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如今全球范圍內醫療器械行業持續增長，發展前景廣闊。機構預測顯示全球醫療器械市場將于2025年達到7667億美元，亞太地區于2025年將達到2091億美元。中國醫療器械市場預計在2024年將超過11000億人民幣。根據中國國家藥監局統計顯示，在2023年共受理醫療器械首次注冊、延續注冊和變更注冊申請共計13260項，與2022年相比增加25.4%。

醫療器械作為一種特殊的商品，其安全性和有效性是保障人體健康和生命安全的關鍵。國際上對醫療器械的監管起步較早。美國從1976年起就以法律形式確立了對醫療器械實行分類管理的辦法。歐盟在1990年至1998年間先后頒布3個醫療器械指令，又在2017年頒布醫療器械監管法律（MDR），在歐盟范圍內統一執行醫療器械監管。雖然我國醫療器械行業發展較晚，但我國借鑒歐美國家的經驗，很快建立了一套醫療器械的監管體系，并隨著產業的不斷發展持續更新。

1996發布《醫療器械產品注冊管理辦法》

2000國務院頒布《醫療器械監督管理條例》

2014修訂《醫療器械監督管理條例》

2021實施新修訂《醫療器械監督管理條例》，貫徹“四個最嚴”

生物學評價

ISO 10993和ISO 18562均要求在風險管理過程中開展生物學評價，并且強調生物學評價應貫穿醫療器械產品全生命周期。前者主要針對直接或間接接觸的醫療器械，由于一些醫療器械包含呼吸氣路部分，其與人體接觸形式有別于非氣路產品，故ISO組織頒布了后者以指導氣路相關的生物相容性評價過程。

兩個系列的標準強調基于產品類型和對已有信息的評定，識別出潛在危害，以確定生物學評價的必要性和程度。具體而言，生物學評價的流程以材料的物理化學表征為起點，對表征結果（如醫療器械或材料的可浸提物或可瀝濾物）進行毒理學風險評估，以確定必要的生物學試驗，最后完成全部評價。

可以看到，化學表征和毒理學風險評估可以為醫療器械的設計制造提供科學依據，也能減少生物學評價中的動物試驗，降低成本，并且加快產品研發注冊進程，但這對相應從業人員的資質和經驗也提出了更高要求。

ISO 10993-17 毒理學風險評估

醫療器械完成化學表征測試（ISO 10993-18）后，須遵循ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents中的方法和原則進行毒理學風險評估。

該標準于2023年9月更新了第二版，相較2002年的第一版有了相當大的改動，進一步體現了毒理學風險評估在生物學評價中的重要性。新版標準提供了更明確的評估方法指導，同時引入了許多新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）、EED（estimated exposure dose）等。

▉ TQ（總量）和TSL（毒理篩選限值）

TQmax概念考慮到了長期或重復使用醫療器械導致的風險，須結合產品的使用方式和頻率，從化學表征結果出發保守計算每個檢出物的累計暴露量。

TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理學關注閾值）和累計暴露，根據時長規定兩個TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。當檢出物的TQmax不超過對應TSL值時，認為在對應累計暴露時間內該化合物的毒理學風險可忽略，無需進一步計算MOS（安全邊際），這可以相當程度上減少毒理學評估的工作量，加快評估速度。反之，則需要進一步計算檢出物的估計暴露量，并結合其毒理學限值計算MOS。

▉ EED（估計暴露量）

EED的計算基于TQ，考慮了醫療器械化學組分的釋放動力學、器械的分段使用時長和使用被評估器械的最低體重人群，以μg/kg/天為單位計算暴露量，這樣保證了暴露量是保守且嚴苛的。一般而言，化學表征測試都是假設最嚴苛的物質釋放結果（assumed worst-case constituent release）。對于多時間點的釋放動力學試驗結果，標準也給出了EED計算的相應公式。

▉ 毒理學限值

在毒理學限值方面，2023版標準中僅保留了TI（可耐受攝入值），取消了2002版中的TE（可耐受暴露量）和AL（允許限量）概念，同時明確要求基于器械使用時長（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推導對應的TI值。

TI值的建立應基于檢出物的毒理學數據，包含人類和試驗動物的重復暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖發育毒性等，綜合判斷并推導得出。對于缺乏毒理學數據的物質可使用相應的TTC值。

▉ 風險判定標準

毒理風險評估的結果以MOS來判定。在計算MOS時，對于假設釋放動力學（assumed release kinetics）的檢出結果，應當使用對應EEDmax和TI分段計算。

比如某一器械的累計使用時長為<365天，如果該器械檢出的化學組分超過對應TSL值，則需要分別計算≤1天，2-30天和31-365天的MOS。當一個器械的所有物質的MOS均大于1時，則認為該器械的毒理學風險可接受。

▉ ISO 18562 系列

對于含有呼吸氣路的醫療器械，需要按照ISO 18562系列標準進行相應測試。對于VOC（可揮發有機物）和冷凝水中可瀝濾物也需要進行毒理學風險評估，其中檢出物的毒理學限值（TI值）建立參考ISO 10993-17。

需要注意的是，對于沒有毒理學數據的VOC物質，應當使用該系列中提出的吸入途徑TTC值。基于檢出物的毒理學限值和檢出量，可計算MOS并得出產品的毒理學風險是否可接受的結論。

國內外醫藥行業潔凈室常用規范與標準

ISO 10993-1:2018Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

ISO 10993-17:2023Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents

ISO 10993-18:2020Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

ISO 18562-1:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

ISO 18562-2:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter

ISO 18562-3:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances

ISO 18562-4:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate

GB/T 16886.1-2022《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》