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嘉峪檢測網 2024-07-03 18:22
內容提要：培養箱類產品主要通過控制溫度、二氧化碳濃度、氧氣濃度等方式，穩定地為培養的細胞、組織等樣本提供適宜的環境。該類產品在臨床上主要用于人體樣本的培養，包括醫用二氧化碳培養箱、生化培養箱等產品，為醫院常用醫療器械。文章以臨床常用的注冊數量較多的二氧化碳培養箱為例，探討此類產品的審評思路。
關 鍵 詞：醫用培養設備 二氧化碳培養箱 醫療器械 技術審評
醫用培養設備通常由溫濕度、氣體濃度控制系統、電子顯示系統、箱體等組成，模擬了細胞或組織在體內的生產環境，臨床上主要用于人體來源樣本的培養，主要包括二氧化碳培養箱、恒溫培養箱、生化培養箱等，廣泛應用于科學研究及臨床工作中。其中，二氧化碳培養箱注冊量大，臨床應用廣，是現代化醫院必備設備，主要用于病原生物及組織細胞的培養，以及臨床工作中腫瘤、心腦血管疾病研究、遺傳工程及試管嬰兒等眾多領域[1]。因此，本研究選取二氧化碳培養箱為主要研究對象，對其注冊技術審查相關內容展進行了深入探討。本文基于行業發展現狀、臨床使用現狀及醫療器械審評現狀，依據標準YY/T 1621-2018，歸納總結了其注冊技術審查要點。以期為技術審評人員相關產品技術審評、注冊申請人對相關產品的注冊申報資料的撰寫提供一定參考。
1.產品情況概述
1.1 醫用培養設備簡介
二氧化碳培養箱通常命名為醫用二氧化碳培養箱、二氧化碳培養箱等。為臨床檢驗中生物細胞、組織和細菌等人體來源樣本培養提供合適的二氧化碳濃度、溫度等[2]。
通常分為氣套式、水套式兩種加熱方式[2]。通過溫度傳感器監測設備工作區域溫度，并將檢測結果傳輸給溫度控制系統，當工作區域溫度低于設定溫度時，溫度控制系統控制加熱絲工作，使得工作區域內溫度上升，最終達到設定溫度；當工作區域溫度高于設定溫度時，溫度控制系統控制加熱絲，使加熱絲停止工作，最終趨于設定溫度。
二氧化碳傳感器負責監測培養箱體內的二氧化碳濃度。系統將測量值與預設的二氧化碳濃度目標值進行比較，根據這一比較結果，自動控制電磁閥的開關狀態。通過這種反饋調節機制，確保箱體內的二氧化碳濃度被精確控制在設定值的允許偏差范圍內。
1.2 常見結構組成
二氧化碳傳感器一般由溫度控制系統、氣體濃度控制系統、濕度控制系統、電子顯示系統及圍護結構組成，也可包括內門加熱系統、污染物的控制系統以及附件[2]。一般情況下二氧化碳培養箱的溫度控制系統可由溫度傳感器、加熱絲、循環風機等組成。由加熱方式不同可分為水套式、氣套式，氣套式通過分布在內腔外壁的加熱絲直接對內箱體進行加熱，水套式采用加熱絲給水套內的水加熱。氣體濃度控制系統主要控制二氧化碳濃度、氧氣濃度（若含有），以營造適宜培養的氣體濃度環境。濕度控制可分為主動控制及被動控制，其中，被動控制的濕度來源為盛水盤加熱蒸發。電子顯示系統主要用于供電并顯示設備運行情況、溫度、濕度、氣體濃度等參數。圍護結構（可包括內門加熱系統）：通常包括箱體、外門和內門三大部分，主要用于組成培養空間并保溫。有內門加熱系統可有效防止冷凝水的產生。污染物控制系統：主要包括消毒/ 滅菌或過濾等方法，或增設腔內的循環風扇。
2.主要危險
危險指可能導致傷害的潛在根源。結合產品特點及臨床使用情況，該類產品的主要危險主要包括電能、熱能、機械、噪聲、生物學、化學物質、功能、人為因素、隨機信息等[3]。
①電能：電介質強度、機器防護罩故障、不適當的供電電壓等可造成的危險，可能導致使用人員觸電，設備運行異常，最終影響樣本培養。②熱能：超溫保護失控，溫度升高，可能造成燙傷使用人員燙傷或者損壞培養樣本。③機械：設備外殼有毛刺、不光滑；設備外殼機械強度和剛度不能適應產品的正常使用；機械穩定性差。導致使用人員劃傷、碰傷、擠傷等傷害。④噪聲：噪聲污染，引起操作使用人員耳鳴等不適。⑤生物學：未按照規定正確的清潔和消毒；有生物危害的物品及其他有毒有害物品在操作時產生危害，盛水器皿及空氣過濾器帶來的間接污染，可能污染內腔、擱架等。⑥化學物質：未按規定在使用前及使用后正確清洗、消毒或滅菌；使用的清潔劑、消毒劑殘留，使用不適當的保溫材料；導致污染環境、操作者皮膚過敏及實驗失敗。⑦功能：箱體密封差；軟件錯誤；標示溫度與實際溫度不符；故障提示異常。產品達不到預期使用溫度，導致培養失敗。⑧人為因素：使用人員操作不當；如軟件被誤操作、箱體門長時間打開。可能導致機器損壞，運行不正常，培養的質量受到影響。⑨隨機信息：產品外部和內部標記位置不合適、不牢固、不全面、不正確或模糊不能夠清楚易認；說明書缺少必要的警告、提示和詳細的使用步驟解說；對日常使用維護缺少詳細的規范；說明書中有關檢查、維護保養等內容缺失或不確切。缺少設備的使用壽命或終止使用的條件。產品壽命、運行、培養的質量受到影響。
3.技術審查要點
3.1 產品適用的相關標準及主要指標
3.1.1 一般性能
該類產品執行需參考YY/T 1621-2018《醫用二氧化碳培養箱》，包括外觀及結構、溫度顯示及控制功能、二氧化碳濃度顯示及控制性能、相對濕度控制性能（如適用）、噪聲、報警、開門恢復時間、保溫性能、防止冷凝水的產生、超溫保護等指標[4]。
不符合YY/T 1621-2018 中“1 范圍”中描述的產品，如培養溫度高于55?C、帶有制冷功能可低于環境溫度的、內部容積<100L或>300L的，為保證培養質量，達到適宜培養環境，如溫度的控制、二氧化碳濃度控制等條件，建議結合產品特點及臨床使用情況參考YY1621-2018制定指標要求。
如該產品含有消毒模塊，如紫外線消毒燈，至少需考慮紫外線燈波長、輻照強度等參數，且參數的設定應符合消毒技術規范等文件的要求。
3.1.2 軟件及網絡安全
軟件應按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022 年修訂版）》的要求，并結合軟件功能應符合說明書及軟件描述文檔中的功能描述，如軟件的功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環境（若適用）、性能效率（若適用）等要求[5]。
3.1.3 安全性能
此類產品的申報要符合安全性能的要求，安全性能主要包括電氣安全、電磁兼容兩部分，涉及的標準包括GB4793.1-2007、GB 4793.6-2008 及GB/T 18268.1-2010。
3.2 研究要求
3.2.1 性能研究要求
①產品整機的性能。性能指標的確定應結合產品設計及結構特點、臨床實際使用情況，采用產品相關的現行國家及行業標準，如YY/T 1621-2018、GB 4793.1-2007、GB 4793.6-2008 及GB/T 18268.1-2010。②主要對產品宣稱的性能指標、主要功能、使用條件等方面進行考慮和驗證，包括空氣過濾器的更換周期，二氧化碳傳感器校準方式、建議校準周期以及消毒/ 滅菌功能（如適用）的研究[2,6]。消毒/ 滅菌研究資料應明確消毒/ 滅菌的確定依據及推薦的參數，如紫外消毒、干熱滅菌、濕熱消毒等，并提供消毒/ 滅菌效果驗證資料。③具有相對濕度控制功能的二氧化碳培養箱，需提供規定限制值，并證明運行穩定后可達到該要求。
3.2.2 產品有效期和包裝研究
由于過期的二氧化碳培養箱可能會出現產品性能降低，不能保證培養質量。制定產品有效期可提高使用的安全性及有效性。建議參照《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》中的適當方法，對產品有效期進行研究驗證[7]。
產品需開展環境試驗研究和模擬運輸試驗研究，建議環境試驗參照GB/T 14710-2009 開展，包裝應明確內包裝、外包裝形式，適宜的運輸符合運輸和貯存條件，并驗證在此條件產品本身及產品包裝的完好程度。
3.2.3 消毒/滅菌工藝研究
該類產品主要為使用者消毒/ 滅菌，部分產品自身也具有消毒/ 滅菌功能，如紫外線燈照射等。消毒/ 滅菌的方法及參數的制定需結合產品的特點、使用方式及材料特性等因素。除消毒/ 滅菌效果驗證資料外，還需提供方法確定的依據，產品選用的材料可耐受對消毒/ 滅菌方法的支持性資料。
3.2.4 醫用二氧化碳培養箱軟件研究
按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》提供驗證資料，建議該類產品軟件安全級別為中等級別[5]。
若產品具備電子數據交換、遠程訪問與控制、用戶訪問三種功能當中一種及以上功能的，應按照《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則（2022 年修訂版）》提交網絡安全研究資料[8]。
3.3 注冊單元劃分的原則和實例
注冊單元劃分依據一般考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍等因素[9]。
如：從結構組成方面分析來說，水套式及氣套式醫用二氧化碳培養箱差異較大，建議劃分為不同注冊單元。容積差異巨大，如<100L或>300L，可能導致適用范圍（即臨床使用不同）、產品結構（如箱體元器件布局）、性能指標（如溫度控制、濃度控制測試點）等的較大差異，建議劃分為不同注冊單元。
3.4 注冊檢驗典型型號產品的選擇
同一注冊單元內注冊檢驗典型產品的選擇應充分考慮控制方式及原理、產品功能、結構組成及產品其他風險等方面的差異，注冊檢驗典型產品應是同一注冊單元內能夠代表其他產品安全性和有效性的產品[9]。
當典型型號主要安全指標、性能指標能不全部涵蓋時注冊單元內各型號時還應選擇其他型號的安全指標及性能指標差異部分進行檢驗。
二氧化碳培養箱的典型型號產品的選擇需重點考慮以下幾個方面：容積，消毒/ 滅菌的方式（消毒/ 滅菌方式的不同可能會造成產品結構、原材料的不同），關鍵元器件（如二氧化碳傳感器類型）等。
3.5 產品說明書和標簽要求
說明書、標簽除應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6 號）、YY/T 1621-2018和相應國家標準、行業標準等的要求外，還應關注以下內容[2,4,10]。
①產品基本信息：包括適用范圍、關鍵性能指標、軟件信息（如軟件版本號等）、加熱方式等。②對于產品使用方法、維護保養：使用時不可超出產品適用范圍、如產品所適用的水、盛水器皿及過濾器的提示說明、二氧化碳傳感器的校準時間及校準方法、清潔、消毒/ 滅菌方式以及能達到的效果（如有）、常見故障及排除方法。③安全性、提示性內容：高溫和低溫的潛在風險及安全措施、氣套式及水套式加熱方式的注意事項、電磁兼容所有關內容（如類別、預期場所等）、耗材（如空氣過濾器或濾膜）更換提示、提示使用者需對培養效果進行驗證、需有缺水報警或加水提示（如適用）、產品有效期提示等。
3.6 產品不良事件歷史記錄
產品不良事件歷史記錄可包括：箱內消毒燈管損壞；二氧化碳傳感器測量偏移故障；箱門密封性不好、密封條老化；漏氣；控溫器故障；顯示器故障等。
4.討論
容積<100L或>300L的二氧化碳培養箱，鑒于其實際用途，需保持箱體內氣體濃度、溫度等樣本培養的基本性能，其產品技術要求的制定可參考YY/T1621-2016，并作詳細說明，測試方式也可作一定調整，如適當增加或縮減溫度測試點。>55?C或<25?C在臨床上很少用到，培養人體來源樣本一般為37?C，超出此范圍的溫度的要求建議參照YY/T1621-2016。
此外，容積<100L或>300L的二氧化碳培養箱，如果涉及產品設計、臨床使用的較大差異，建議劃分為不同注冊單元。
根據產品的特點可分為被動加濕及主動加濕。采用被動加濕，二氧化碳培養箱可內置水盤或盛水裝置，通過水加熱產生水蒸氣，箱體內濕度達到90%以上。主動是指采用內置加濕系統，通常包括蒸汽發生器、噴霧器等，控制箱體內的濕度達到要求。
YY 1621-2018未對濕度的具體數值作出要求，僅要求不得低于制造商自己定義的最低限值，并規定了測試方法。臨床使用時，濕度是必須的，一般人體來源樣本建議培養環境的濕度為90%以上。
主動加濕與被動加濕的產品相比，結構差異非常大，市場上的主流產品為被動加濕，其濕度主要與箱體內的水盤的水量有關，為用戶操作的過程，可通過設計加水量滿足要求。主動加濕類產品建議由制造商規定運行穩定后的限值，并建議有缺水提示功能，并在說明書中提示。
二氧化碳培養箱的常見消毒、滅菌方式包括：濕熱消毒、干熱滅菌、紫外消毒等[2]。紫外消毒一般是對腔體內空間的消毒，建議在產品技術要求中考慮制定紫外設備基本參數，如波長、輻照強度等，且應符合消毒的基本要求；濕熱消毒、干熱滅菌應考慮制定滅菌的參數及并進行效果驗證。但是一般僅對腔體內部進行消毒滅菌，不建議對腔體內的樣本或物品進行消毒滅菌。過氧化氫消毒也為腔內空間消毒，除主要參數及消毒效果驗證外，還應著重考慮對腔體內壁及腔體內設備的影響，并明確過氧化氫的分解方法。
培養箱正常使用時應該定期進行培養室內的清潔，一般建議用75%的酒精進行徹底地擦拭后，再進行紫外滅菌或高溫滅菌。對于紫外線燈滅菌，紫外線燈可外置或另配，在需要時放入腔體內消毒，用后取出，可避免誤操作開啟紫外線燈對培養物的傷害。也可內裝紫外線燈，則注意需密封，且需布置在風道內，防止誤開啟對培養物的傷害。
一般而言，由于產品特性，干熱滅菌的一般為氣套式二氧化碳培養箱采用，而水套式二氧化碳滅菌器可采用濕熱消毒、紫外消毒等方式。
驗證二氧化碳培養箱的壽命時需要整機與關鍵元器件驗證。其中關鍵元器件易損壞的為二氧化碳傳感器，容易精度下降從而影響產品性能，熱導式受濕度影響變化大。常見的二氧化碳傳感器通常包括熱導傳感器、紅外傳感器或超聲傳感器。
三氣培養箱是指可以通入二氧化碳、氧氣、氮氣三種氣體并進行控制，從而對樣本進行培養，氧氣濃度探頭一般分為燃料電池傳感器及氧化鋯傳感器。從臨床的適用范圍及產品設計上來說，都是在二氧化碳培養箱的基礎上增加了新的氣體通道及監測機制，建議執行YY/T 1621-2018，并在此基礎上增加氧氣及氮氣的相關要求。
5.小結
二氧化碳培養箱是對進行體外培養的一種設備，是常規醫院、廣大實驗室臨床使用、教學科研必備儀器，主要功能為適宜細胞或組織培養提供穩定溫度及的二氧化碳體積分數，從而在箱體內模擬形成一個類似細胞或組織在生物體內（人體內）的生長環境，如恒定的酸堿度（pH 7.2~7.4）、穩定的溫度（37?C）、較高的相對濕度（95%）、穩定的二氧化碳水平（5%）[11]。醫用培養設備尤其是二氧化碳培養箱應用廣泛，設備的可靠性對于細胞、組織等的培養起著至關重要的作用。本研究在結合大量市場同類產品調研及對行業標準的研究的基礎上，提出了此類產品的審評要點。二氧化碳培養箱為典型的培養箱類產品，其他培養箱類產品，生化培養箱可借鑒此類審評思路。
來源：中國醫療器械信息
