摘要：目的針對目前在制定污染控制策略時所存在的監測方式的有效性如何風險評估、污染控制策略如何與現有質量體系協同作用等難點，幫助人員理解污染控制策略的理念，更加有效地建立和實施污染控制策略。方法梳理污染控制策略的控制要素。從廠房設施、公用設備、原料控制、人員管理、清潔消毒等方面進行要點拆分，在整個工廠制定和實施一份記錄在案的污染控制策略，并分析實施CCS過程的遇到的挑戰和建議。結論對無菌藥品CCS撰寫要點的分析可為進一步加強無菌藥品污染控制提供參考，不斷降低藥品污染風險，持續保證藥品質量，同時也可以為無菌藥品檢查工作提供借鑒意義。
為最大程度降低藥品生產過程中引入污染的風險，保證藥品質量和患者用藥安全，藥品生產企業需要根據GMP的要求制定各種污染控制措施，但一直以來，這些污染控制措施相對獨立，并未考慮各要素間相互作用和相互依存的關系。為進一步提高污染控制的有效性，歐盟GMP附錄1（2022版）提出應在藥品生產過程中采用整體控制的方式實施污染控制策略（CCS），通過確定包括廠房設施、設備、人員、公用系統、物料、產品和工藝、環境監測等在內的所有關鍵控制點，全面評估企業所有的污染控制和監測措施的有效性，來管控藥品質量和用藥安全性風險。針對目前在制定污染控制策略時所存在的監測方式的有效性如何風險評估、污染控制策略如何與現有質量體系協同作用等難點，幫助人員理解污染控制策略的理念，更加有效地建立和實施污染控制策略。
1．污染控制策略的制定
污染控制策略是基于對產品和工藝的理解而建立的一套針對微生物、熱原/內毒素和微粒的計劃性控制措施，源于對現有產品和工藝的理解并確保工藝性能和產品質量。控制措施包括原料藥和制劑、組件相關的參數和屬性、廠房設備設施操作條件、中間過程控制、成品質量標準以及相關方法和監控頻次。它綜合反映了 ICH Q8、Q9、Q10 的理念和要求，無論是針對新建廠房還是現有廠房，其制定依賴于詳細的技術和工藝知識，需從整體的角度出發，融入風險管理意識，考慮污染防控的所有方面，涵蓋廠房設施、設備、人員、公用系統、物料、產品和工藝、環境監測等與生產過程密切相關的所有要素，并建立各要素內部以及各要素之間的相互聯系，實現全面且主動的污染控制。對于有多條生產線和多品種產品的情況，可以按產品分別書寫污染控制策略文件，也可以在生產線進行劃分，相同的生產線上的產品書寫一份CCS文件，以實現體系化管理。所有的污染控制策略文件進行目錄索引，以便快速找到對應生產線或產品的污染控制策略。
2．污染控制策略的控制要素
2.1 CCS風險評估
歐盟《GMP附錄l：無菌藥品的生產》指南中提到，CCS需考慮的要素包括但不限于：廠房和工藝的設計、廠房設施和設備、人員、公用系統、起始物料(包括中間產品)的控制、產品包裝、供應商的批準(例如關鍵組分的供應商、組件的滅菌及一次性使用系統和服務)、外包服務、工藝風險評估、工藝驗證、預防性維護保養(設備、公用系統及設施的計劃性及非計劃性維護保養)、清潔和消毒、監測系統和預防措施(趨勢分析、調查、糾正和預防措施)。
無菌注射液和凍干粉針劑作為無菌藥品的常用劑型，采用非最終滅菌的無菌生產工藝，生產過程存在多因素的影響，屬于高風險劑型。因此，利用CCS理念，采用風險管理原則對人員、物料、環境、設施設備、生產工藝、驗證清潔和消毒等生產各環節進行風險評估，進一步識別并制定無菌藥品生產過程的污染控制點。對產品和工藝進行了相關關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、關鍵物料屬性、工藝設計風險分析，通過評估設施和制造過程的每個步驟并記錄結果。對設備和設備設施通過驗證主計劃的制定和追蹤，定期通過再確認和持續確認以及預防性維護保障設備設施來評估保障設備良好的運行狀態。原材料和包裝得到充分控制并進行檢測，確保微生物限度、內毒素滿足使用要求。根據供應商的風險水平來確定適當的質量監督（供應商審計、質量協議、周期性評估頻率等）以確保使用物料的質量發生污染控制問題時有備選供應商或同供應商進行溝通，解決遇到的問題與挑戰。
2.2 CCS控制撰寫要點梳理
在無菌產品生產過程中，所有步驟必須按照適當的污染控制策略(CCS)完成，以防止產品污染。通過一套有計劃的控制來實現，源于對當前產品和工藝的理解，以確保產品工藝性能和產品質量。CCS的制定思路詳見圖1所示。（1）首先CCS考慮的是通過良好的設計來實現控制。例如廠房設施設計、工藝設計等可實現該策略。（2）其次，為盡量減少微生物和微粒污染以及化學交差污染而采取的控制和步驟是一系列相互關聯的措施，通常對這些措施進行評估，包含諸如廠房設施、公用設備、原料控制、人員管理、清潔消毒等。（3）再次，為了控制可能對產品質量產生不利影響的潛在污染，并評估所采用的所有控制和監測措施的有效性，必須在整個工廠制定和實施一份記錄在案的污染控制策略，必要時應采取糾正和預防措施。
圖1 CCS制定總體思路設計
2.4微生物污染控制策略有效性分析
通過總結污染控制策略的有效性分析結果，確定CCS報告是否需要更新。同時通過變更控制、上一年度驗證的回顧、關鍵工藝參數的回顧、質量趨勢回顧、污染事件、環境監測、無菌工藝模擬試驗報告的情況來觀察是否有CCS的不良趨勢并確定這些不良趨勢是否對CCS報告有一定的影響。
3．CCS遇到的挑戰和建議
3.1潔凈服的管理：
潔凈服材質應為100%化纖無紡布，無纖維脫落，并經防靜電處理。潔凈區的潔凈服，應首先考慮對環境無害，對人體無害，無過敏，穿著舒適，不影響操作。對洗滌、消毒處理及高壓蒸汽滅菌有耐久性，不易磨損、便于整理。潔凈服的接縫處應光滑，無口袋，袖口、褲腳處收緊。潔凈服的采購、清潔、滅菌、使用，應有完善的管理規程。通過不同區域使用不同顏色或不同樣式的潔凈服來防止人員的混淆。潔凈服的清洗、消毒、滅菌次數，要經過驗證。驗證應包括潔凈服的粒子發出量和粒子通透量。潔凈服的供應商往往會有這方面的數據。但如果要求潔凈服在現場使用情況下的驗證數據很容易被忽視。例如，潔凈服供應商的數據支持粒子發出量和粒子通透量，在50℃溫度下清洗100次合格。但現場清洗潔凈服的溫度可能是65℃，那么廠家應該證明在65℃洗滌情況下，潔凈服仍能忍受清洗100次循環。需要在現場使用情況下（包括洗滌、滅菌溫度，時間長度，洗滌劑的使用等）進行驗證。驗證過的參數須在潔凈服清洗消毒SOP里體現并有記錄。
在人員潔凈服的實際污染控制策略中考慮的污染控制元素和控制措施梳理如下：
3.2設備與組件管理
無菌藥品生產設備、制藥用水系統、純蒸氣系統、壓縮空氣系統、氮氣系統和與藥品直接接觸的關鍵組件及密封件在設備使用過程中應做好監測、清潔、消毒、滅菌、維護與維修，按要求完成清潔、消毒及滅菌驗證。關鍵組件及密封件的清潔滅菌方式、貯存方法、最長貯存期限、允許使用次數應經過驗證。對于污染有直接影響的生產設備部件需要基于風險加強監測、提高更換頻次，例如隧道烘箱中的高效過濾器、濕熱滅菌柜中的空氣濾芯、反應罐上呼吸閥、隔離器的操作手套等。根據生產設備情況選擇適宜的清潔劑與消毒劑，開展消毒劑效力驗證，基于驗證結果制定科學的消毒方法。對于關鍵部件(如一次性系統、濾芯等)需加強供應商的管理，并建立適宜的質量確認要求(涉及安全性、產品相容性等)，結合一次性使用系統的特殊性評估其污染的風險。
3.3環境菌庫建設：
應正確評估微生物污染，不僅關注微生物數量和種類，更應關注微生物污染檢出的頻率，通常在一個采樣周期內同一環境中多點發現微生物污染，可能預示著風險增加，應仔細評估。建議對受控環境收集的微生物進行適當水平的鑒定，微生物菌群信息有助于預期常見菌群，并有助于評估清潔或消毒規程、方法、清潔劑或消毒劑及微生物監測方法的有效性。尤其當超過監測限度時，微生物鑒定信息有助于污染源的調查，關鍵區域分離到的菌落應優先于非關鍵區域進行鑒定。實際工作中無菌試驗陽性結果中分離出的微生物，經對其溯源分析，確認污染歸因于無菌試驗過程中所使用的材料或無菌技術的差錯，該試驗可判無效，否則判該產品不符合要求。對潔凈室和其他受控環境分離到的微生物進行適當的鑒定，掌握環境微生物污染情況，有助于污染調查。為了確證微生物為同種中的兩個相同株，需比對更多的基因序列和特征基因片段，甚至是全基因組序列的比對，實現既鑒定又溯源的目的，同時保證結果的準確性。微生物鑒定結果可以提供一些調查方向，如霉菌、芽孢桿菌等微生物往往與土壤、空氣塵埃相關，假單胞菌、羅爾斯通氏菌等革蘭氏陰性桿菌通常與積水相關，葡萄球菌等革蘭氏陽性球菌說明污染很有可能來自于人員。盡管微生物偏差調查的難度較高，但可以通過有經驗的微生物專家和調查團隊一起強有力的及時行動和數據來確定最可能的根本原因。
4．結語
CCS是一份對當前的污染控制策略相關所有文檔的匯總，包括但不限于管理文件、操作文件、風險評估文件、確認與驗證文件、計算機化系統備份數據、人員培訓檔案、質量保證文件、生產檢驗倉儲文件、其他紙質記錄與數據匯總。明確所有的關鍵控制點和控制措施，避免產品的污染。無菌藥品的污染控制不能僅依靠某一項控制措施，其取決于系統性的CCS。本文在對無菌藥品CCS生命周期管理涉及的文件要求進行分析的基礎上，對主要污染控制措施方面撰寫要點，以及對的挑戰和建議方面總結提煉，可為進一步加強無菌藥品污染控制提供參考，不斷降低藥品污染風險，持續保證藥品質量，同時也可以為無菌藥品檢查工作提供借鑒意義。
參考文獻
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