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嘉峪檢測網(wǎng) 2018-07-24 18:20
近日，藥監(jiān)局評審中心發(fā)布《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，意見截止于8月17日。本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行合成樹脂牙的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，是對合成樹脂牙的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。全文如下：
關(guān)于征求《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）》意見的通知
2018-07-17 15:00
各有關(guān)單位：
為了規(guī)范合成樹脂牙產(chǎn)品技術(shù)審評，指導(dǎo)申請人進(jìn)行該類產(chǎn)品的注冊申報，我中心組織起草了《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)性及合理性，即日起在網(wǎng)上公開征求意見。衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設(shè)性的意見和建議。
如有意見和建議，請于2018年8月17日前以電子郵件的形式反饋我中心。
聯(lián)系人：程瑋璐、郭曉恒、張譯丹
電話：010-86452814、86452827、86452812
電子郵箱：
chengwl@cmde.org.cn
guoxh@cmde.org.cn
zhangyd@cmde.org.cn
附件：
1.《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（下載）
2.《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見反饋表（下載）
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2018年7月17日
附件1
合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行合成樹脂牙的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則是對合成樹脂牙的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于合成樹脂牙產(chǎn)品，合成樹脂牙適用于局部義齒和全口義齒的制作。定制式合成樹脂牙產(chǎn)品在參照本指導(dǎo)原則要求基礎(chǔ)上，還應(yīng)滿足定制式醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)要求。
合成樹脂牙又稱塑料牙，主要由丙烯酸酯類聚合物制作而成，用于替代缺失或缺損的天然牙，并構(gòu)成人工牙列。在后牙區(qū)為了行使咀嚼功能，需具有一定的強度和咀嚼功能的解剖形態(tài)，前牙區(qū)需符合美觀的要求。
本指導(dǎo)原則適用的合成樹脂牙產(chǎn)品通常分類如下：
（一）按照材料分類：
（1）聚甲基丙烯酸甲酯樹脂牙
（2）工程樹脂牙
（3）復(fù)合材料樹脂牙
（二）按照硬度分類：
（1）合成樹脂牙
（2）硬質(zhì)合成樹脂牙（牙釉質(zhì)部分的硬度應(yīng)達(dá)到21HV0.2以上）
（三）按照合成樹脂牙結(jié)構(gòu)分類：
（1）單層牙
（2）多層牙
本指導(dǎo)原則不適用于預(yù)成及非預(yù)成的金屬人工牙和陶瓷人工牙，也不適用于非預(yù)成的合成樹脂牙材料（例如，造牙粉、造牙水。）。申請人可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計原理、結(jié)構(gòu)及組成特征、生物力學(xué)特性及臨床應(yīng)用技術(shù)，參考本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容。
三、注冊單元劃分原則
按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）第七十四條要求，醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊或者備案單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)，申請人亦可參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）對擬申報的產(chǎn)品的注冊單元進(jìn)行劃分。合成樹脂牙注冊單元劃分建議遵循以下原則：
（一）材料主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元；
（二）關(guān)鍵生產(chǎn)制造工藝不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元（如模壓法、注塑法等）；
（三）制作方法不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元（如：3D打印、CAD/CAM、注塑、模壓）；
（四）關(guān)鍵性能指標(biāo)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元（如：表面硬度）。
四、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.概述
（1）根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），合成樹脂牙按照第三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，分類編碼為17。
（2）產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關(guān)要求，如：“合成樹脂牙”、、“丙烯酸樹脂牙”、“硬質(zhì)樹脂牙”、“硬質(zhì)復(fù)合樹脂牙”等。
2.產(chǎn)品描述
合成樹脂牙產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，包括產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能特點、主要原材料（包括組成成分及其組成百分比），以及區(qū)別于其它同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容，必要時，可以提供圖示說明，例如模型圖譜。
3.型號規(guī)格
在同一注冊單元內(nèi)，建議具有不同層次結(jié)構(gòu)、不同外形結(jié)構(gòu)、不同色系的產(chǎn)品劃分為不同型號，如需要，也可將單顆牙、單組（板）、套裝（28顆）進(jìn)行型號劃分；建議具有相同層次結(jié)構(gòu)/外形結(jié)構(gòu)/色系，不同尺寸的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對于申報產(chǎn)品存在多種型號的情形，以結(jié)構(gòu)示意圖和文字說明相結(jié)合的形式描述不同型號產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征，定義并標(biāo)示關(guān)鍵尺寸。
4.產(chǎn)品包裝說明
以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。
5.適用范圍和禁忌癥
合成樹脂牙適用于在口腔修復(fù)治療中，適用于局部義齒和全口義齒的制作。申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。
適用范圍的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或由行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的術(shù)語或名詞，至少應(yīng)描述產(chǎn)品適用于制作的修復(fù)體類型。
禁忌癥應(yīng)包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群。
6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
申請人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。
（二）研究資料
至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：
1.原材料控制
明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過程中所需全部材料（包括：基質(zhì)成分、引發(fā)劑、阻聚劑、填料、架橋劑、交聯(lián)劑、著色劑等全部輔料）的化學(xué)名稱、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)和申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評價報告，建議以列表的形式提供。并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。
2.產(chǎn)品性能研究
申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點提交有關(guān)性能的研究資料，建議至少包括下列性能：
（1）牙的尺寸
合成樹脂牙的尺寸與生產(chǎn)廠模型圖譜所規(guī)定的數(shù)值相差應(yīng)不大于5%。
（2）色澤及融合性
前牙和后牙的色澤與生產(chǎn)廠的比色板或指定比色板比較，應(yīng)無明顯差異。混色牙唇面的切緣和頸部之間不應(yīng)有明顯的分界線。
注：本要求不針對為模仿修復(fù)體的邊緣或天然牙釉質(zhì)的形態(tài)而專門設(shè)計的分界線。
（3）表面光潔度
目力觀察，牙齒（固位部分除外）的表面應(yīng)光滑、有光澤、無氣孔。
合成樹脂牙應(yīng)能被拋光恢復(fù)至原有的光潔度。
（4）孔隙和其它缺陷
在合成樹脂牙的牙冠表面上，應(yīng)無空隙或缺陷，例如磨削、粗糙的研磨痕跡或肉眼可見的雜質(zhì)。
（5）與義齒基托聚合物的粘接性能
合成樹脂牙應(yīng)能與符合YY 0270.1-2011《牙科學(xué)基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物》的熱凝型義齒基托聚合物（Ⅰ型）粘接牢固。按照規(guī)定的試驗方法檢驗，6個試樣中，至少有5個試樣的蓋嵴部位與義齒基托聚合物粘接牢固。
（6）抗泛白、抗變形、抗微裂
牙齒不應(yīng)泛白或變形，除蓋嵴部位和直到頸緣線的牙頸部分外不應(yīng)有裂紋。
（7）色穩(wěn)定性
牙齒的被照射部位與沒有被照射部位以及未照射的牙之間的顏色不應(yīng)有可察覺變化。
（8）尺寸穩(wěn)定性
單只牙的近遠(yuǎn)中徑尺寸變化范圍應(yīng)在原尺寸的±2%以內(nèi)。
（9）若聲明為硬質(zhì)合成樹脂牙，則牙釉質(zhì)部分的硬度應(yīng)達(dá)到21HV0.2以上。
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點提交有關(guān)性能的研究資料，包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)（如耐磨性、抗沖擊性、抗染色性、殘留單體含量等），提供所采用標(biāo)準(zhǔn)及試驗方法的理論基礎(chǔ)或?qū)嵤┮罁?jù)。
3.生物相容性評價
合成樹脂牙是與人體表面（口腔粘膜）持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）、YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》及《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》(國食藥監(jiān)械﹝2007﹞345號)相關(guān)要求，生物相容性評價資料可以考慮（包括但不限于）以下方面：
（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序；
（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；
（3）材料表征
－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析
－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較
（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證；
（5）已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總；
（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。
具體生物學(xué)評價試驗項目應(yīng)參照YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》確定，建議至少考慮：
細(xì)胞毒性
致敏性
急性全身毒性
刺激或皮內(nèi)反應(yīng)
遺傳毒性
亞慢性全身毒性
4.產(chǎn)品有效期和包裝研究
產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下，保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程。合成樹脂牙有效期驗證一般包括產(chǎn)品有效期驗證和包裝驗證。
（1）有效期驗證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗證資料。
產(chǎn)品有效期驗證可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗證報告。產(chǎn)品有效期可采用實時老化研究、加速老化研究驗證。
在有效期研究中，應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。
若選擇實時老化有效期驗證試驗，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說明書宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件。
若選擇加速老化有效期驗證試驗，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說明。在進(jìn)行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。
（2）包裝驗證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。
產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗、極端溫度試驗、極端濕度試驗等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。
對于包裝的有效期驗證，建議申請者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。
5.其他證明產(chǎn)品安全性、有效性的研究資料。
如可能，提供合成樹脂牙的咬合關(guān)系原理及依據(jù)。例如描述咬合關(guān)系的資料及設(shè)計的三維模型數(shù)據(jù)圖。
為使合成樹脂牙與義齒基托聚合物牢固粘接，需要作特殊加工處理（如磨削）時，應(yīng)提供相關(guān)說明。
（三）生產(chǎn)制造信息
1.提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品從原材料至成品的全部的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應(yīng)包括工藝路線、關(guān)鍵工序、特殊工藝、質(zhì)量控制指標(biāo)及相關(guān)的驗證報告。 明確粉液混合、配色、模壓、注塑、熱處理、去邊、模具維護(hù)的質(zhì)量控制點、質(zhì)量控制指標(biāo)，提供相關(guān)的驗證報告，并對工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過程中各種輔料的使用情況、輔料殘留量可能的危害分析及控制方法。
合成樹脂牙的關(guān)鍵工藝為加工成型，目前加工成型工藝主要包括模壓法和注塑法。模壓法是將膠狀的原料置于閉合模腔內(nèi)借助加熱、加壓而聚合成型為制品的加工方法。對于模壓法需至少明確溫度、壓力以及聚合時間；注塑法是指在一定溫度和壓力下，將熔融的原料，通過高壓射入模腔，并經(jīng)聚合后，得到制品的方法。注塑法需至少明確注塑壓力、注塑溫度、注塑時間、保壓壓力和時間等。若生產(chǎn)企業(yè)采取其他加工成型工藝，需根據(jù)工藝本身特點明確相應(yīng)的工藝參數(shù)。
2.生產(chǎn)場地
若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。
（四）臨床評價資料
申請人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。
1.依據(jù)《免于進(jìn)行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第13號），對于符合YY 0300-2009《牙科學(xué)修復(fù)用人工牙》的相關(guān)要求，適用于局部義齒和全口義齒的制作，免于進(jìn)行臨床試驗。豁免情況不包括使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。
2.臨床試驗基本要求
在中國境內(nèi)開展臨床試驗的應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）及本指導(dǎo)原則的要求。應(yīng)對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)。提交的臨床評價資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。
根據(jù)合成樹脂牙使用特點，產(chǎn)品的有效性需通過合成樹脂牙所制作的義齒等牙科修復(fù)體進(jìn)行驗證。牙科修復(fù)體需經(jīng)由臨床機(jī)構(gòu)設(shè)計并經(jīng)技工室加工制作，即合成樹脂牙的有效性不僅取決于材料本身屬性，還與牙科修復(fù)體的設(shè)計和加工工藝有關(guān)，因此建議合成樹脂牙的臨床試驗中使用的牙科修復(fù)體應(yīng)滿足合理的臨床修復(fù)體設(shè)計和規(guī)范的技工室操作的要求。
臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面，供參考：
（1）受試對象
根據(jù)本產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。
受試者口腔狀況至少應(yīng)描述：口腔衛(wèi)生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況，咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類型及程度，牙列缺損及缺失情況，預(yù)修復(fù)的部位，修復(fù)體設(shè)計情況，使用輔助材料情況等。
（2）對照組選擇及試驗設(shè)計類型
合成樹脂牙的臨床試驗根據(jù)需要可設(shè)置已上市產(chǎn)品作為對照組，建議盡可能采用隨機(jī)對照試驗，并明確比較類型（優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗等）。如屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)事先明確目標(biāo)值及其確定依據(jù)。
（3）評價指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)
①評價指標(biāo)
為評價被試產(chǎn)品的性能，應(yīng)明確臨床試驗的主要療效評價指標(biāo)、次要療效評價指標(biāo)及安全性評價指標(biāo)。
有效性評價指標(biāo)設(shè)定舉例：與基托聚合物的粘接性、抗折裂性、磨損性等。對于新型合成樹脂牙，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)癥和性能等增加相應(yīng)的評價項目。
安全性評價指標(biāo)設(shè)定舉例：不良反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。根據(jù)合成樹脂牙產(chǎn)品特性，產(chǎn)品對口腔黏膜組織及全身的過敏情況為必須評價指標(biāo)。
②評價標(biāo)準(zhǔn)
評價指標(biāo)需采用國際公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)。
合成樹脂牙產(chǎn)品臨床評價標(biāo)準(zhǔn)示例如下（表1、表2）（供參考）：
表1 合成樹脂牙產(chǎn)品臨床評價標(biāo)準(zhǔn)（舉例）
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臨床評價對象 |
評價指標(biāo) |
成功 |
失敗 |
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活動義齒修復(fù)體 |
合成樹脂牙脫落 合成樹脂牙折裂 |
無 |
有 |
表2 合成樹脂牙產(chǎn)品臨床評價標(biāo)準(zhǔn)（舉例）
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臨床評價對象 |
評價指標(biāo) |
標(biāo)價標(biāo)準(zhǔn) |
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活動義齒修復(fù)體 |
著色 |
沒有發(fā)現(xiàn)任何著色現(xiàn)象 |
0分 |
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有零星的斑點 |
1分 |
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有小面積著色現(xiàn)象（小于1/4） |
2分 |
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有大面積著色現(xiàn)象（大于1/2） |
3分 |
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臨床試驗過程中，還應(yīng)記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況等。
（4）臨床觀察
①修復(fù)前評估
修復(fù)前評估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況，受試者口腔狀況，包括：預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度、修復(fù)體的類型、牙周膜有無增寬情況、牙周健康狀況，牙槽骨吸收程度等。
②臨床操作步驟
應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟，如修復(fù)體的臨床設(shè)計方案，修復(fù)體的技工室加工步驟及方法、修復(fù)體制作所使用的其他材料等。
③修復(fù)后評估
依據(jù)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)的項目對修復(fù)體進(jìn)行即刻評價，并記錄評價的結(jié)果。
④臨床觀察時間
根據(jù)合成樹脂牙特點確定合適的臨床觀察及隨訪時間。建議臨床試驗觀察時間點為佩戴修復(fù)體后１周、1個月、3個月、6個月。屬于下列情形的建議適當(dāng)延長臨床試驗觀察時間，如：①合成樹脂牙組成材料缺乏臨床應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)。②缺乏申報產(chǎn)品臨床觀察期內(nèi)（6個月）各性能趨于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。③應(yīng)用技術(shù)與已上市的合成樹脂牙產(chǎn)品不同。④其他認(rèn)為需要延長臨床試驗觀察時間的情形。
（5）樣本量估計
可根據(jù)以下六方面確定樣本量估計的參數(shù)，即：
①擬采取的試驗設(shè)計類型；
②擬采取的比較類型：優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗；
③允許犯假陽性錯誤的概率a（通常不超過雙側(cè)0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（通常不超過0.2）；
④主要評價指標(biāo)的類型和有關(guān)的效應(yīng)大小及其變異程度；
⑤如果是等效或非劣效檢驗，應(yīng)提供有臨床意義的界值；
⑥根據(jù)實際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測組間差異。
（6）統(tǒng)計分析
應(yīng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，明確交代統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計分析軟件。
統(tǒng)計分析內(nèi)容應(yīng)至少包括如下四部分：
①臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；
②基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行統(tǒng)計描述；
③療效/效果評價：應(yīng)對所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗的受試者（PP分析集）分別進(jìn)行統(tǒng)計分析，以評價結(jié)果的一致性。療效分析時，除點估計外，還應(yīng)給出點估計的95%的置信區(qū)間估計；
④安全性評價時，應(yīng)對所有入選的受試者進(jìn)行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對所有發(fā)生的不良事件應(yīng)評價其是否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。
（7）臨床試驗報告
臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的名稱；規(guī)格型號；修復(fù)體類型；修復(fù)體應(yīng)用部位；各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項。
臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。
臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。
臨床試驗報告應(yīng)由研究單位根據(jù)統(tǒng)計分析報告，出具明確的臨床試驗結(jié)論。
（五）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料
按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險已被全面地分析；風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤痪C合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：
1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單
申請人應(yīng)參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請人應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實驗室檢測、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。
2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單
申請人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。
申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：
（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：
材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源
材料的生物相容性
（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：
污染
添加劑（助劑）的殘留
生產(chǎn)環(huán)境潔凈度
（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：
刺激性、致敏性、功能失效
（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：
使用產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作
忽視說明書中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容
（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：
包裝破損
標(biāo)識不清
與貯存和運輸過程不適宜
申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316-2016要求依次從設(shè)計、保護(hù)、說明書進(jìn)行考慮。
申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。
（六）產(chǎn)品技術(shù)要求
申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床產(chǎn)品特點，參照現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標(biāo)與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、層次結(jié)構(gòu)、外形、尺寸等）、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法。對產(chǎn)品技術(shù)要求中所有的試驗項目所采用的試驗方法進(jìn)行簡要描述。若采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法，可直接引用該方法，標(biāo)明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及《中國藥典》的版本號。若對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法有所修改，還應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因。對每一個試驗項目，可用諸如表格的形式清晰簡潔地將試驗結(jié)果進(jìn)行表述，包括描述試驗結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。
制定合成樹脂牙技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：YY 0300-2009《牙科學(xué)修復(fù)用人工牙》
產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY 0300-2009中的相關(guān)要求，檢驗方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗證的方法并說明原因。
本指導(dǎo)原則給出了合成樹脂牙的性能指標(biāo)要求，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：
（1）牙的尺寸
（2）色澤及融合性
（3）表面光潔度
（4）孔隙和其他缺陷
（5）與義齒基托聚合物的粘接性能
（6）抗泛白、抗變形、抗微裂
（7）色穩(wěn)定性
（8）尺寸穩(wěn)定性
如有不適用的項目，應(yīng)予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。
對于聲稱為“硬質(zhì)合成樹脂牙”時，應(yīng)明確硬度指標(biāo)及其試驗方法并進(jìn)行相應(yīng)的研究，同時應(yīng)在說明書中明確。
對于3D打印、CAD/CAM工藝的合成樹脂牙、定制式樹脂牙等產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。
（七）產(chǎn)品注冊檢驗報告
產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)在具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行，產(chǎn)品應(yīng)在檢驗機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。申請人應(yīng)提供醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還應(yīng)提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。
合成樹脂牙的典型性選擇應(yīng)考慮技術(shù)指標(biāo)及性能不改變、功能可以達(dá)到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。若型號間的差異對產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，應(yīng)分別選取典型樣品進(jìn)行全性能檢驗；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗，選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗，如：色號/顏色不同的合成樹脂牙，如色號/顏色不同僅由著色劑成分不同所致，可考慮對不同色號/顏色產(chǎn)品的顏色、色穩(wěn)定性等進(jìn)行檢測。
（八）說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。所提交的文本和標(biāo)簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說明書中所描述的適用范圍、應(yīng)用技術(shù)、禁忌癥等應(yīng)與產(chǎn)品的臨床評價保持一致。產(chǎn)品的描述、結(jié)構(gòu)組成、貨架有效期等應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。
說明書不應(yīng)宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)實事求是地介紹產(chǎn)品的特點。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點的，應(yīng)有產(chǎn)品技術(shù)要求或提交的注冊技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。
此外，還應(yīng)包含以下內(nèi)容的適用項：
1.合成樹脂牙的主要成分及其含量；
2.為達(dá)到合成樹脂牙與義齒基托聚合物牢固粘接，需要作特殊處理（如研磨）時，應(yīng)在說明書中詳細(xì)指明。
3.必要時，應(yīng)提供比色板、模型圖譜。
五、參考文獻(xiàn)
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第680號）
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
6.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
7.《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）
8.《免于進(jìn)行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第13號）
9.《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）
10.《口腔材料學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社第5版；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社第2版；人民軍醫(yī)出版社第3版）
11.YY 0300-2009《牙科學(xué)修復(fù)用人工牙》
六、起草單位
國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。
附件：
1.《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（下載）
2.《合成樹脂牙注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見反饋表（下載）
來源：藥監(jiān)局評審中心
