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RDC藥物簡(jiǎn)介

放射性核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates, RDC）是一款新興的腫瘤精準(zhǔn)診療藥物，由配體（如抗體、多肽或者小分子）、核素、連接子（包含螯合劑）三部分組成。其獨(dú)特的作用機(jī)制在于，利用配體介導(dǎo)特異性靶向作用，將放射性核素遞送至靶標(biāo)位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)，降低全身暴露，從而減少對(duì)其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產(chǎn)生的能量有能力破壞細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長(zhǎng)，從而消滅快速分裂和生長(zhǎng)的癌細(xì)胞。

圖1. RDC藥物的作用機(jī)制[1]

RDC藥物的發(fā)展

RDC被認(rèn)為是目前核藥靶向治療領(lǐng)域最具潛力的發(fā)展方向之一。得益于其特殊的作用機(jī)制，RDC可實(shí)現(xiàn)高精度診斷，并且在治療疾病的過程中具有不易發(fā)生耐藥的優(yōu)點(diǎn)。Lutathera、Pluvicto等重磅靶向核藥的獲批和放量，進(jìn)一步提升了市場(chǎng)對(duì)RDC藥物的信心，也點(diǎn)燃了科學(xué)家們對(duì)RDC藥物研發(fā)的熱情。2016年后，全球已有11款RDC藥物獲批上市，其中FDA一共批準(zhǔn)了9款（表1）。

表1. 2016年以來FDA審批通過的9款RDC藥物[2]

RDC藥物的生物分析策略

RDC藥物進(jìn)入體內(nèi)的存在形式和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）類似，主要包括RDC整體、配體、連接子和核素等。其中RDC整體、配體和連接子可以根據(jù)實(shí)際需要用LC-MS/MS平臺(tái)進(jìn)行檢測(cè)。而核素作為單原子形式，且攜帶2個(gè)以上的電荷，其質(zhì)荷比往往小于50，用常規(guī)的LC-MS/MS平臺(tái)無法進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定，可以使用電感耦合等離子質(zhì)譜（ICP-MS）來對(duì)其進(jìn)行快速定量分析。

電感耦合等離子質(zhì)譜（ICP-MS）是一種新型的元素和同位素分析技術(shù)，可以分析元素周期表上除C、H、O以外幾乎所有的元素，具有靈敏度高、干擾少、檢測(cè)限低、線性范圍寬、多元素同時(shí)分析的優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)不僅可通過離子的質(zhì)荷比進(jìn)行無機(jī)元素的定性分析、半定量分析和定量分析，還能與多種進(jìn)樣或分離技術(shù)進(jìn)行聯(lián)用。近年來，ICP-MS已經(jīng)被引進(jìn)到藥物研究分析領(lǐng)域中，包括藥物及其代謝產(chǎn)物定量分析、體內(nèi)藥物分析、藥物的一般雜質(zhì)檢查等。

ICP-MS的工作原理

ICP-MS的原理首先將溶液樣品轉(zhuǎn)化為氣溶膠，隨后施加高溫高壓將原子解離成等離子體（通過施加特定的電壓使得大部分待測(cè)元素保持在一價(jià)態(tài)），隨后通過特殊的接口將等離子體引入質(zhì)譜進(jìn)行檢測(cè)，由于大部分待測(cè)元素處于一價(jià)態(tài)，使得質(zhì)荷比處于質(zhì)譜檢測(cè)的合適范圍內(nèi)[3,4]。

圖2. ICP-MS工作示意圖[5]

ICP-MS的關(guān)鍵部件是一組安裝在高頻感應(yīng)線圈中央的炬管，當(dāng)炬管中部通過工作氣體時(shí)，線圈接入電源，可以“引燃”工作氣，就可以將工作氣電離形成等離子體。此時(shí)如果有待測(cè)樣品經(jīng)過等離子體，就會(huì)帶上電荷，隨后被質(zhì)量檢測(cè)器捕獲。與我們常見的有機(jī)質(zhì)譜不同，ICP-MS的電離過程能量非常高，分析物無法保持完整的分子結(jié)構(gòu)，最終形成的不是分子離子，而是單個(gè)原子的離子。因此，ICP-MS特別適合特征性的金屬元素的定性和定量分析。

圖3. ICP炬管工作原理[6, 7]

ICP-MS生物分析的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

ICP-MS應(yīng)用的傳統(tǒng)領(lǐng)域是環(huán)境科學(xué)、無機(jī)金屬材料等，近年來，隨著ICP-MS在生物分析領(lǐng)域的應(yīng)用的深入，其特有的優(yōu)勢(shì)也顯現(xiàn)出來：[8]

①  測(cè)定的元素面寬：80多個(gè)元素（金屬，類金屬，非金屬元素)；

②  可以同時(shí)測(cè)定多個(gè)元素；

③  靈敏度高，檢出限低：ppb（ng/mL)甚至 ppt（pg/mL)；

④  特異性好，譜線干擾小；

⑤  動(dòng)態(tài)線性范圍寬（最高可達(dá)9個(gè)數(shù)量級(jí))，可以實(shí)現(xiàn)常量，痕量及超痕量元素同時(shí)檢測(cè)，同時(shí)對(duì)樣本的需求量小；

⑥  常壓下進(jìn)樣，可以和多種分離平臺(tái)(HPLC、CE、1D/2D GE)以及進(jìn)樣技術(shù)(GC, LA)聯(lián)用；

⑦  同位素稀釋法制備樣品后直接進(jìn)樣，而不需要進(jìn)行復(fù)雜的前處理，適合用于復(fù)雜基質(zhì)（全血，尿樣）的樣品檢測(cè)；

參考文獻(xiàn)：

[1] 陶巧玉，許波華，李嫚琪，付莉莉，劉楚喬，常艷等． 放射性核素偶聯(lián)藥物的研究進(jìn)展［J］．中國(guó)新藥雜志，2022，31( 23) : 2377－2384．

[2] 肽研社官方公眾號(hào)

[3] Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. Isotopic analyses by ICP-MS in clinical samples. Anal Bioanal Chem. 2013 Mar;405(9):2785-97.

[4] Mittal M, Kumar K,Anghore D, Rawal RK.ICP-MS: Analytical Method for Identification and Detection of Elemental Impurities.Curr Drug Discov Technol.2017;14(2):106-120.

[5] David Clases, Raquel Gonzalez de Vega. Facets of ICP?MS and their potential in the medical sciences—Part 1: fundamentals, stand?alone and hyphenated techniques. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2022 414:7337–7361.

[6] https://www.chemicool.com/definition/inductively_coupled_plasma_excitation.html

[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Inductively_coupled_plasma

[8] Daniel Profrock, et al., Inductively Coupled Plasma–Mass Spectrometry (ICP-MS) for Quantitative Analysis in Environmental and Life Sciences: A Review of Challenges, Solutions, and Trends. Applied Spectroscopy, 2012