您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2025-02-04 11:08
摘要
Abstract
金屬及其合金材料用于研制醫(yī)用植入物雖然已有超過百年的歷史，但其在機體引起的生物學(xué)反應(yīng)及相關(guān)機制仍然是研究的重點與難點。本文主要介紹了醫(yī)用金屬植入物引起的一系列生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)研究概況，包括醫(yī)用金屬植入物的腐蝕，以及機體的免疫反應(yīng)和臨床表現(xiàn)等，以期為后續(xù)醫(yī)用金屬植入物等相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)與監(jiān)管提供參考。
Metal and alloy materials have been used to develop medical implants for more than a century. However, the biological reactions they induce in the body and the underlying mechanisms remain critical and challenging areas of research.This article provides an overview of studies on the biological reactions caused by medical metal implants, including corrosion,immune responses, and clinical manifestations. It aims to offer a reference for the research, development, and regulation of medical metal implants and related medical devices.
關(guān)鍵詞
Key words
醫(yī)用金屬材料；植入物；腐蝕；生物學(xué)反應(yīng)；免疫
medical metal materials; implants; corrosion; biological reactions; immunity
金屬及其合金材料用于研制醫(yī)用植入物已有超過百年的歷史，推動了醫(yī)療水平的提高、醫(yī)療行業(yè)的進步，但同時也引發(fā)了關(guān)于醫(yī)用金屬植入物可能引起的生物學(xué)反應(yīng)等問題的思考，以及這種反應(yīng)在臨床上會產(chǎn)生什么體征、癥狀或不良后果。解決這些問題有助于金屬及其合金材料在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的進一步發(fā)展，為更多疾病提出可能的治療方案。本文基于醫(yī)用金屬植入物的基本概念，重點介紹了金屬材料在生理環(huán)境下發(fā)生的腐蝕行為，機體對醫(yī)用金屬植入物預(yù)期和潛在的免疫反應(yīng)以及臨床表現(xiàn)，以期為后續(xù)相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)與監(jiān)管提供參考。
1、 醫(yī)用金屬植入物及其腐蝕
1.1 醫(yī)用金屬植入物
植入物是指放置于外科操作造成的或者生理存在的體腔中，留存時間為30 天或者以上的可植入型物品。醫(yī)用植入材料主要包括金屬材料、高分子材料、復(fù)合材料等[1]。其中，金屬材料因具有高機械強度、抗斷裂性，良好的導(dǎo)熱性、導(dǎo)電性和延展性，以及能夠在剛性和彈性之間達到良好平衡等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于臨床，特別是骨科領(lǐng)域。常見的醫(yī)用金屬材料包括鈷、鎳、鈦、鋅、鎂、鐵等及其合金[2]。
1.2 醫(yī)用金屬植入物的腐蝕
理論上，機體對于任何金屬元素的攝入量都有一定的限度范圍，一旦超出該范圍就有可能引發(fā)不良反應(yīng)[3]。因此，在體外生理環(huán)境或動物模型體內(nèi)研究各種金屬的腐蝕性能，以評估植入物的耐腐蝕性及其在體內(nèi)的離子釋放水平，有助于判斷機體在植入金屬材料后是否會產(chǎn)生不良反應(yīng)。
1.2.1 體外腐蝕
醫(yī)用金屬植入物在正常生理條件下是否發(fā)生腐蝕，不僅取決于植入物本身的性質(zhì)，植入物周圍的理化環(huán)境、植入物與機體的相互作用等其他因素也在很大程度上影響植入物的腐蝕情況。生理環(huán)境的酸堿度（pH）、有關(guān)物質(zhì)（如離子、小分子、蛋白質(zhì)）濃度以及細胞活性等生理因素都可能會改變金屬的腐蝕敏感性[4]。因此，評估植入物的腐蝕特征應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下的測試溶液中進行，如圖1 為不銹鋼醫(yī)用材料按照ASTM F2129 方法進行腐蝕測試的表面腐蝕情況[5]。磷酸鹽緩沖液的pH 接近生理環(huán)境，且人體血液和組織中含有與其類似的無機成分，因此常作為測試溶液。其他常用的測試溶液還包括0.9% 生理鹽水、Hank's 平衡鹽溶液、模擬體液等。
1.2.2 體內(nèi)腐蝕
盡管通過體外腐蝕測試可以得到醫(yī)用金屬植入物的腐蝕參數(shù)，對不同醫(yī)用金屬植入物的耐腐蝕性能進行比較，但一方面由于體外腐蝕測試通常在較為理想的生理條件下進行，實際情況下機體可能由于病理或其他因素導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，有異于正常生理條件；另一方面，由于缺乏相關(guān)體內(nèi)數(shù)據(jù)，無法確定體外腐蝕情況與體內(nèi)腐蝕行為的相關(guān)程度。因此，在體外腐蝕測試的基礎(chǔ)上，還需要進一步開展動物模型體內(nèi)研究以判斷相關(guān)植入物在體內(nèi)的腐蝕情況。例如，有研究者對小型豬進行鎳鈦合金支架植入試驗，以研究鎳離子水平是否因支架的腐蝕而在全身或局部組織中有所升高。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6 個月，小型豬血液或尿液中的鎳離子水平并沒有增加，但支架周圍的動脈血液中鎳離子水平增加[6]。此外，已有證據(jù)表明，腐蝕副產(chǎn)物會增加支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險[7]，進一步了解金屬腐蝕行為能夠有效規(guī)避可能的臨床風(fēng)險。
1.2.3 體內(nèi)外腐蝕相關(guān)性
一項動物模型體內(nèi)研究表明，鎳鈦合金支架植入部位周圍的局部組織鎳離子濃度與體外鎳釋放試驗結(jié)果密切相關(guān)[8]，這將體外點腐蝕試驗結(jié)果與體內(nèi)點腐蝕傾向定量地聯(lián)系在一起。盡管體外腐蝕測試與體內(nèi)腐蝕行為具有定性關(guān)系，但二者的定量關(guān)系在很大程度上仍然未知。因此，仍需要開展大量研究以確定機體接受植入手術(shù)后的安全風(fēng)險。
動物模型體內(nèi)研究雖然可以為研究體外腐蝕測試與體內(nèi)腐蝕行為之間的關(guān)系提供參考，但其成本較高且試驗周期較長，而虛擬仿真模型不失為一種可用于定量建立二者關(guān)系的替代方法。毒代動力學(xué)模型可以將體內(nèi)金屬離子釋放與易于測量的臨床參數(shù)（如血清或尿液中離子濃度）聯(lián)系起來，從而直接與體外試驗結(jié)果進行比較[9]。雖然毒代動力學(xué)模型可用于預(yù)測由于醫(yī)用金屬植入物的存在而引起的金屬離子在患者全身范圍內(nèi)的暴露行為，但其還不足以解決金屬離子在植入物周圍局部組織中的積累和分散問題。對此，基于局部組織環(huán)境的物理設(shè)備可用于進一步提供金屬離子的分布信息[10]。建立醫(yī)用金屬植入物的體內(nèi)外腐蝕相關(guān)性可能需要將計算建模與體外和體內(nèi)測試以及臨床研究相結(jié)合，從而驗證模型預(yù)測結(jié)果。
2、 免疫反應(yīng)
免疫細胞是指參與免疫應(yīng)答或與其相關(guān)的細胞，包括巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞等[11]。機體接受植入物后，各種免疫細胞各司其職，協(xié)同配合，共同參與免疫反應(yīng)。醫(yī)用金屬植入物本身及其因腐蝕行為產(chǎn)生的副產(chǎn)物可能會對機體產(chǎn)生不利影響，全面了解機體對醫(yī)用金屬植入物及其腐蝕產(chǎn)物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，有助于識別臨床上的相關(guān)體征、癥狀或不良后果，有利于進一步開發(fā)醫(yī)用金屬植入物，并成功應(yīng)用于臨床診斷或治療。
2.1 先天免疫反應(yīng)
機體對醫(yī)用金屬植入物的典型反應(yīng)表現(xiàn)為先天免疫反應(yīng)。先天免疫反應(yīng)是機體對醫(yī)用金屬植入物的第一反應(yīng)，植入物的元素組成、物理化學(xué)形式、結(jié)構(gòu)形式、腐蝕產(chǎn)物量、植入時間和過程均可能影響機體對醫(yī)用金屬植入物免疫反應(yīng)的性質(zhì)和程度。快速的先天免疫反應(yīng)在植入醫(yī)療器械后1~2 周內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)，若機體未能及時對異物做出反應(yīng)，急性炎癥將會逐漸演變?yōu)槁匝装Y，導(dǎo)致局部組織不良反應(yīng)，進而可能造成植入失敗[12]。
2.1.1 先天免疫識別
機體對植入物金屬碎片的識別和攝取能夠啟動多種炎癥相關(guān)信號通路，包括炎癥小體信號通路和模式識別受體信號通路[13]。例如，NALP3 炎癥小體途徑通過激活細胞內(nèi)酶使免疫細胞產(chǎn)生炎性細胞因子，已被證實與骨溶解等炎癥過程有關(guān)[14]。此外，金屬碎片可以與其他類型的植入物相關(guān)碎片一起激活NALP3 炎癥小體，從而誘導(dǎo)炎癥過程。
模式識別受體方面，以Toll樣受體4（TLR4） 為例， 其在識別損傷組織釋放的內(nèi)源性危險信號分子（包括熱休克蛋白、雙糖鏈蛋白聚糖片段和硫酸乙酰肝素等）后，也可作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵觸發(fā)因素。植入物的金屬碎片可直接激活TLR4，驅(qū)動核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細胞因子產(chǎn)生，從而促進局部炎癥和組織重塑。除TLR4 外，A 類清道夫受體、白細胞介素-33 和整合素在髓系細胞上的富集表達進一步將金屬和金屬誘導(dǎo)的組織損傷與內(nèi)源性傷口愈合反應(yīng)結(jié)合在一起[15]。
損傷組織釋放的危險信號能夠?qū)⒊跏贾踩肱c先天免疫反應(yīng)結(jié)合起來，對植入物金屬碎片持續(xù)做出的反應(yīng)也可能繼續(xù)調(diào)節(jié)這些免疫原性信號。金屬碎片的物理和化學(xué)特征可能會在其他炎癥微環(huán)境信號存在的情況下決定細胞凋亡或壞死程序，進一步調(diào)節(jié)炎癥信號[16]。與植入失敗或植入物受損相關(guān)的組織損傷（表現(xiàn)為壞死），可能會使這些炎癥相關(guān)信號通路長時間存在[17]。
總之，現(xiàn)有研究證明，醫(yī)用金屬植入物及其金屬碎片引發(fā)的早期先天免疫反應(yīng)可以通過直接（金屬碎片或表面的受體識別）和間接（組織損傷釋放的危險信號識別）途徑進行[18]。這些多重機制可能是影響植入成功與否以及不良反應(yīng)的決定性因素。
2.1.2 先天細胞反應(yīng)
異物反應(yīng)的關(guān)鍵是巨噬細胞浸潤植入物周圍組織。巨噬細胞是一種專門防御微生物病原體、清除受損組織并促進傷口愈合的吞噬細胞。作為先天免疫反應(yīng)的“哨兵”，巨噬細胞表達一系列模式識別受體。觸發(fā)這些受體會引發(fā)促炎反應(yīng)，這對抗菌活性、促纖維化重塑、誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫、清除和組織修復(fù)至關(guān)重要[19]。
巨噬細胞始終大量存在于植入物周圍的組織中，特別是在植入失敗的情況下。巨噬細胞和單核細胞前體被化學(xué)引誘劑和生長因子募集到植入部位[20]，隨后被組織損傷和細胞死亡時釋放的金屬碎片和危險相關(guān)分子模式（DAMPs）激活。DAMPs 通過NALP3 炎癥小體和TLR 信號通路發(fā)出信號，產(chǎn)生促炎細胞因子、趨化因子和其他小分子炎癥介質(zhì)[21]，這些物質(zhì)進一步增強了細胞浸潤和炎癥反應(yīng)。
巨噬細胞通過吞噬作用攝取金屬碎片是植入物引發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵機制[22]。巨噬細胞攝取金屬碎片的過程受植入物大小、形狀和化學(xué)成分的影響，這些因素會進一步影響后續(xù)的免疫反應(yīng)。直徑小于10μm 的金屬碎片被巨噬細胞內(nèi)吞并運輸至溶酶體，溶酶體內(nèi)的酸性微環(huán)境能夠促進金屬顆粒腐蝕，刺激金屬離子的進一步釋放[23]。由于金屬碎片能夠抵抗溶酶體的完全降解，細胞死亡通常是巨噬細胞對金屬碎片做出反應(yīng)的終點，這進一步延續(xù)了炎癥信號傳導(dǎo)。
中性粒細胞也是觸發(fā)植入物反應(yīng)的典型細胞， 其在植入后2~3 天內(nèi)快速移動到植入部位，巨噬細胞響應(yīng)金屬碎片產(chǎn)生的細胞生長因子能夠增強中性粒細胞的募集[24]。中性粒細胞的這種快速反應(yīng)可能是一種急性的局部應(yīng)激程序，通過細胞胞外陷阱形式釋放蛋白酶、溶菌酶和活性自由基，促進植入部位的調(diào)理作用和清除作用。異物反應(yīng)發(fā)生后，中性粒細胞的持續(xù)性積聚可能是機體對醫(yī)用金屬植入物的特征性表現(xiàn)，通過該指標(biāo)可以預(yù)測植入是否成功。
除巨噬細胞和中性粒細胞外，肥大細胞、樹突狀細胞和嗜酸性粒細胞等也參與機體對醫(yī)用金屬植入物的急性炎癥反應(yīng)[25]，但具體機制尚不明確，有待進一步研究確證。
2.2 適應(yīng)性免疫反應(yīng)
異位淋巴結(jié)構(gòu)通常與植入失敗有關(guān)。組織學(xué)證據(jù)表明，在植入失敗的情況下，淋巴細胞會與醫(yī)用金屬植入物周圍纖維組織中的巨噬細胞和異物巨細胞共定位[26]。已有研究表明，從植入物周圍組織中提取的淋巴細胞對金屬離子的刺激有反應(yīng)[27]。這些證據(jù)表明，醫(yī)用金屬植入物可能會喚起一定程度的免疫記憶。
雖然植入物周圍存在T 淋巴細胞（以下簡稱T 細胞）并不代表一定存在不良反應(yīng)，但有組織學(xué)證據(jù)表明，植入失敗時植入物周圍組織中的T 細胞數(shù)量要明顯多于正常情況[27]。植入部位及其周圍組織中的細胞數(shù)量比外周血中的細胞數(shù)量更具有參考價值[28]，因此可將細胞數(shù)量作為檢測指標(biāo)用于判斷植入是否成功。
CD4+ 輔助性T 細胞（表面有CD4+T 分子的T 淋巴細胞，以下簡稱CD4+T 細胞）對醫(yī)用金屬植入物的反應(yīng)取決于植入物的金屬成分，且通常與血液中的金屬濃度相關(guān)。來自外周血或從組織中采集的CD4+T 細胞表現(xiàn)出對金屬抗原的反應(yīng)，包括增殖、擴張和與激活相關(guān)的表型標(biāo)記[29]。此外，醫(yī)用金屬植入物對CD8+輔助性T 細胞的影響還有待進一步研究。
B 淋巴細胞（以下簡稱B 細胞）對醫(yī)用金屬植入物和金屬碎片的特異性反應(yīng)尚不清楚，其在體內(nèi)有金屬植入物者中的數(shù)量基本保持一致。來自該類人群的B細胞在體外能夠?qū)饘俅碳ぷ龀龇磻?yīng)[30]，也有組織學(xué)證據(jù)表明，醫(yī)用金屬植入物植入失敗后相關(guān)組織中出現(xiàn)B 細胞活化跡象。
有害反應(yīng)通常被認為僅包括以適應(yīng)性免疫反應(yīng)為主的超敏反應(yīng)，但事實證明，由醫(yī)用金屬植入物及其金屬碎片引起的炎癥反應(yīng)包括先天性和適應(yīng)性兩種類型的免疫反應(yīng)。異常的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致局部組織不良反應(yīng)，包括骨溶解、組織壞死、假瘤、肉芽組織和纖維包囊收縮[31]。
3、 臨床表現(xiàn)
醫(yī)用金屬材料因腐蝕產(chǎn)生碎片，引起機體做出免疫應(yīng)答并表現(xiàn)出有關(guān)臨床癥狀。與醫(yī)用金屬植入物相關(guān)的所有局部和全身反應(yīng)合稱為金屬碎片不良反應(yīng)（ARMD），常見的局部反應(yīng)有疼痛、皮疹、組織破壞、骨溶解、關(guān)節(jié)積液和炎性假瘤。盡管臨床上常用金屬過敏表示機體對醫(yī)用金屬植入物的臨床反應(yīng)，但目前已有證據(jù)表明，過敏機制并不能解釋大多數(shù)反應(yīng)。有害反應(yīng)的發(fā)生可能是醫(yī)療器械、生物材料和機體個體因素共同作用的結(jié)果。通常情況下，無法確定有關(guān)臨床現(xiàn)象究竟是否是由金屬碎片導(dǎo)致，但已有體內(nèi)有醫(yī)用金屬植入物者報告了遺傳毒性、致癌性、心臟毒性、聽力損失、眩暈以及神經(jīng)損傷等反應(yīng)。筆者選取部分典型臨床表現(xiàn)進行介紹。
3.1 遺傳毒性和致癌性
醫(yī)用金屬植入物的致癌性問題主要是由鈷和鎳等金屬的致癌作用以及植入物周圍組織可能發(fā)生的腫瘤性病變引起的[32]。有研究表明，對于因職業(yè)原因接觸鎳的人群，其尿液中的鎳含量明顯高于一般人群[33]。也有流行病學(xué)資料顯示，這類人群的肺癌發(fā)病率高于普通人群，但相關(guān)機制尚未闡明[34]。
已有體外試驗證明，納米銀材料具有細胞毒性[35]。也有動物模型體內(nèi)研究表明，納米銀會在不同組織器官中蓄積[36]。這表明機體在使用相關(guān)醫(yī)療器械時可能會過度攝入銀元素，進一步造成組織器官損傷。有研究者通過彗星試驗、細菌回復(fù)突變試驗等體外試驗進行納米銀遺傳毒性評價，發(fā)現(xiàn)其具有潛在的遺傳毒性[37]。還有研究者對兔耳緣靜脈進行納米銀單次注射發(fā)現(xiàn)，納米銀可引起肝組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞；彗星試驗結(jié)果也顯示出了未修復(fù)的遺傳毒性，提示納米銀可能具有潛在的致癌作用[38]。
3.2 心臟毒性
有病例報告顯示，植入醫(yī)用金屬植入物后可能誘導(dǎo)產(chǎn)生心臟毒性。與使用金屬- 聚乙烯髖關(guān)節(jié)假體的男性患者相比，使用金屬- 金屬髖關(guān)節(jié)假體的男性患者因心力衰竭住院的占比更高[39]。另有研究顯示，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中所用髖關(guān)節(jié)假體的金屬材料會增加擴張型心肌病或心力衰竭的患病風(fēng)險，特別是對于女性和老年患者[40]。此外，一例患者的左側(cè)髖關(guān)節(jié)陶瓷假體破裂后，在翻修手術(shù)中將陶瓷- 陶瓷髖關(guān)節(jié)假體更換為金屬- 聚乙烯髖關(guān)節(jié)假體，術(shù)后該患者被診斷為患有嚴重的擴張型心肌病、心包積液、甲狀腺功能減退和紅細胞增多癥[41]。一例48 歲男性患者曾接受雙側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，后因右側(cè)假體斷裂接受翻修手術(shù)，術(shù)后發(fā)生全身性金屬化，導(dǎo)致嚴重的非擴張型心肌病。研究者排除其他心肌病誘因后，根據(jù)患者血清中鈷和鉻的水平，以及心肌組織中顯示金屬沉積的心內(nèi)膜心肌活檢表現(xiàn)，確認其心肌病為金屬假體所致。移除金屬假體后，該患者血清金屬水平顯著下降，但最終還是演變?yōu)樾脑葱孕菘耍枰邮芟鄳?yīng)的心臟移植手術(shù)[42]。由此可見，相較于其他非金屬材料，髖關(guān)節(jié)假體中的金屬材料極有可能與已報道的心臟毒性存在一定的相關(guān)性。
3.3 神經(jīng)毒性
部分髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者表現(xiàn)出眼功能障礙、聽覺前庭功能障礙、認知功能障礙等神經(jīng)毒性。例如，一項隊列研究顯示，接受金屬- 聚乙烯髖關(guān)節(jié)或金屬- 金屬髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的兩組患者中，均有患者在術(shù)后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)性聽力損失、視力損傷、皮膚感覺異常、耳鳴、眩暈等臨床表現(xiàn)，這些神經(jīng)毒性癥狀可能與金屬元素的存在相關(guān)[43]。
4、 討論
隨著醫(yī)用金屬植入物引起的生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)研究的不斷深入，亟需開展更細致的評估工作，以提高植入物的長期安全性。醫(yī)用金屬植入物本身及其由于腐蝕行為產(chǎn)生的副產(chǎn)物均可能對機體產(chǎn)生不良影響，雖然體外腐蝕測試和體內(nèi)腐蝕行為之間具有定性關(guān)系，但由于缺乏體內(nèi)研究相關(guān)數(shù)據(jù)，二者的定量關(guān)系在很大程度上仍然未知，無法僅根據(jù)體外試驗結(jié)果判斷醫(yī)用金屬植入物在體內(nèi)的腐蝕行為和金屬離子釋放水平，如何建立體內(nèi)外聯(lián)系以確定醫(yī)用金屬植入物的安全風(fēng)險仍是研究關(guān)鍵。由于相關(guān)生物學(xué)反應(yīng)可能是醫(yī)用金屬植入物、機體以及二者相互作用的共同作用結(jié)果，在解決醫(yī)用金屬植入物安全性和有效性問題時，很難確認究竟是何因素導(dǎo)致。目前已有研究證實，機體對醫(yī)用金屬植入物表現(xiàn)的生物學(xué)反應(yīng)涉及先天免疫和適應(yīng)性免疫，但部分作用機制尚不明確。此外，醫(yī)用金屬植入物引起的有關(guān)臨床表現(xiàn)種類多樣且機制復(fù)雜，同一機體可能產(chǎn)生多種不同的臨床表現(xiàn)，機體之間由于個體差異或其他原因也并不完全表現(xiàn)出相同或類似的臨床癥狀。盡管臨床上常用金屬過敏闡釋相關(guān)表現(xiàn)，但事實證明其并非全部有害反應(yīng)的作用機制。醫(yī)用金屬植入物引起的生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)機制尚未完全明確，是目前研究面臨的一大挑戰(zhàn)。
綜上所述，對于醫(yī)用金屬植入物這類特殊醫(yī)療器械，除了要使其滿足用于醫(yī)療器械生物學(xué)評價的GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)理化和生物安全性評價指標(biāo)外，還應(yīng)進一步開展醫(yī)用金屬植入物的腐蝕性和相關(guān)免疫反應(yīng)研究，解決其引起的遺傳毒性、致癌性、心臟毒性和神經(jīng)毒性等問題。相關(guān)研究者應(yīng)充分利用現(xiàn)有技術(shù)手段，歸納總結(jié)醫(yī)用金屬植入物可能引起的臨床表現(xiàn)和潛在的病理機制，以便及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防相關(guān)風(fēng)險，從而為醫(yī)用金屬植入物等醫(yī)療器械的研發(fā)和監(jiān)管提供參考。
引用本文
陳宇婷，陳丹丹＊，李博＊.醫(yī)用金屬植入物引起的生物學(xué)反應(yīng)研究概況[J].中國食品藥品監(jiān)管.2024.12（251）：30-37.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
