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嘉峪檢測網 2024-11-05 12:41
剛剛，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心發布《微量元素分析儀注冊審查指導原則（征求意見稿）》，內容如下：
微量元素分析儀注冊審查指導原則
（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人（以下簡稱申請人）對微量元素分析儀注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對微量元素分析儀的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和技術審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于采用電化學法、原子吸收法、質譜法對人體樣本進行微量元素項目檢測的微量元素分析儀。
本指導原則不適用于其他檢測方法進行微量元素檢測的儀器，但適用處可參照執行。
二、注冊審查要點
（一）監管信息
1.產品名稱
產品命名應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《臨床檢驗器械通用名稱命名指導原則》、行業標準中通用名稱的要求。產品名稱通常由一個核心詞和不超過三個的特征詞組成，并以體現產品技術結構特征、功能屬性以及自動化程度為基本準則，例如：微量元素分析儀、血液鉛鎘分析儀、血液五元素分析儀、醫用原子吸收光譜儀。
2.分類編碼
按照《醫療器械分類目錄》，產品的管理類別為Ⅱ類，產品分類編碼為22-10-02。
3.注冊單元劃分的原則和實例
注冊單元劃分原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。如質譜法產品與電化學法、原子吸收法產品，應劃分為不同注冊單元。
（二）綜述資料
1.結構及組成
申請人可根據擬申報產品的具體特征，詳細描述產品工作原理、結構組成（包括軟件組件以及配合使用的附件）、各模塊的具體組成、產品的主要功能及各組成模塊的功能、產品圖示（如硬件結構圖、產品工程圖、關鍵組件工程圖、產品液路圖等）、使用方法以及區別于其他同類產品的特征等內容。
產品結構組成通常由主機模塊、微量分析工作臺模塊、軟件、計算機系統等組成。不同方法學產品又有一定差異。
電化學法產品通常由進樣模塊、極譜模塊/溶出模塊、控制模塊、軟件等組成。原子吸收法產品通常由進樣模塊（可選）、主機模塊、軟件等組成。主機由光源、原子化模塊（火焰、石墨爐、鎢舟）、分光模塊（單色器等）、檢測模塊（光電倍增管等）、控制模塊等組成。質譜法產品通常由進樣模塊、質譜模塊、軟件組成。其中質譜模塊一般由離子源（電噴霧源/大氣壓化學電離源)、真空系統（渦輪泵、前級泵）、質量分析器(三重四極桿)、檢測器等組成。
應詳細寫明通過研究確定的關鍵組件信息，包括質量控制參數等內容。
3.產品工作原理
產品的工作原理有電化學法、原子吸收法、質譜法等。
電化學法可采用電位溶出法、極譜法。溶出法：先將待測元素富集到工作電極上，再利用化學試劑的氧化或還原作用使其溶出，利用時間和濃度成正比的關系來進行定量分析，可測量鎘、鉛、銅等元素。極譜法：在待測的溶液中加上一個快速隨時間變化的電壓，通過測量電流與電壓的變化曲線，判斷峰電壓和峰電流的位置和大小，對被測物進行定性和定量分析。 該方法需使用汞，可測量鋅、鐵、鈣、鎂、錳等元素。
原子吸收法可采用火焰法、石墨爐法、鎢舟法等。火焰法：光源（復合空芯陰極燈、單元素燈等）發射出一束特定波長光譜（如鋅213.9nm、鐵248.3nm、鈣422.7nm、鎂285.2nm、銅324.7nm），穿過原子化器（火焰、石墨爐、鎢舟）上方火焰，待測元素的基態原子蒸汽對入射特征譜線產生一定量吸收，未被吸收的部分透射過去。通過檢測吸收特定波長的光量大小，根據朗伯-比耳定律，計算出樣本中對應元素的含量。石墨爐法或鎢舟法需要將待測樣本先進行灰化或酸消解后，再注入石墨爐或鎢舟中。
質譜法采用電感耦合等離子質譜（ICP-MS），被測元素通過一定形式進入高頻等離子體中，在高溫下電離成離子，產生的離子經過離子光學透鏡聚焦后進入質譜分析器按照荷質比分離，既可以按照荷質比進行半定量分析，也可以按照特定荷質比的離子數目進行定量分析，可同時測量多種元素。
除質譜法外，其他單一方法通常很難滿足同時測量臨床常規檢驗的微量元素，有的產品把不同方法學整合在一臺儀器上，如火焰原子吸收法與溶出法整合、火焰原子吸收法與石墨爐（鎢舟）整合、溶出法與極譜法整合、溶出法與分光光度法整合等。
4.產品的適用范圍、禁忌證
4.1產品適用范圍應與申報產品的產品功能保持一致。
適用范圍一般可描述為：在臨床上用于檢測人體樣本（如全血、血清、尿液、精液等）中鉛、銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉀、鈉等的含量。
4.2預期使用環境
應明確該產品預期使用的地點，應說明對安裝使用環境要求、工作電壓、溫度、濕度、大氣壓的要求。
4.3禁忌證
目前尚無研究資料或研究結果表明此產品的禁忌證，如申報產品具有相關禁忌證，請詳述。
5.參考的同類產品或前代產品的情況
應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。同時列表說明申請注冊產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、性能指標以及預期用途等方面的異同，必要時提供圖示。
（三）非臨床資料
1.產品風險管理資料
產品風險管理資料應符合GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》。申請人需識別和判定與產品有關的危險（源），估計和評價相關風險，控制風險并監測風險控制的安全性、有效性。本指導原則提供了產品的可能危險（源）示例的不完全清單，幫助申請人判定與產品有關的危險（源）。申請人可以根據產品特征確定其他可能危險（源），采取相應控制措施，確保產品風險降至可接受的程度。
1.1產品的主要危險
微量元素分析儀的主要危險大致可包括五個方面，即：能量危險、生物學和化學危險、操作危險、信息危險、軟件危險。
1.1.1能量危險
電磁能：共同使用的設備（移動電話、離心機、生化分析儀等）對申報產品的電磁干擾，靜電放電對申報產品產生的干擾，申報產品正常工作中產生的電磁場對可能共同使用的其他設備的影響等引發的危險。
漏電流：漏電流過大對使用者造成電擊傷害。
機械能：墜落導致機械部件松動，導致測量錯誤、誤差過大或顯示異常。
運動零件：部件運動過程中觸碰導致機械部件復位故障，測量位置不準，結果異常。
熱能危害：儀器工作過程中，會產生熱能，如果電路老化、使用時間過長、防護不當，使熱能聚集，可能對操作者造成熱能傷害。
1.1.2生物學和化學危險
生物學：檢測完成后剩余樣本、試劑和廢棄物處理不當引起的環境污染、交叉感染。
化學：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發的危險。
1.1.3操作危險
由不熟練/未經訓練的人員使用，未對使用者進行培訓或者使用者未按說明書中的要求進行操作，造成的檢測失敗、檢測結果不準確。
使用不同廠家的或與分析儀不相匹配的試劑，造成的檢測失敗、檢測結果不準確。
產品的檢測裝置超過壽命或長時間未經校準，導致檢測結果不準確。
未在制造商規定的使用環境條件下使用產品，可能造成檢測結果不準確，產品壽命降低。
未按產品說明書的規定對申報產品進行保養、未按產品說明書的規定及時更換元器件，造成的產品工作不正常。
1.1.4信息危險
包括標記缺少或不正確，標記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清晰可辨，不能耐受溫度、摩擦及正常使用時可能遇到的溶劑和試劑的影響。
不符合法規及標準規定的產品說明書，包括產品說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產生的危險進行警告，未正確標示包裝儲運條件、消毒方法、維護信息、對所有標識警告符號的闡述，未對因長期使用產生功能喪失而可能引發的危險進行警告，未對合理可預見的誤用進行警告等引發的危險。
1.1.5軟件危險
數據交換時醫療器械相關數據未設計授權訪問、修改、刪除，無法保證數據的保密性、完整性和可得性。
2.產品技術要求及檢驗報告
2.1產品技術要求
根據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，產品技術要求應包含產品名稱、產品型號/規格及其劃分說明、性能指標和檢驗方法。
2.1.1產品名稱、產品型號/規格及其劃分說明
產品名稱、型號/規格應與綜述資料的相應內容保持一致。
明確軟件的名稱、型號規格（若適用）、發布版本、版本命名規則，軟件模塊（含醫用中間件）若有單獨的版本、版本命名規則均需說明。
2.1.2性能指標、檢驗方法
電化學法產品建議制定檢出限、線性、準確度、重復性、靈敏度（分辨力）等要求。
原子吸收法產品可參考GB/T21187《原子吸收分光光度計》制定。
質譜法產品可參考YY/T 1740.3《醫用質譜儀 第3部分：電感耦合等離子體質譜儀》、GB/T 33864《質譜儀通用規范》。
若具有自動加樣系統，應制定相應指標要求，如加樣準確度和重復性等。
2.1.3安全要求
符合GB 4793.1、YY 0648的要求。
若具有加熱模塊，還應符合GB 4793.6的要求。
2.1.4電磁兼容要求
符合GB/T 18268.1、GB/T 18268.26的要求。
2.1.5軟件功能要求
軟件組件的性能指標包括功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環境（若適用）、性能效率（若適用）等要求。軟件組件的性能指標要求具體參照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》執行。
2.2檢驗報告
2.2.1檢驗報告可以是申請人出具的自檢報告，也可以是委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。如提交自檢報告，應符合《醫療器械注冊自檢管理規定》相關要求。
2.2.2同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。對同一注冊單元內代表產品的選取應考慮產品適用范圍、性能指標、安全指標、結構組成等，具體原則如下：
2.2.2.1覆蓋應按照最不利的原則確定，不能覆蓋的差異性應分別進行檢測。
2.2.2.2若涉及關鍵元器件不一致，申請人則應當考慮安全關鍵元器件不一致對電氣安全性能以及電磁兼容要求的影響。
2.2.2.3當沒有充足證據能夠證明同一注冊單元內不同型號規格產品之間電磁兼容性可以覆蓋時，應選取每一型號規格產品進行電磁兼容項目檢測。
對于代表產品的選擇，申請人應當提供相關資料予以證明。
3.研究資料
3.1產品性能研究資料
3.1.1功能性指標研究資料
申報產品各組成模塊性能的研究資料：應根據綜述資料中有關申報產品結構組成和各主要組成模塊的情況，提供詳細的研究資料，明確產品功能性指標的評價方式。舉例如下：
3.1.1.1自動進樣模塊研究：應對自動進樣器的線性、進樣準確性等進行驗證，并提供驗證方案和驗證報告。
3.1.1.2 電化學法模塊研究：明確采用的電化學方法，如電位溶出法、極譜法等。電位溶出法應明確電極鍍膜工藝，研究鍍膜對檢測準確性、穩定性的影響。極譜法工作中需使用水銀，明確對水銀污染的防護。研究環境溫度對靈敏度的 影響，該方法檢測的局限性。
3.1.1.2 原子吸收模塊研究：（1）光源：明確光源設計方式，采用復合空芯陰極燈還是單元素燈。明確相應的通道結構。（2）原子化模塊：明確原子化采用的類型，如火焰原子化器、石墨爐、鎢舟，說明具體結構及原子化的主要過程。如火焰原子化器主要有霧化器、霧化室、燃燒頭組成，霧化性能直接影響檢測結果的準確性及精確性。（3）分光檢測模塊：說明分類模塊類型、檢測器類型。如一束帶有測量信息的光，由入縫進入單色器，不同波長的光產生色散，不同特征波長的光被分離出來，由出縫進入了光電倍增管，實現了對不同元素的測量。（4）安全性研究：火焰原子吸收法產品需與乙炔氣體配合使用，應研究乙炔純度及燃燒穩定性對測量的影響；氣體存在燃爆的風險，應研究管路的密封性，高溫燃燒時的防護措施。石墨爐、鎢舟原子吸收法產品需與氬氣配合使用，高濃度氬氣對人有很大危害，原子化溫度通常在1800-3000 ℃，應明確相應的防護措施。
3.1.1.2質譜模塊研究：（1）關鍵部件性能研究：應提供質譜模塊對于安全和性能關鍵部件的性能研究資料，例如：三重四極桿的最大掃描速度/分辨率/質量穩定性/質量準確性研究、離子源的流速/靈敏度/加熱溫度研究、電子倍增管的動態范圍和靈敏度研究、真空系統（渦輪泵、前級泵）的真空度研究等。（2）質譜模塊研究：將質量分析器安裝至真空腔內，并安裝離子源和檢測器，對質量范圍、質量準確性、質量穩定性、質量分辨率、靈敏度、精密度、峰強度等指標進行驗證，并提供驗證方案和驗證報告。對于適合用負離子模式分析的化合物（例如雌二醇、雌三醇、雌酮等），應當提供負離子模式下的靈敏度驗證資料。若申報產品具有多個離子源（例如ESI源、APCI源），應當對不同的離子源模式分別進行驗證。（3）攜帶污染率研究：按照高濃度樣本、高濃度樣本、高濃度樣本、零濃度樣本、零濃度樣本、零濃度樣本的順序為一組，在儀器上進行測定驗證，計算攜帶污染率，提供驗證方案和驗證報告。考慮到不同物質在管道的吸附性差異，建議對低吸附性物質和高吸附性物質分別驗證。
3.1.2安全性指標的驗證包括電氣安全指標和電磁兼容指標兩大類。電氣安全指標應當包括GB 4793.1《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求》、GB 4793.6《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第6部分：實驗室用材料加熱設備的特殊要求》、YY 0648《測量、控制和試驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》及其他適用的國家標準和行業標準中的所有指標；電磁兼容指標應當包括GB/T 18268.1《測量、控制和實驗室用的電設備電磁兼容性要求第一部分：通用要求》和GB/T 18268.26《測量、控制和實驗室用的電設備電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷（IVD）醫療設備》及其他適用的國家標準和行業標準中的所有指標。具備能力的申請人可對上述項目自行研究，并提交詳細的驗證資料；不具備能力的申請人可通過檢驗報告對上述項目進行驗證，以檢驗報告作為該部分的驗證資料。
3.1.3申報產品臨床項目分析性能的研究資料
建議申請人綜合考慮申報產品的適用范圍、可檢測臨床樣本類型和可檢測的微量元素項目，選擇檢測項目最全的型號，對產品可檢測的所有臨床樣本類型進行研究。研究資料應結合配套試劑，對主要性能進行系統性評估，至少包含準確度、線性、精密度、檢出限、攜帶污染率等。
3.1.4環境條件對產品性能指標無顯著影響的研究資料
主要包括氣候環境條件、機械環境條件、運輸條件等，可參考GB/T 14710《醫用電器環境要求及試驗方法》及其他適用的標準。申請人應對上述項目進行研究，并提交相應的研究報告。
正常工作環境以產品標稱為準，但需經相應環境試驗驗證。明確標識供電類型、電壓。
3.2產品有效期和包裝研究
應當提供產品有效期的驗證報告，報告中應對申報產品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件的情況進行描述。詳述確定產品使用期限或者失效期的具體理由，給出產品使用期限或者產品失效期。具體參見《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》的相關要求。
包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。
3.3軟件研究
3.3.1應結合醫療器械軟件研究資料框架提交相應的研究資料，軟件的安全性級別需結合軟件的預期用途、使用場景、核心功能綜合判定。
3.3.2軟件版本命名規則：明確軟件完整版本全部字段的位數、范圍、含義，若軟件模塊（含醫用中間件）單獨進行版本控制亦需提供其版本命名規則，并明確與軟件版本命名規則的關系。軟件和軟件模塊的版本命名規則均需與質量管理體系保持一致。
3.3.3有關軟件研究資料的詳細內容，應按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》要求進行編寫。
3.4網絡安全要求
產品涉及醫療器械網絡安全是指具備電子數據交換、遠程訪問與控制、用戶訪問三種功能當中一種及以上功能；適用于自研軟件、現成軟件。其中，網絡包括無線、有線網絡，電子數據交換包括基于網絡、存儲媒介的單向、雙向數據傳輸，遠程訪問與控制包括基于網絡的實時、非實時的訪問與控制，用戶（如醫務人員、患者、維護人員等）訪問包括基于軟件用戶界面、電子接口的人機交互方式。
應結合醫療器械網絡安全研究資料框架提供相應的研究資料。建議按照《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》的要求進行編寫。
3.5清潔、消毒研究
應當明確推薦的清潔和消毒方法及確定依據，并提交驗證的相關研究資料。
3.6可用性研究
應參照《醫療器械可用性工程注冊審查指導原則》要求提供相應研究資料。
3.7其他安全有效性的研究資料
3.7.1該產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》），請按照《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》要求，提交申報產品與《目錄》所述內容的對比資料，以及申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明資料。
（四）臨床評價資料
該產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，若產品與目錄中產品具有等同性，申請人無需提交臨床評價資料。若具有顯著差異，應提供臨床評價資料。
（五）產品說明書和標簽樣稿
產品的說明書、標簽應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求。同時，還應關注以下內容：
1.主要結構組成
建議以實物照片/示意圖加文字的形式對申報產品的整體結構進行描述，標明各主要模塊的名稱（應包含軟件組件，并注明軟件組件的名稱、型號規格和發布版本）。
建議以實物照片/透視圖/俯視圖/剖面圖加文字的形式對各主要模塊逐一進行描述，標明每一主要模塊的主要組成結構和主要元器件的名稱，對于重要元器件或功能零部件，建議單獨進行描述。
建議對軟件的全部功能（包含安全功能）進行描述，明確軟件發布版本。重點對用戶界面的整體情況、各功能窗口涉及的操作功能、通訊接口及協議進行介紹。
如產品涉及醫療器械網絡安全，說明書應提供網絡安全說明和使用指導，明確用戶訪問控制機制、電子接口及其數據類型和技術特征、網絡安全特征配置、數據備份與災難恢復、運行環境等要求。
2.工作原理
建議對申報產品采用的工作原理進行詳細描述。
3.安裝和使用說明或者圖示
建議包括：產品安裝說明及技術圖、線路圖；產品正確安裝所必須的環境條件及鑒別是否正確安裝的技術信息；其他特殊安裝要求等。
建議以圖示加文字的形式詳細描述具體操作方法，包括電極安裝、定標、質控、維護、樣本前處理和儲存要求、檢測程序、結果傳輸和打印等步驟。顯示屏上用戶界面如何操作應有詳細的圖示和文字描述。
4.維護和保養
4.1建議以文字加圖示的方式對使用者能夠進行的維護保養措施，包括不同周期（如每日、每周、每月）維護項目和方法。重點零部件維護的周期和方法可詳細描述。
4.2故障排除
建議以列表方式對申報產品正常使用過程中可能出現的可由使用者自行排除的故障進行詳細描述，應當至少寫明故障的表現、可能原因、建議的處理方式。
建議在列明可由使用者自行排除的故障基礎上，加注以下內容：當儀器出現故障，但顯示的錯誤代碼不在上表內，應立即停止操作，并聯系客服工程師。
5.說明產品可檢測的項目及臨床意義。
三、參考文獻
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[16]JJG 800-93, 電位溶出分析儀[S].
來源：國家藥監局
