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嘉峪檢測網 2024-12-30 08:48
問題:CDE發補通知對于雜質譜研究列舉了兩個雜質，是不是只要研究發補通知里的雜質就行？不需要再研究其他雜質？CDE說要進行全面的雜質譜分析，然后列舉了兩個，CRO認為只要做這兩個就行了。
CRO的認識是不足的。
CDE已經明確告知申請人需要進行全面的雜質譜研究，說明仿制藥的NDA申請資料中沒有全面分析藥物，包括原料藥和制劑的雜質譜研究。
CDE多次提及，仿制藥的邏輯不是仿標準，申請人對產品的認識要充分，要根據QbD理念進行藥物開發并進行全生命周期管理。
從問題的描述來看，雜質研究不是局限在兩個舉例雜質上，而是要從原料藥的起始物料開始，進行質量研究，直至原料藥，及制劑的穩定性研究，充分展示藥物的雜質會有哪些，然后根據雜質譜情況，采取適合的控制策略，確保產品的安全性。
IND相關問題
問題1:降解雜質，校正因子超過1，穩定性期間均未檢出，質量標準中可以不以特定雜質控制按未知雜質控制嗎？
答：如是降解雜質，為何穩定性期間沒有被檢測。所以在前面雜質譜研究時，應定義清晰雜質的歸類，是屬于工藝雜質還是降解雜質，然后再看是否需要定入質量標準中。不是所有工藝雜質需要定入質量標準中。
問題2:最近有申報過按M9豁免BE的品種嗎，溶出曲線的方法可以做1.0介質，不做1.2介質不？溶出介質的體積可以選500，不選900嗎？這種CDE會發補嗎？
答：好后能與指南的要求匹配。如果不完全一樣，說明理由，pH1.0可以取代pH1.2，溶出體積500也適用于溶出的研究。
問題3:請問藥典委對藥典標準修訂后會公示，請問公示結束就說明需按這個標準執行嗎？
答：藥品標準公示是標準修訂的重要環節，在公示期結束后，藥典委將組織相關專業委員會對收到的反饋進行審議，待標準完善后，將按照程序上報國家局的批準，然后才會生效。
問題4:在IND階段的效期一般制定多久，24個月嗎？如果小試批24個月、加速6個月都很穩定的話，可以在IND申報階段報 36個月的有效期嗎？
答：臨床樣品的效期是暫定，也就是說當前穩定性數據沒有的情況，可以允許給到一個暫定效期，前提是申請人有內部的管理文件，并會做到持續積累效期所需要的穩定性數據。
問題5:早期中控檢測，需要出報告嗎，還是說記錄數據就好了？
答：取決于什么檢測指標，有給標準也有報告數據的，通常根據研發數據和風險相應的控制策略。為了工藝參數等數據積累，早期項目很多不設標準而只體現報告值。回到最初“中控檢測”，如遇到的是首次放大生產，在有檢測方法的情況下，一般技術轉移時會設一個標準；因為規模、設備的差異，光靠反應時間去判定中控結果風險會很大。可以先設定一個寬標準，到計劃時間車間向QC請驗，QC返回結果值(可以是一張簡易的報告單)，后續直接貼在批生產記錄背面，中控結果可由技術員負責判定。
問題6:新輔料伴隨制劑一起申報IND，資料中新輔料的穩定性需要提供幾個批次？
答：IND階段的新輔料也是需要先登記，申請人申報制劑在3.2.A章節論述相關使用內容。
問題7:注射用油溶液（均一相非混懸液）需要測試澄清度與不溶性微粒嗎？
答：可以參照一下紫杉醇的油注射液標準看看。
NDA相關問題
問題8:同一登記號下兩種工藝，還是同一藥品同時擁有兩個登記號兩種工藝？
答：完全不一樣的工藝可以申請兩個登記號，類似于不同申請人申報不同原料藥登記。
問題9:原料藥轉A了，藥品名稱還是最初申報時的，和上市批準通知書上的不一致，這個信息是申請人來改，還是CDE自己會改？
答：申請人可以以公文的形式，讓CDE進行修改。
問題10:已上市產品新增適應癥獲批，標簽說明書有更新，舊包裝的產品一般都是怎么處理呢？
答：報廢。涉及安全性的產品沒有過渡期。補充申請階段申請人對于過渡期可以申請，并要得到批準。
問題11:CDE發補通知對于雜質譜研究列舉了兩個雜質，是不是只要研究發補通知里的雜質就行了？不需要再研究其他雜質了吧？老師說要進行全面的雜質譜分析，然后列舉了兩個，CRO認為只要做這兩個就行了
答：發補通知給到了進行全面的雜質譜研究，2個雜質僅是舉例，因此需要全面的進行雜質譜研究，否則可能發補不完善，會被退審。
問題12:如果一個品種申報NDA上市審評期間，該品種的另一個適應癥申報上市審評，是再提交一個新藥上市申請是吧？資料也是全套？
答：是的，分別提交全套資料申報。
問題13:有沒有用LCMS的方法做過溶劑峰和主峰雜質包裹情況研究的？現在的思路是用二維色譜，把溶劑峰切出來，換親水色譜做液質分析，主峰的話考慮取主峰的平均質譜圖，對每一個較強的離子峰進行歸屬和解析，無法歸屬解析的不常見的加合離子，通過提取離子流圖判斷保留時間和峰形，來確認是主峰的離子峰，還是雜質的離子峰。
答：主峰中的其他峰，尤其是懷疑是主峰API的加合離子峰的，建議用高分辨的二級碎片進行二次定性來看看是否真的是主峰的加合峰。常見的一下加鈉加鉀峰與加氫峰有著相同的碰撞碎裂規律，因此二級碎片是相同的。其他的加合峰或者縮合峰，比如有些化合物在源內會丟掉一個酯基的，或者羥基和羧基縮合形成內酯的，可以推導之后再根據準分子離子峰的高分辨數據進行確認，單靠峰形和保留時間不是特別有說服力。
“主峰可以用不同的色譜柱和流動相來查看雜質個數來驗證有沒有包裹峰”，其實在方法開發階段就應該做這一項有意義的工作，但我們收到發補就是明確要求我們用質譜進行研究。
問題14:對于注冊質量標準中的“供試溶液配制”進行操作的細化，可以算是中度變更嗎？
答：與省局老師交流一下。
問題15:咱們現有一原料藥一步精制工藝，起始物料1是API，起始物料2是食品級（兄弟企業），這種情況CDE申報，風險大嗎？
答：有前延起始物料的風險。
來源：文亮頻道
