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嘉峪檢測網 2022-03-30 01:13
美國作為世界主要的藥品生產和銷售市場，是國內眾多原輔包企業進入國際市場的首選。因此，了解美國DMF注冊管理制度尤為重要。筆者基于自身成功申報美國DMF的經驗，將從以下幾方面言簡意賅的介紹美國DMF注冊管理制度，以期給業內同仁帶來啟發和幫助。
1.DMF簡介
藥物主文件，即Drug Master Files（DMF），是提交給FDA的申報資料，資料內容包含生產、加工、包裝和儲存人用藥品中所使用的生產設施、生產工藝等的機密、詳細信息。DMF也可以報告一些其他類型的信息（如：毒理信息，REMS共享系統）。DMF分為四類，具體如下：
DMF持有人可以授權一個或者多個申請人索引同一個DMF，無需向申請人披露DMF中的機密信息；DMF的遞交完全由持有人自行決定，法規不強制要求申報DMF。
2.DMF申報流程
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DMF申報流程解析 |
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A.資料格式 |
-應按ICH M4的CTD格式整理申報資料，并以eCTD格式遞交（Type III除外）； -DMF的CTD各模塊的主要內容見下表1； -DMF申報資料應為英文版本，任何非英文的部分均應進行翻譯。 |
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B.資料遞交 |
-DMF遞交時必須有DMF號; -如果資料小于10G，必須通過ESG通道遞交；如果資料超過10G，可以通過ESG通道或者物理媒介（如：CD-ROM）遞交； -在通過ESG提交時，從選項菜單中選擇適當的中心（CDER 或 CBER）非常重要。若DMF持有人希望提交的資料在多個中心進行審評，則應咨詢相應的各中心。 |
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C.FDA審評 |
-行政審評：一般遞交后2-3周內完成； -完整性（CA）審評：對于原料藥Type II DMF需按GDUFA進行繳費；繳費后方能進行CA審評，一般需要60天左右； -技術審評：按DMF被IND、NDA、ANDA、BLA等關聯引用時，才會進行技術審評。 |
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D．FDA審評結果 |
-DMF不存在批準或者不批準的說法； -對于原料藥Type II DMF，通過技術審評后，FDA會頒發First Adequate Letter或No Further Comment Letter。 |
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表1：DMF申報資料內容簡介 |
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模塊1 |
-Cover letter； -行政信息（包括：DMF持有人、聯系人/US代理人（若有）、生產商、Debarment聲明）； -參考信息（授權信（LOA），授權人清單等） 其他信函（環境評估等。） |
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模塊2 |
總結模塊3的內容（FDA強烈建議參考QbR指南） |
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模塊3 |
參考指南ICH guidance for industry M4Q: The CTD—Quality |
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模塊4 |
-適用于包含非臨床評估的DMF: -用于支持Type IV DMF 模塊3 CMC中輔料安全性的非臨床評估； -用于支持Type II DMF 模塊3 CMC中雜質安全性的非臨床評估。 |
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模塊5 |
臨床信息，如：Type IV DMF中的臨床信息。 |
3.DMF增補（Amendment）
-DMF增補包括行政增補及質量增補；DMF的任何變更以及信息的增加或者刪減，包括LOA，都必須以DMF增補遞交給FDA；
-DMF增補應包含cover letter，相關升版的行政和技術信息（若適用）；
-DMF持有人必須將DMF的任何變更、信息的增加和刪減通知受影響的授權人（一般為制劑方），并應提供足夠的信息以便授權人能夠為其申請確定適當的變更報告程序。此通知應在進行任何變更之前進行，以允許授權人在適當的時間范圍內報告變更。
4.DMF年報（Annual report）
-DMF年報不能用于報告DMF中的任何變更（任何變更均需以Amendment遞交）；
-一般情況下，自DMF遞交之日開始，每年需向FDA遞交年報；
-若DMF未遞交年度報告，FDA會通知持有人或者代理進行DMF更新。如果持有人或者代理未按要求及時遞交年報，FDA將關閉此DMF，并通知持有人或者代理。
5.DMF關閉
-FDA關閉：若DMF未遞交年報，FDA將關閉此DMF，并通知持有人或者代理。
-DMF持有人主動關閉：可以遞交一個行政增補要求關閉DMF，同時遞交一個已通知所有授權人DMF關閉的聲明。
來源：Internet
