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放射性核素偶聯藥物（radionuclide drug conjugates，RDC）是一種新興的腫瘤診療藥物，其結合了精準靶向和強效殺傷兩方面的優勢，用攜帶放射性核素有效載荷的特異性配體靶向癌細胞，將放射性能量集中在癌細胞周圍釋放，殺死癌細胞的同時，最大程度地減少對癌細胞附近正常組織細胞的損害。

圖1. RDC藥物作用機制圖[1]

與常規的靶向腫瘤治療藥物相比，RDC藥物因其特殊的結構與理化性質，具有以下獨特的優勢。[2]

第一，放射性核素所帶來的獨有性質使RDC藥物能夠實現“診療一體化”閉環。首先使用物理半衰期較短的放射性核素（能發射γ射線或者正電子）進行標記，合成診斷型RDC藥物，用SPECT或PET成像進行檢測，從而確定靶標（癌癥特異性膜蛋白）是否在患者腫瘤上大量表達。如果檢測到靶標具有足夠的特異性和攝取，再用物理半衰期較長的放射性核素（能發射α或β射線）對幾乎相同的配體進行標記，合成針對相同靶標的治療型RDC藥物。目前，諾華（Novartis）的177Lu-PSMA-617和68Ga-PSMA-11是最具代表性的“診療一體化”成功案例，它們的成功極大地激發了全球對RDC藥物研發的熱情。

第二，傳統治療模式依賴體內的生物化學過程和細胞的信號通路，易產生耐藥。而RDC發揮藥效主要依賴物理輻射，因此不易產生耐藥。

RDC的藥代動力學研究策略

由于放射性同位素實驗開展的門檻較高，根據NMPA發布的指導原則，RDC藥物如果使用已有臨床使用經驗的放射性核素，可采用不具有放射性的受試物cold偶聯藥物開展臨床前實驗，例如含穩定同位素的受試物、放射性體內診斷藥物經衰變后的產物等。當然，有條件的情況下，也可以直接用放射性核素偶聯藥物開展相應研究。

RDC藥物的發現階段，首先需要篩選合適的配體，確保配體有較好的穩定性、親和力和靶向性。我們可以通過體外的代謝穩定性實驗評估其穩定性，如使用全血或血漿、肝S9或肝勻漿液、腎S9或腎勻漿液等基質。在動物體內PK研究中，應評估配體的體內半衰期和其他PK參數，通過組織分布實驗評估RDC對靶組織的靶向性，并在藥效實驗中評估對靶點的親和力。

RDC的臨床前藥代研究包括體外分布、代謝和藥物相互作用研究，體內PK線性、性別差異等，以及組織分布和排泄實驗等研究內容（圖2）。

圖2. RDC藥物藥代動力學研究示意圖

案例分享[3]

1、診療型RDC藥物

68Ga PSMA-11的藥代動力學特征

PSMA-11在濃度為1 ug/mL和5 ug/mL條件下，在大鼠、迷你豬和人種屬的血漿中的蛋白結合率較低（33-44%）。在小鼠、大鼠、迷你豬和人種屬的全血和血漿中，PSMA-11的分配比均小于1，分別為0.54、0.43、0.71和0.71。在小鼠中的分布體積為0.3-0.5 L/kg，這表明PSMA-11主要分布在外周體液。使用熱藥在荷瘤小鼠中開展組織分布實驗，顯示腎臟和腫瘤是主要的分布組織（腎臟是PSMA高表達器官），表明了藥物具有較好的靶向性。使用非放射性標記的Ga-PSMA-11在體外基質中評估了其代謝穩定性，包括大鼠、迷你豬和人種屬的體外血漿、肝S9和腎S9，結果顯示在37℃條件下孵育1小時均穩定。荷瘤小鼠的組織分布顯示藥物主要分布在腎臟系統，人體臨床結果顯示藥物主要通過腎臟排泄。在大鼠PK中呈現劑量線性，且無性別差異。

2、治療型RDC藥物

177Lu-PSMA-617的藥代動力學特征

PSMA-617和非放射性175Lu-PSMA-617在大鼠、迷你豬和人種屬的血漿蛋白結合率為50%-70%。PSMA-617和175Lu-PSMA-617在小鼠、大鼠、迷你豬和人種屬的全血和血漿中的分配比均<0.6。175Lu-PSMA-617和PSMA-617在大鼠、迷你豬和小鼠組織中分布有限。177Lu-PSMA-617在健康大鼠中組織分布顯示177Lu-PSMA-617僅在腎臟蓄積，給藥1小時后達峰值。1天以后，腎臟中僅剩余0.4%的給藥劑量，>97%的給藥劑量在尿液中回收，且在其他組織中無蓄積。在人體給藥2.5小時內，177Lu-PSMA-617主要分布于胃腸道、肝臟、肺部、腎臟、心臟壁、骨髓和唾液腺。175Lu-PSMA-617和PSMA-617于37°C條件下在人、大鼠和小型豬的血漿中2小時均穩定。175Lu-PSMA-617和PSMA-617在人、大鼠和小型豬的肝S9和腎S9中37℃條件下孵育1小時均穩定。

PSMA-617不是CYP450酶的底物，不誘導CYP1A2、2B6或3A4；對CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A均無抑制作用。PSMA-617不是BCRP、P-gp、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3或OCT2的底物；也不抑制BCRP、P-gp、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1或OCT2。

參考文獻：

[1] 陶巧玉，許波華，李嫚琪，付莉莉，劉楚喬，常艷等． 放射性核素偶聯藥物的研究進展［J］．中國新藥雜志，2022，31( 23) : 2377－2384．

[2] John J Sunderland, Laura B Ponto, Jacek Capala. Radiopharmaceutical Delivery for Theranostics: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Semin Radiat Oncol. 2021;31(1):12-19.

[3] 多肽偶聯放射性核素藥物及其DMPK研究策略，藥明康德DMPK公眾號。