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嘉峪檢測網 2024-12-10 17:57
質量控制是中藥研發的關鍵內容,其內涵已不僅僅局限于針對某個指標成分的定性或定量檢測,而是延伸到從藥品全生命周期管理的視角建立全過程質量控制體系。
本文基于藥品全生命周期管理理念探討中藥質量控制策略，主要建議如下：
①關注質量控制的“整體觀”與“階段性”特點，加強基于頂層設計的質量控制策略的建立；
②強化基于質量風險管理的中藥質量控制研究，關注質量控制指標與中藥安全性、有效性的關聯性，建立符合中藥特點的質量評價體系；
③質量控制策略的建立應考慮不同注冊分類的特點；
④重視質量相關性研究，加強量質傳遞研究，保證質量可追溯，建立完善的質量管理體系；
⑤加強已上市藥品質量研究，實現動態質量標準提高。
藥品生命周期涵蓋藥物研發、注冊、上市、上市后等多個階段，中藥質量研究及質量控制貫穿始終，是藥品全生命周期管理的重要組成部分。《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和 2035 年遠景目標綱要》[1]中提出“推動中醫藥傳承創新”，并對中藥質量監管、質量提升等方面做出了指示，將中藥質量的地位提到了新的高度。
中藥質量的穩定、均一、可控是保障中藥安全性和有效性的基礎，對于滿足人民用藥需求具有重要意義。中藥質量控制早期多依賴于檢驗，隨著認識的深入，逐漸形成了基于質量設計的全過程質量控制理念。在中藥的整個生命周期中，如何結合生命周期不同階段的特點制定相應的質量控制策略以及如何保證不同研究階段藥品關鍵質量屬性的一致性一直以來都是中藥研發關注的重點內容。本文從藥品全生命周期管理角度出發，梳理了中藥質量控制的理念和思路，探討在藥品全生命周期管理背景下的中藥質量控制策略，供研發參考。
1、藥品全生命周期管理與中藥質量控制
1.1中藥質量控制的內涵與外延
中藥質量控制的內涵極其豐富。中藥質量應能反應中藥的安全性和有效性，是以“臨床價值為導向”的中藥研發的基礎，也是滿足患者用藥需求的前提，因此保證中藥質量穩定、均一、可控至關重要。中藥質量控制的思路從早期的“質量源于檢驗” “質量源于生產” 逐漸過渡到了“質量源于設計”(QbD)，形成了基于頂層設計的、具有全局觀和前瞻性的全過程質量控制理念。中藥質量控制也已告別通過檢驗賦予藥品質量的時代，進入到了通過質量設計實現質量賦予的新階段[2]。
作為藥品生命周期的關鍵所在，中藥質量賦予過程復雜。中藥的質量需要經過藥材采收加工、飲片炮制、研究用樣品制備、制劑生產、貯藏、運輸等多個步驟逐漸形成，這也將中藥質量控制進一步延伸為對形成中藥質量的各個環節的控制,其與藥品質量體系指導原則(ICH Q10) “控制策略”的內涵如出一轍，即“根據當前對產品和工藝的理解而產生的一系列保證工藝性能和產品質量的有計劃的控制”，其范圍包括對原料、制劑生產過程、成品質量標準等的控制[3]。針對不同階段建立相應的質量控制策略對于保證產品質量十分關鍵，將藥品生命周期拆解為多個階段，再將各階段進一步細分到具體的環節，,結合不同階段研究的目的進行質量風險評估，基于風險評估結果進行質量控制研究并建立相應的質量控制方法，保證不同階段樣品質量的一致性，結合中藥特點建立能反映其安全性、有效性和質量穩定性的質量控制體系。
1.2藥品全生命周期管理理念，促進中藥質量控制體系建立
ICH Q8(藥物研發指導原則)將藥品的生命周期(lifecycle)定義為“產品從研發到上市，直至產品終止上市的整個過程”[4]，并在 ICH Q10 中明確了藥品生命周期的 4 個階段，即藥品研發、技術轉移、商業生產、產品終止上市[5]。藥品生命周期理念的提出將“分段式”的藥品研發、上市、上市后的單一階段貫穿成了一個整體。
藥品生命周期管理理念與基于質量設計的中藥質量控制體系的建立相輔相成，見圖1。中藥全過程質量控制體系的建立是對藥品全生命周期管理理念的詮釋，立足于藥品全生命周期的宏觀角度考慮中藥質量控制策略的建立，有利于對中藥質量風險的預測和管理，保障患者用藥安全、有效。中藥質量控制策略的建立應基于系統的質量設計，而質量設計則依托于對藥品全生命周期管理的理解和把控。中藥來源于天然，由植物、動物、礦物加工制備而成，其研發過程涉及藥材、飲片、中間體、制劑等多個研究階段，應結合不同階段的特點和研究目的對可能影響中藥質量的因素進行控制。另外，中藥研發有其自身規律和特點，中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥“三結合”審評證據體系的提出為中藥新藥研發提供了新的路徑[6]，特定條件下的人用經驗數據可作為注冊申報證據[7]，人用經驗也可被看作藥品生命周期管理的一部分內容。因此，人用經驗所用藥物的質量控制內容對于中藥新藥注冊申報具有重要作用，可為中藥新藥質量控制體系的建立提供參考。
圖1 藥品全生命周期管理與中藥質量控制
2、中藥質量控制理念和基本原則
2.1建立基于質量設計的全過程質量控制體系
“質量源于設計” (QbD)理念自從被引入藥品研發領域就打破了對于中藥質量的固有認知，將質量控制由檢驗、生產前移到研發立項階段，開創了中藥質量控制的新格局。ICH Q8 將“質量源于設計”定義為一套系統的、基于充分的科學知識和質量風險管理的研發方法，從預先確定的目標出發，強調對產品和工藝的理解以及工藝控制。中藥質量控制的目標是要滿足患者對于藥品安全、有效的需求，以此為基準進行的質量設計應覆蓋整個藥品生命周期，實現全過程質量控制。分析生命周期各階段可能影響中藥質量的因素，固定某些參數、條件以實現最初的質量設計目標。從中藥研發全過程出發，需要對原輔料及包裝材料、提取濃縮工藝、制劑成型、中試規模生產、毒理試驗用樣品制備、臨床試驗用藥品制備、商業化生產工藝驗證、上市后藥品變更等階段建立質量控制措施，重視不同階段樣品的質量相關性研究，確保樣品的質量一致性。另外，對于不同注冊分類的中藥還應結合各自的研發規律和特點有針對性地建立質量控制策略。
2.2把握質量控制的“整體觀”和“階段性”
中藥質量控制策略的建立既要考慮其“整體觀”，也要結合其“階段性”的特點。中藥質量控制“整體觀”的內涵一方面包括基于中藥研發全過程的質量控制，另外也包括整體性質量評價。整體性質量控制是具有全局觀的、宏觀的質量控制思路，依靠源頭控制、工藝過程控制等手段，基于藥品生命周期統籌考慮對包括原輔料、工藝步驟在內的可能產生質量波動的質量因素進行控制，并建立整體性質量評價方法，如：指紋圖譜、特征圖譜等。全過程質量控制體系的“階段性”是根據研發和注冊不同階段的特點建立質量控制措施，已發布的《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則(試行)》根據中藥研發規律和特點明確了申請臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗前、申請上市許可、上市后不同階段藥學研究內容[8]。不同階段的質量控制策略都有其側重點：臨床試驗前的質量控制應以保障受試者安全為前提，著重研究建立安全性相關質量控制方法；申請上市時應基于臨床試驗用藥品的質量屬性及所反映出的安全性、有效性特點建立相應的質量控制措施；上市后，結合對產品認識的不斷積累和更新考慮是否需要開展變更研究，并通過研究證明變更的必要性、科學性和合理性。質量控制體系是一個逐漸建立完善的過程，應把握研究的整體性與階段性，從而推動中藥質量的不斷提升。
2.3基于風險，嚴守安全底線
“安全、有效、質量可控”是藥物研發的基本準則，其中安全是基礎，質量控制是其有力保障。從中藥自身特點來看，影響中藥安全性的因素可能包括多個方面，如：基原混用，藥材種植過程中使用的農藥化肥等外源性污染物殘留，生產過程提取、純化工藝而產生的溶媒、樹脂殘留，處方中毒性藥味所含的毒性成分等。因此，加強對影響中藥安全性的因素進行質量控制對于保障中藥質量安全確有必要。另外，降低中藥的安全風險還需保證其質量均一、穩定，應從中藥的整個研發周期考慮進行質量設計，研究確定各研究階段關鍵質量屬性、關鍵工藝步驟及參數，保證投料用飲片質量穩定、制備工藝穩定，從而獲得質量穩定的終產品。另外，在藥品上市后，如發生變更，還需基于風險，評估變更對藥品安全性、有效性的影響[8]，可結合上市后不良反應監測情況，進一步加強與安全性相關指標成分的質量控制研究。
3、基于藥品全生命周期的中藥質量控制要點
3.1結合不同注冊分類的特點，制定質量控制策略
3.1.1 “古代經典名方中藥復方制劑” 的質量控制策略
《中藥注冊分類及申報資料要求》 新增“古代經典名方中藥復方制劑”注冊分類，體現了中藥傳承并豐富了古代經典名方中藥復方制劑范圍，明確按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑和其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑的注冊申報路徑，其注冊分類分別為 3.1 類和 3.2 類[9]。
3.1 類按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究重點在于保證制劑的質量與基準樣品質量基本一致，確保古代經典名方的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規格等與國家發布的古代經典名方關鍵信息一致[10]?；鶞蕵悠费芯繒r，通過藥材研究確定藥材產地、采收期、質量要求等信息，進一步進行飲片研究，采用符合質量要求的飲片投料制備基準樣品，開展基準樣品質量研究，采用專屬性鑒別、干膏率、浸出物/總固體、多指標成分的含量、指紋/特征圖譜等進行整體質量評價，表征基準樣品的質量。研究過程中應重視質量相關性研究，根據研究結果合理確定質量波動范圍。
3.2 類其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑分為未按古代經典名方目錄管理的古代經典名方中藥復方制劑和基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑。前者可參考3.1 類進行質量控制研究，后者研究過程中應加強臨床實踐所用制劑相關信息的收集、整理，重點關注申報制劑與臨床實踐所用制劑處方藥味(包括藥材基原、藥用部位、炮制等)及其用量、工藝路線、給藥途徑、日用飲片量的一致性[10]。
古代經典名方中藥復方制劑的藥品生命周期有其特殊性，該類中藥可直接申報上市，因此質量控制策略的建立也需符合其特點，重點關注對基準樣品或臨床實踐所用制劑的質量控制，最大限度地還原臨床應用有效的藥物。
3.1.2 “從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑”的質量控制策略
2007 年發布的《藥品注冊管理辦法》規定中藥 1 類“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑”是指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成分及其制劑，其單一成分的含量應當占總提取物的90%以上。中藥 5 類“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑”是指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的一類或數類成分組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應占提取物的50%以上。2020 年發布的《中藥注冊分類及申報資料要求》重新劃分了中藥注冊類別，其中 1.2 類為“從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑”，不再僅強調原注冊分類中“有效成分” 和“有效部位” 的含量要求，突出以臨床價值為中心，應證明其安全性和有效性[11]。
1.2 類中藥的質量控制除了需明確提取物中具有藥效作用的成分或成分群外，還需對除此以外的其他成分進行研究，并應重點關注以下內容。
①提取物的純化程度與藥材的用量有一定的相關性，純化程度越高藥材需求量大，因此應確保所用藥材的資源可持續，并研究藥材不同基原、產地、采收期甚至批次對于提取得率、藥效作用、質量穩定性等的影響，保證藥材質量及來源穩定。已發布的《中藥均一化研究技術指導原則(試行)》提出，可通過對制劑質量標準中【處方】項下的藥味(飲片、提取物等)進行均一化處理以實現制劑質量相對穩定[12]，因此，可研究制定投料用提取物的均一化策略。
②重視工藝可控性對于制劑質量穩定、均一的影響。提取物制備工藝中可能需要使用某些特定的純化手段，如膜過濾、大孔樹脂純化等，純化工藝的目的一般是為了除去非藥用物質，但同時也需考慮對藥效成分的影響，應研究確定合理的工藝條件及工藝參數、評價指標，如純化方式、純化次數、得率等，從而保證所獲得提取物的安全、有效。
③關注毒理研究用樣品的制備。對于純化程度較高的提取物，為使藥物毒性反應充分暴露，可考慮將提取物制備過程中的關鍵中間體作為受試物，中間體所含成分較為復雜，可能包含除活性成分外的某些雜質，更有利于安全性評價及對相關成分進行質量控制。
3.2合理選擇質量控制方法，
建立符合中藥特點的質量評價體系
質量評價體系的建立對于在藥品全生命周期中進行系統的質量控制十分關鍵，應滿足符合中藥特點和具有科學性的雙重要求。中藥的質量評價體系由最初的以性狀表征判斷真偽優劣，逐漸與指標成分測定、指紋/特征圖譜、生物效應檢測等方法相結合，形成了現代化的質量評價體系[13]。中藥化學成分復雜、靶點及作用機制不明確，在質量研究過程中應加深對質量評價方法和質量控制指標的研究，選擇合適的方法進行質量評價，建立貫穿藥品生命周期的質量評價體系，盡量使評價結果能反映中藥質量的實際情況。
3.2.1 基于安全性和有效性的質量控制指標的選擇
2016年劉昌孝院士提出了質量控制的新概念——質量標志物(Qmarker)，其是指藥材、飲片、提取物、制劑中能反映中藥安全性和有效性且可進行定性和定量檢測的標示性物質，其核心是基于有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍 “ 五要素”[14-15]。質量標志物(Q-marker)的提出為全過程質量控制提供了新的抓手、開拓了新的路徑，將質量評價體系的建立推向了更廣、更深的層面[16]。通過對質量標志物的研究可以將針對整個制劑生產過程的質量評價體系貫穿起來：藥材研究時，通過對不同基原藥材質量標志物的研究，了解不同基原的成分及藥效差異，有針對性地建立藥材質量標準[17]；飲片研究時，通過對炮制前后生品和炮制品中指標成分變化趨勢的研究，實現對炮制品質量標志物的預測[18-20]；制劑研究時，通過對處方藥味中主要成分及其藥理作用的分析，結合 Q-marker“五要素”，確定制劑中的質量標志物，從而建立制劑質量標準[21-22]。質量標志物為質控指標的選擇奠定了科學基礎，使中藥質量評價體系的建立更符合中藥特點，反映其安全性和有效性。另外，藥材-飲片-中間體-制劑不同研究階段質量標志物的可傳遞性和可溯源性對于質量相關性研究具有重要意義，促進了各階段質量控制方法的建立，為推動建立符合中藥特點的質量評價體系提供了依據。
3.2.2 關注質量控制方法與工藝、劑型特點的關聯性
中藥新藥工藝路線的確定以及劑型的選擇是以保證制劑安全、有效為出發點，由于不同品種在工藝、劑型方面有其自身特點，因此質量控制方法的建立應考慮與二者的相關性?！吨袊幍洹?020 年版四部制劑通則已規定了針對不同劑型的相關檢查項目，如丸劑需檢查融變時限、片劑需檢查崩解時限，但對于有些劑型還需結合品種特點開展針對性的質量控制研究，如：作用于陰道等黏膜的栓劑，研究時需考慮栓劑融化后的 pH 與產生黏膜刺激性的關系，相應地控制栓劑 pH，從而降低產生不良反應的風險。隨著科技的進步，一些新技術逐漸被用于中藥制劑領域，更多的中藥新劑型逐漸涌現[23-24]，在進行劑型研究時需考慮所選劑型的釋藥特點對藥物有效性、安全性的影響，結合品種關鍵質量屬性、劑型特點建立質量控制方法。另外，在進行工藝研究時一方面需考慮不同提取方法、提取溶劑得到的指標成分的差異[25]，另一方面需要考慮工藝是否對藥效成分的保留產生影響，如：揮發油包合工藝、柱純化工藝，從而對相應的工藝步驟建立質量控制措施，避免質量標準與生產工藝脫節。
3.2.3 建立符合中藥特點的質量控制方法
中藥質量控制方法不僅包括針對單一指標成分的定性或定量檢測，還包括基于中藥自身特點而建立的浸出物檢測、大類成分含量測定、指紋/特征圖譜等整體性質量控制方法：
①浸出物測定是中藥特有的檢測方法，對于藥效成分不明確的中藥制劑起到了補充作用，可以根據處方組成、制備工藝等選擇合適的浸出物測定方法，目前《中國藥典》2020 年版收載了醇溶性、水溶性、揮發性醚浸出物測定法[26]；
②中藥發揮藥效作用通常并非依靠單個成分，而是某一類成分或幾類成分，如：總黃酮、總生物堿、總皂苷等，因此，在進行質量研究時可通過對處方藥味化學成分的分析，結合擬定的功能主治，建立相應的大類成分質量控制方法；
③指紋/特征圖譜的出現將中藥質量控制推上了一個新臺階，可通過相似度、相對保留時間、相對峰面積等指標對中藥進行整體質量控制。綜上，質量控制方法應能體現中藥特點，并能保證所選方法的科學性和實用性。
3.3重視質量相關性研究
質量相關性研究是評價量質傳遞以及不同階段樣品質量一致性的重要途徑，其不僅包括采用合適的指標和方法考察藥材、飲片、中間體、制劑的量質傳遞過程，還包括保證研究階段樣品質量的一致性。質量相關性研究貫穿整個中藥研發周期，是基于藥品生命周期管理的中藥質量控制的關鍵內容。
3.3.1 加強量質傳遞研究，保障質量可溯源
中藥制備過程相對復雜，影響制劑質量穩定、均一的因素較多，如藥材種植環境和采收加工的影響、飲片炮制工藝的影響、提取純化工藝的影響等等。因此，需要將各個階段串聯起來，采用合適的指標和方法評估各工藝步驟、參數、因素對質量的影響程度，考察量質傳遞情況，從而使質量標準的建立更科學、合理，使終產品的質量能反映其安全性、有效性和質量穩定性，保障質量可溯源。
一般選擇具有專屬性且與制劑有效性和安全性相關聯的指標進行量質傳遞研究，同時也需結合不同工藝步驟的特點選擇合適的評價方法，如：研究表明[27]，炮制工藝對指標成分的保留有一定影響，可通過考察炮制前后指標成分轉移率、含量波動情況確定合理的炮制工藝步驟及參數，規范、細化炮制工藝，以獲得質量穩定的投料用飲片；對于采用樹脂柱、滲透膜等純化工藝的，需考察純化前后溶液中成分組成、含量及比例的變化情況，通過對純化工藝參數的調整最大程度地保留藥效物質、去除雜質成分。
3.3.2 保證不同研究階段樣品的可代表性
藥品生命周期包含不同的研究階段，保證各階段研究用樣品能代表申請上市樣品的關鍵質量屬性是獲得質量均一、穩定、可控的產品的前提，也是建立全過程質量控制體系的關鍵。
由于不同階段的研究目的不同，樣品在生產規模、生產設備等方面存在差異，在前期進行質量設計時應考慮到影響不同階段樣品質量一致性的因素，并對此進行質量控制，如：應在確定處方、工藝后制備毒理試驗用受試物，受試物應為中試及以上規模的樣品，能代表臨床試驗用藥品及申請上市樣品的質量屬性和安全性，并應選擇對安全性、有效性有較大影響的指標評價受試物的質量[28]；申請上市樣品質量標準的建立一般是以臨床試驗用藥品為基準，因此應確保制備試驗藥物所用藥材基原、工藝路線及關鍵工藝參數、生產規模等與申請上市樣品一致；對于不同研究階段因生產規模、設備調整而引起的工藝參數的差異，應研究證明變更對制劑質量不產生明顯影響。
3.4加強已上市藥品質量研究，實現動態質量標準提高
中藥已上市品種中存在上市時間長、質量標準質控水平低的情況，有的品種質量標準中可能僅規定了性狀和制劑通則檢測項目，針對有效性和安全性的質控項目缺失，質量標準的質控水平較低，不利于評價制劑的真偽、優劣。因此，應結合處方、工藝特點進行質量標準提高研究，如研究建立處方中貴細藥味、毒性藥味的質量控制方法，保證產品質量可控。
阿膠為傳統名貴中藥，但由于其價格昂貴，以牛皮、豬皮等其他來源的膠類藥材冒充阿膠投料的情況時有發生[29]，為遏制虛假投料亂象,國家藥品監督管理局發布了相應的補充檢驗方法，包括阿膠補血膏、阿膠補血口服液中牛皮源成分檢查項補充檢驗方法[30]，實現了對牛皮源摻假的定性檢測。另外，處方中含阿膠的品種“婦科止帶片”，其質量標準收載于《中國藥典》，《中國藥典》 2020 年版新增了針對阿膠的專屬性液質聯用定性鑒別方法,提高了質量標準的質控水平。類似地，還包括國家藥品監督管理局針對處方中含銀杏葉的制劑發布了一系列補充檢驗方法，實現了對擅自變更提取工藝和非法添加行為的有力遏制，為產品發揮藥效提供了有力保障，使中藥質量可溯源[31-32]。中藥質量標準的逐漸完善還包括對處方中未質控藥味進行質量研究建立質量控制方法、結合多批次生產樣品實際情況擬定合理的含量限度范圍、根據上市后不良反應監測情況加強與安全性相關指標成分的質量控制研究等等。
中藥質量標準體系的建立不是一蹴而就的,質量研究和質量控制具有漸進性，隨著對產品認識的不斷深入，以及科技進步對研究水平的加持，應逐漸完善基于藥品全生命周期的質量控制體系。
3.5加強質量管理體系構建
質量控制結果的科學性和可靠性需要嚴格的質量管理體系來保駕護航，應基于藥品生命周期管理建立全過程的質量管理體系。藥材的質量管理包括種植/養殖、產地初加工、農藥使用等環節應按照《中藥材生產質量管理規范》 (GAP)執行，研究建立藥材追溯體系，保證藥材質量可溯源[33]；飲片炮制的質量管理包括炮制參數選擇、炮制程度確定、炮制終點判斷以及考察炮制對安全性、有效性質控指標的影響；制劑生產過程的質量管理涉及多個方面，包括嚴格的生產過程控制、嚴謹的生產數據記錄、科學的放行檢驗標準等；上市后質量管理的關鍵是保證持續生產出質量穩定、均一的產品，嚴格按照批準的工藝生產，隨著對產品認識的逐漸深入，基于風險控制和藥品安全、有效、質量可控的要求，在加強對藥品工藝、質量研究的基礎上，按需開展變更研究工作。
4、小 結
中藥質量控制策略的建立是藥品全生命周期管理的重要組成部分，也是保證中藥安全、有效、質量可控的關鍵所在。應了解和掌握藥品全生命周期不同階段的特點，從質量風險管理的角度出發，基于“質量源于設計”的理念對可能影響中藥質量的因素進行分析、預測，把握質量控制的“整體觀”和“階段性”特點，建立符合中藥特點和研發規律的全過程質量控制體系，為中藥高質量發展提供有力保障。
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本文作者鄭天驕、韓煒，國家藥品監督管理局、藥品審評中心，來源于中國中藥雜志，僅供交流學習。
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