品澄清度的關(guān)注，誠然，這些項(xiàng)目（pH、水分、有關(guān)物質(zhì)及含量）會(huì)顯著的影響藥品的質(zhì)量，但是，作為注射劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的澄清度，可以明確的反應(yīng)出藥品的質(zhì)量及臨床風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)得到大家的關(guān)注。

澄清度是藥品溶液的渾濁程度的檢測(cè)項(xiàng)目，光通過藥品溶液（藥品溶液中如果存在細(xì)微顆粒）時(shí)，藥品溶液會(huì)出現(xiàn)光散射和光吸收，觀察時(shí)藥品溶液微顯渾濁，通過將藥品溶液與規(guī)定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液相比較，用以檢查藥品溶液的澄清程度。本文從實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)出發(fā)，帶大家了解原輔料、包材、工藝設(shè)備及環(huán)境對(duì)藥品溶液澄清度的影響，在研發(fā)之初就形成注射劑澄清度的控制策略，從而保證藥品的安全性及質(zhì)量可控性。

一、藥品的澄清度

藥品的澄清度是制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，直接影響產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量可控性，藥品的澄清度與處方（原輔料及包材）、工藝及環(huán)境因素（如光、熱、濕、氧、金屬離子等）等強(qiáng)相關(guān)，通過對(duì)上述影響注射劑澄清度的因素進(jìn)行控制，從而形成控制策略，以保證藥品的安全性及質(zhì)量可控性。

二、藥品澄清度的藥典標(biāo)準(zhǔn)

2.1中國藥典

（1）檢測(cè)方法

澄清度檢查法系將藥品溶液與規(guī)定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液相比較，用以檢查溶液的澄清程度。除另有規(guī)定外，應(yīng)采用第一法（目視法）進(jìn)行檢測(cè)，第一法無法準(zhǔn)確判定兩者的澄清度差異時(shí)，改用第二法（濁度儀法）進(jìn)行測(cè)定并以其測(cè)定結(jié)果進(jìn)行判定。

（2）澄清或幾乎澄清判定標(biāo)準(zhǔn)

“澄清”，系指供試品溶液的澄清度與所用溶劑相同，或不超過0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度。“幾乎澄清”，系指供試品溶液的濁度介于0.5號(hào)至1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度之間。

（3）目視法操作過程

除另有規(guī)定外，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的濃度要求，在室溫條件下將用水或特定溶劑稀釋至一定濃度的供試品溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管（內(nèi)徑15～16mm，平底，具塞，以無色、透明、中性硬質(zhì)玻璃制成）中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000lx，從水平方向觀察、比較。除另有規(guī)定外，供試品溶解后應(yīng)立即檢視。

2.2美國藥典

（1）檢測(cè)方法

將特定濃度的樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)溶液或一系列已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行目視比較。

（2）澄清判定標(biāo)準(zhǔn)

樣品溶液的澄清度不明顯低于包含在相同容器中的等體積稀釋劑或水。

（3）目視法操作過程

將特定濃度的樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)溶液或一系列已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液在玻璃管（內(nèi)徑、標(biāo)準(zhǔn)刻度一致）中進(jìn)行目視比較。應(yīng)借助從管子側(cè)面定向的光源在黑暗背景下水平觀察。

2.3歐洲藥典

（1）檢測(cè)方法

通過視覺方法將樣品溶液與定義的濁度標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行比較來檢查樣品溶液的澄清度。

（2）澄清判定標(biāo)準(zhǔn)

樣品溶液與水或所用溶劑的透明度相同，認(rèn)為液體是透明的。

（3）目視法操作過程

使用相同的玻璃試管（無色、透明、中性玻璃試管，底部平坦且內(nèi)徑為 15-25mm，確保2個(gè)試管中的溶液深度相同(約40mm)），將待檢測(cè)的液體與新鮮制備的濁度標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行比較。在制備濁度標(biāo)準(zhǔn)液5min后，在漫射日光下通過黑色背景垂直觀察。系統(tǒng)適用性：光的擴(kuò)散必須使得濁度標(biāo)準(zhǔn)液I可以很容易的與水區(qū)分開來，濁度標(biāo)準(zhǔn)液II可以很容易的與濁度標(biāo)準(zhǔn)液I區(qū)分開。

2.4小結(jié)

（1）關(guān)于澄清的定義不同，中國藥典有澄清（與所用溶劑相同，或不超過0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度）和 幾乎澄清（濁度介于0.5號(hào)至1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度之間，歐美藥典只有澄清（美國藥典：不明顯低于等體積稀釋劑或水；歐洲藥典：與水或所用溶劑的透明度相同），歐美藥典嚴(yán)于中國藥典，但是中國藥典對(duì)澄清的定義更加具化，不似美國藥典有“不明顯低于”等模糊詞匯。

（2）濁度標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備、濁度標(biāo)準(zhǔn)原液的檢查標(biāo)準(zhǔn)及比濁時(shí)用的玻璃管容器有所不同。

（3）目視法操作過程中比濁時(shí)的觀察方式不同。

綜上所述，中國藥典和歐美藥典對(duì)溶液澄清度的檢測(cè)雖說大致一致，但是還是有所差別的，特別對(duì)于澄清度容易變化的產(chǎn)品，因此在依據(jù)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研發(fā)時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注其中的差別，千萬不能采取拿來主義，將其簡(jiǎn)單套用，最好將其中國藥典化（若中國藥典嚴(yán)于歐美標(biāo)準(zhǔn)）后使用。

三、影響藥品澄清度的因素

3.1原輔料

（1）原輔料的自身引入

當(dāng)原輔料澄清度標(biāo)準(zhǔn)低于制劑澄清度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，原輔料的澄清度就會(huì)引入至制劑中。雖然制劑生產(chǎn)時(shí)過濾工序會(huì)除去大于0.22μm的微粒，但是小于0.22μm的微粒也會(huì)對(duì)光產(chǎn)生散射和吸收作用，導(dǎo)致觀察時(shí)藥品溶液顯渾濁。

（2）原輔料的相互作用

對(duì)仿制藥注射劑而言，原輔料相容性大多情況良好，重點(diǎn)注意的是在原輔料儲(chǔ)存、藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中疊加不當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素（如光、熱、濕、氧、金屬離子等）的作用。

（3）原輔料雜質(zhì)的相互作用

原輔料雜質(zhì)的相互作用包括①原輔料雜質(zhì)與原輔料雜質(zhì)的相互作用，②原輔料雜質(zhì)與原輔料的相互作用，其中原輔料雜質(zhì)與原輔料的相互作用較為常見，特別是在原輔料儲(chǔ)存、藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中疊加不當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素（如光、熱、濕、氧、金屬離子等）加劇了此相互作用。

3.2包材

（1）安瓿瓶或西林瓶

安瓿瓶或西林瓶影響藥品澄清度的情況包括①安瓿瓶或西林瓶在生產(chǎn)過程中由于相互摩擦、碎瓶，②終端滅菌過程中安瓿瓶或西林瓶也可能會(huì)產(chǎn)生微粒，③長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中安瓿瓶或西林瓶有脫片產(chǎn)生玻屑的風(fēng)險(xiǎn)，④藥品中的原輔料和安瓿瓶或西林瓶中的某些成分相互作用，其中①②③大多情況下只會(huì)影響藥品的可見異物，少數(shù)情況下會(huì)同時(shí)影響藥品的澄清度，需要特別警惕的是④，④會(huì)直接影響藥品的澄清度。

（2）膠塞

膠塞影響藥品澄清度的情況最為常見，由于膠塞成分復(fù)雜，為保證膠塞潤(rùn)滑性能常會(huì)添加硅油等成分，膠塞中的某些成分容易向藥品中遷移，或與藥品相互作用，或直接不溶于相應(yīng)溶劑，導(dǎo)致藥品澄清度不合格，尤其對(duì)注射液而言，長(zhǎng)時(shí)間和膠塞接觸，容易產(chǎn)生相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，若凍干粉針為真空壓塞，壓力差加劇膠塞某些成分的遷移，也容易產(chǎn)生相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

3.3生產(chǎn)工藝

容易影響藥液澄清度的生產(chǎn)工藝有①灌裝工序：陶瓷泵在生產(chǎn)過程中可能會(huì)產(chǎn)生細(xì)小微粒，②滅菌工序：藥品中的某些成分在滅菌、冷卻過程由于溶解度的劇烈變化導(dǎo)致該成分出現(xiàn)析出現(xiàn)象，③壓塞工序：真空壓塞加劇膠塞某些成分的遷移，容易影響藥液的澄清度。

3.4環(huán)境

原輔料儲(chǔ)存、包材運(yùn)輸、藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中疊加不當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素（如光、熱、濕、氧、金屬離子等）會(huì)導(dǎo)致藥品澄清度不合格的情況出現(xiàn)。

四、藥品澄清度控制策略

基于QbD的研發(fā)理念，為保證制劑成品澄清度符合限度要求，進(jìn)而確保藥品的安全性及質(zhì)量可控性，需要對(duì)藥品的澄清度制定針對(duì)性的控制策略：①在源頭控制方面，對(duì)原輔料分別制定其澄清度限值，②在包材控制方面，對(duì)包材做相容性試驗(yàn)，③在生產(chǎn)工藝方面，對(duì)生產(chǎn)工藝做相關(guān)驗(yàn)證，排除相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，④在環(huán)境方面，嚴(yán)格原輔料儲(chǔ)存、包材運(yùn)輸、藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中的環(huán)境控制在標(biāo)準(zhǔn)要求內(nèi)，⑤在檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)方面，不要一味依據(jù)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行研發(fā)時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注其中的差別，千萬不能采取拿來主義，將其簡(jiǎn)單套用，最好將其中國藥典化（若中國藥典嚴(yán)于歐美標(biāo)準(zhǔn)）后使用。

五、總結(jié)

本文通過對(duì)原輔料、包材、生產(chǎn)工藝、環(huán)境及標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品澄清度影響的分析和思考，就如何科學(xué)、合理的制定藥品澄清度控制策略進(jìn)行了探討，注射劑通過原輔料相容性、包材相容性、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、環(huán)境嚴(yán)格控制及標(biāo)準(zhǔn)中國藥典化，來實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期的澄清度控制策略是具有可行性和科學(xué)性的。

參考文獻(xiàn)

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