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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-18 12:08
前言
聯(lián)合用藥是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)或先后聯(lián)用，以增強(qiáng)療效或降低毒性。臨床前藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，通過動(dòng)物體內(nèi)聯(lián)合給藥的方式，改變相關(guān)代謝酶或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，進(jìn)而影響同服藥物的機(jī)體內(nèi)處置，在此過程中橋接體外和臨床藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。另一方面，基于藥物相互作用的聯(lián)合用藥可以研究同服藥物的體內(nèi)處置機(jī)制，有助于同服藥物的前期優(yōu)化，從而得到新一代的藥物。本篇文章就臨床前藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用的聯(lián)合給藥及其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行總結(jié)并舉例說明。
1、與轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑進(jìn)行聯(lián)合給藥
藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是一類位于細(xì)胞膜上的具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)，廣泛分布于機(jī)體內(nèi)的各個(gè)組織，在藥物的體內(nèi)處置過程中發(fā)揮了重要作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體包含兩個(gè)不同的超家族，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transporters）主要為外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（solute carrier，SLC transporters）既有外排轉(zhuǎn)運(yùn)體也有攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體。在不同的臨床前動(dòng)物種屬中，轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)水平，可能存在種屬差異。如表1所示，P-糖蛋白（P-gp）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B1/1B3）在不同動(dòng)物種屬中表現(xiàn)出差異[1]。以下以P-gp和OATP1B1/1B3抑制劑聯(lián)合給藥為例展開討論。
表1. P-gp、OATP1B1/1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體在不同動(dòng)物種屬中的基因名稱和mRNA表達(dá)水平
1、與P-gp抑制劑進(jìn)行聯(lián)合給藥
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，通過ATP水解獲得能量把底物泵出細(xì)胞膜。該蛋白表達(dá)于多種膜屏障中，包括血腦屏障、胃腸道、肝、卵巢和胎盤等。P-gp的底物范圍廣泛，能夠識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)一系列結(jié)構(gòu)多樣的內(nèi)源性和外源性物質(zhì)，包括多種化療藥物。腸道P-gp阻礙口服底物的吸收，降低其生物利用度。這種影響可通過聯(lián)合使用P-gp抑制劑來降低或消除，從而促進(jìn)底物的吸收，增加血藥濃度。體外試驗(yàn)可選擇的P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑見表2。
表2. 體外試驗(yàn)可選擇的P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑[2]
體外測試中，常用唑喹達(dá)與Caco2或MDCK-MDR1細(xì)胞共孵育來抑制P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。通過待測化合物在加與不加唑喹達(dá)的情況下外排的差異來判斷其是否為P-gp的底物。臨床前動(dòng)物體內(nèi)PK實(shí)驗(yàn)中，依克立達(dá)聯(lián)合用藥最為常見，一般提前口服灌胃，嚙齒類動(dòng)物給藥劑量常見30-100 mg/kg，犬和猴子給藥劑量約30 mg/kg。恩喹達(dá)（encequidar）也用于抑制不同的動(dòng)物種屬的體內(nèi)P-gp活性，給藥劑量與依克立達(dá)相比偏低，約10-50 mg/kg。
依克立達(dá)或恩喹達(dá)的聯(lián)合給藥在臨床上也有應(yīng)用。經(jīng)典的案例是與紫杉醇類藥物的聯(lián)合用藥來開發(fā)口服紫杉醇類藥物。由于紫杉醇類藥物的水溶性差且是P-gp外排的底物，口服給藥嚴(yán)重阻礙其腸道吸收，臨床上只能靜脈給藥。紫杉醇類藥物與依克立達(dá)[3]或恩喹達(dá)[4]的聯(lián)合口服可增加紫杉醇類藥物的血漿濃度，使得口服紫杉醇類藥物成為可能。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物需要進(jìn)入大腦發(fā)揮作用，但血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在限制了藥物的通過，P-gp在BBB中高度表達(dá)，是許多藥物不能進(jìn)入大腦的原因。如何克服BBB上外排轉(zhuǎn)運(yùn)體如P-gp的外排，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療的瓶頸。在研發(fā)早期階段，為了驗(yàn)證中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥效，通常使用P-gp基因敲除的動(dòng)物開展藥效實(shí)驗(yàn)，這為臨床前藥效實(shí)驗(yàn)的開展提高了難度和成本。而使用野生型動(dòng)物與P-gp抑制劑聯(lián)合用藥不失為一個(gè)有效途徑。拉帕替尼是一種人表皮受體2（HER2）和EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于治療HER2陽性的晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。P-gp和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）嚴(yán)重影響了拉帕替尼的腦滲透作用。在大鼠中將其與依克立達(dá)聯(lián)用后，依克立達(dá)顯著增加了拉帕替尼在腦脊液和腦組織中的滲透（Cmax分別增加136.4%和54.7%，AUC分別增加53.7%和86.5%）[5]。
2、與OATP1B1/1B3抑制劑聯(lián)合給藥
有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporting polypeptides，OATPs）屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，主要在肝、腎和小腸中表達(dá)，調(diào)節(jié)許多內(nèi)源性和外源性化合物的組織攝取。其中OATP1B1和OATP1B3主要分布于肝細(xì)胞基底側(cè)，在許多藥物肝攝取過程中發(fā)揮重要作用，包括臨床常用藥物如羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑（他汀類）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（沙坦類）、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑和抗糖尿病類藥物（列奈類）等均是OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。對于主要經(jīng)肝代謝的藥物，肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)活性的抑制會(huì)改變其血藥濃度，繼而可能增加毒副作用。十九世紀(jì)末發(fā)生西立伐他汀與吉非貝齊聯(lián)用，導(dǎo)致多人死亡，也最終導(dǎo)致西立伐他汀退市[6]，一些臨床實(shí)驗(yàn)可選擇的OATP1B1/1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑見表3。
體外實(shí)驗(yàn)中，待測藥物在HEK293-MOCK細(xì)胞和OATP1B1轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中孵育時(shí)，通過加或不加環(huán)孢素A（OATP1B1抑制劑），檢測待測藥物攝取的差異，以評價(jià)待測藥物是否是OATP1B1的底物。OATP1B3的底物評價(jià)流程與此類似。
若明確目標(biāo)藥物為OATP1B1/1B3底物，則可選用合適的OATP1B1/1B3抑制劑進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)聯(lián)用給藥，考察藥物在OATP1B1/1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體被抑制后體內(nèi)的暴露情況。由于嚙齒類動(dòng)物中無人的OATP1B1/1B3同源相關(guān)基因，需要使用人OATP1B1/1B3轉(zhuǎn)基因的嚙齒動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)[7]。食蟹猴的OATP1B1/1B3氨基酸序列與人的序列相似度分別為91.9%和93.5%。體外攝取實(shí)驗(yàn)表明食蟹猴的OATP1B1/1B3和人的表現(xiàn)出相似的底物攝取速率，體外抑制試驗(yàn)中六種已知的人的OATP1B1/1B3抑制劑對食蟹猴的OATP1B1/1B3也表現(xiàn)出相似的IC50值。在體內(nèi)PK實(shí)驗(yàn)中，利福平聯(lián)合阿伐他汀（OATP1B1/1B3底物）給藥后食蟹猴體內(nèi)阿伐他汀暴露量改變情況與人體聯(lián)合給藥后情況相似。這些實(shí)驗(yàn)無不表明食蟹猴是臨床前評價(jià)OATP1B1/1B3介導(dǎo)的藥物相互作用的良好模型[8]。臨床前體內(nèi)聯(lián)合給藥實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)見表4所示。
表3. 臨床實(shí)驗(yàn)可選擇的OATP1B1/1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑[2]
表4. OATP1B1/1B3介導(dǎo)的藥物相互作用臨床前PK實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)[7-8]
2、與代謝酶抑制劑進(jìn)行聯(lián)合給藥
藥物吸收到體內(nèi)后會(huì)被藥物代謝酶代謝，發(fā)生I相代謝如氧化、還原、水解反應(yīng)，以及II相代謝如葡萄糖醛酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合和氨基酸結(jié)合等。細(xì)胞色素酶P450（CYP450）是主要的藥物代謝酶系，其中CYP3A4是最重要的一個(gè)亞家族，具有廣泛的底物特異性，其參與了超過50%的上市小分子藥物的代謝過程，占肝臟CYP酶總量的30%[9-10]。抑制相應(yīng)的代謝酶會(huì)降低酶的活性，降低藥物的代謝速度，從而提高血漿藥物濃度，增強(qiáng)藥效。酶誘導(dǎo)劑會(huì)增加酶的活性，藥物的代謝速度加快，會(huì)降低血漿中的藥物濃度，從而降低藥效。
不同種屬間CYP450酶一級結(jié)構(gòu)的氨基酸序列微小差異導(dǎo)致了較大的底物特異性和催化活性的差別，從而造成藥物代謝的差異（表5）[11]。據(jù)報(bào)道，犬的CYP2D活性與人最相似，猴的CYP2C與人最接近，小鼠的CYP1A與人較接近，小鼠和雄性大鼠的CYP3A活性與人最接近[12-13]。
表5. CYP酶家族在不同動(dòng)物種屬中的差異[11]
*性別差異；#品系差異
1、與CYP450酶抑制劑聯(lián)合給藥
氨基苯并三唑（1-aminobenzotriazole，簡稱1-ABT或ABT）是非特異且不可逆的CYP450酶抑制劑，因此對CYP450各個(gè)亞型的抑制時(shí)間持續(xù)較長，可以和經(jīng)CYP450酶代謝的藥物聯(lián)用，以降低或避免CYP450的代謝。一些臨床試驗(yàn)可選擇的CYP特異性抑制劑如表6所示。
表6. 臨床試驗(yàn)可選擇的CYP特異性抑制劑[2]
在體外實(shí)驗(yàn)中，可以在孵育體系中（肝微粒體、重組酶等），在加和不加ABT的情況下預(yù)先孵育30分鐘，比較代謝情況，以評估ABT對CYP酶的影響[14]。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，給予一定劑量的ABT后，也能起到抑制CYP450酶活性的作用。ABT適應(yīng)用不同的動(dòng)物種屬，一般提前2小時(shí)灌胃給藥，嚙齒類動(dòng)物的給藥劑量約為50-100 mg/kg。犬的給藥劑量約20 mg/kg，猴的給藥劑量約100 mg/kg[14]。約5-50 mg/kg的利托那韋可抑制嚙齒類動(dòng)物的體內(nèi)CYP450酶活性。約30 mg/kg的考比司他（cobicistat）可抑制犬和猴的體內(nèi)CYP450酶活性。
利托那韋和考比司他已經(jīng)在臨床上使用。例如，治療新冠的復(fù)方制劑帕羅韋德（paxlovid）中，利托那韋作為奈瑪特韋（nirmatrelvir）的藥效增強(qiáng)劑，治療HIV感染的考阿扎那韋（atazanavir）或地瑞那韋（darunavir），聯(lián)用考比司他以抑制CYP3A代謝。
2、與CYP450酶誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥
人類的CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4酶是可誘導(dǎo)的，而CYP2D6不可被誘導(dǎo)[11]。酶誘導(dǎo)的發(fā)生是由于轉(zhuǎn)錄激活導(dǎo)致mRNA水平升高隨后蛋白表達(dá)增加，核受體（PXR、CAR、GPCR等）介導(dǎo)CYP3A和CYP2B的轉(zhuǎn)錄活化，芳香烴受體（AhR）介導(dǎo)CYP1A的轉(zhuǎn)錄活化。與以上機(jī)理不一樣的是CYP2E1，其通過穩(wěn)定蛋白質(zhì)的方式產(chǎn)生誘導(dǎo)。臨床實(shí)驗(yàn)可選擇的CYP酶誘導(dǎo)劑見表7。
由于酶誘導(dǎo)需要蛋白合成，往往需要幾天時(shí)間。臨床前動(dòng)物PK實(shí)驗(yàn)中，需要連續(xù)每天給一定劑量的誘導(dǎo)劑，如需要連續(xù)6天給予一定劑量的利福平后才會(huì)在猴體內(nèi)產(chǎn)生CYP酶的誘導(dǎo)。
另外需要注意的是，大鼠的CYP3A1（大鼠肝臟中主要的CYP3A形式）不能被人CYP3A誘導(dǎo)劑利福平所誘導(dǎo)，因此大鼠不適合于臨床前CYP3A的誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究[11]。
表7. 臨床試驗(yàn)可選擇的CYP酶誘導(dǎo)劑[2]
3、與酰胺水解酶抑制劑聯(lián)合給藥
酰胺鍵廣泛存在于藥物結(jié)構(gòu)中，其易受酰胺水解酶代謝而發(fā)生斷裂，如圖1所示。一些常見的酰胺水解酶包括羧酸酯酶（carboxylesterase，CES）、丁酰膽堿酯酶（butyrlcholinesterase，BChE）、芳乙酰胺脫乙酰酶（arylacetamide deacetylase，AADAC）、醛氧化酶（aldehyde oxidase, AO）等。其相應(yīng)的常見酶抑制劑見表8。
不同動(dòng)物種屬在藥物代謝酶的同工型組成、表達(dá)和催化活性方面的不同，對于化合物的代謝可能會(huì)造成巨大差異。人類的CES酶主要有6個(gè)亞型，其中人體中最常見的為CES1（主要分布在肝臟和肺）和CES2（主要分布在小腸和腎臟）。在人、犬和猴子的血漿中缺乏CES酶，但小鼠和大鼠血液中CES酶含量較高[19]。因此CES酶底物在小鼠和大鼠血漿中很不穩(wěn)定，而在大動(dòng)物或人的血漿中不存在這個(gè)問題，表現(xiàn)出明顯的種屬差異。嚙齒動(dòng)物的PK實(shí)驗(yàn)中，提前0.5小時(shí)給予一定劑量的BNPP后，由于BNPP是CES酶的不可逆抑制劑，起效后對CES酶的抑制時(shí)間較長，能明顯降低CES酶的體內(nèi)代謝。
圖1. 含酰胺鍵藥物在大鼠或小鼠血漿中的穩(wěn)定性
表8. 常見的酰胺水解酶抑制劑
4、與GST酶抑制劑聯(lián)合給藥
谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是自然界中一類最重要的解毒酶之一，其催化谷胱甘肽（GSH）和各種內(nèi)源性和外源性底物的結(jié)合，以降低底物的活性和增加其溶解度。根據(jù)GST酶在細(xì)胞中的位置，GST酶可分為三大類：胞質(zhì)GST酶、線粒體GST酶和微粒體GST酶。
胞質(zhì)GST酶可以進(jìn)一步細(xì)分為7類，包括alpha、mu（GST-M）、pi、theta（GST-T）、zeta、omega和sigma類[20]，他們具有不同但重疊的底物特異性。人類和嚙齒動(dòng)物之間的谷胱甘肽結(jié)合存在顯著種屬差異和性別差異。如小鼠的總胞質(zhì)GST酶、GST-M、GST-T和微粒體GST酶活性明顯高于人類，大鼠的GST- M和GST-T活性明顯高于人類。雄性大鼠的GST-M和GST-T活性比雌性大鼠更高。因此，如果GST酶介導(dǎo)的代謝是主要代謝途徑，臨床前研究中動(dòng)物種屬的選擇也很關(guān)鍵[21]。
依他尼酸（ethacrynic acid，EA，又稱“利尿酸”）是FDA批準(zhǔn)的利尿劑（結(jié)構(gòu)見圖2），其也是一種有效的通過共價(jià)起效但可逆的GST酶抑制劑[22]。其他的GST酶抑制劑還包括阿魏酸松柏酯（coniferyl ferulate，CF）[23]等。
體外實(shí)驗(yàn)中，為了抑制GST介導(dǎo)的GSH結(jié)合反應(yīng)，如在肝細(xì)胞或胞質(zhì)中孵育時(shí)可以加入一定濃度的依他尼酸[24]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中EA聯(lián)合給藥的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如表9所示[24]。
圖2. 依他尼酸和阿魏酸松柏酯結(jié)構(gòu)
表9. GST酶抑制劑EA聯(lián)合給藥臨床前PK實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)[24]
結(jié)語
總體而言，在臨床前藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合給藥時(shí)，需要同時(shí)考慮到藥物發(fā)揮作用的機(jī)制、起效部位和起效時(shí)間等，從而設(shè)計(jì)聯(lián)合使用的兩個(gè)藥物的劑量、給藥方式和給藥間隔，以達(dá)到預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
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來源：藥明康德DMPK
