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嘉峪檢測網 2025-03-04 08:40
特異性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一種慢性容易復發的皮膚炎性疾病，具有高患病率、高疾病負擔的特點，給患者的生活質量帶來了嚴重影響。近年來，隨著對AD疾病機制研究的不斷深入以及新型藥物的研發，全球AD的治療格局正在重塑，本文旨在梳理特異性皮炎的發病機理、在研藥物、市場情況等，以期與讀者共同學習并了解這一疾病領域現狀。
一、流行病學研究
1、全球發病現狀
流行病學數據顯示，AD是全球非致命性疾病中疾病負擔排名第15位的皮膚病，全球患者數超2.3億，中重度患者占比約30%-40%[1]。其中兒童發病率為10%-20%，成人發病率為1%-3%。兒童期發病患者中，約50%的癥狀會持續至成年，且常伴隨過敏性鼻炎、哮喘等并發癥。成人AD患者中，心血管疾病、抑郁癥和自身免疫性疾病共病風險顯著增加[2]。
2、國內發病現狀
在我國的AD患者約7000萬，其中中重度患者超2000萬，兒童患病率從1998年的3%上升至2023年的12%-15%[3]。我國嬰幼兒期的患病率約為30.48%，1-7歲學齡前兒童為12.94%，成人約為10.6%。近年來，隨著社會和生活習慣的改變，AD患病人數不斷增加，至2020年已超過6700萬人，預計到2025年將超過7500萬人。特異性皮炎的發病主要與生活環境、生活方式、遺傳因素和心里因素有關。城市化、空氣污染（如PM2.5）、氣候變化以及室內環境（如寵物毛發、塵螨）、高糖高脂飲食、過度清潔等均會造成AD病情加重[4-5]。
二、發病機制
AD的發病機制復雜，涉及皮膚屏障功能障礙、免疫失調、微生物組失衡、神經免疫相互作用 及遺傳與環境因素的交互作用。
1、皮膚屏障功能障礙：主要誘因為絲聚蛋白（Filaggrin，FLG）基因突變。約30%-50%的AD患者存在FLG基因突變，導致角質層結構蛋白減少，皮膚屏障完整性受損。另一種誘因是皮膚角質層脂質代謝異常，神經酰胺合成減少，膽固醇和游離脂肪酸比例失衡，削弱了皮膚的保水能力。皮膚屏障被破壞，直接導致外界過敏原（如塵螨、花粉）和病原體（如金黃色葡萄球菌）更易穿透皮膚，觸發免疫反應。
圖1、Filaggrin代謝與皮膚屏障結構示意圖[6]
2、免疫失調與Th2型炎癥刺激：先天免疫異常可能引起炎性刺激，角質形成細胞釋放胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33，激活2型固有淋巴細胞（ILC2）和樹突狀細胞。而適應性免疫失衡將引起Th2主導、Th17/Th22參與的免疫反應，其中IL-4、IL-13、IL-31驅動瘙癢和炎癥；IL-5促進嗜酸性粒細胞浸潤；慢性期病變中IL-17和IL-22則會加重表皮增生和炎癥。
圖2、AD免疫通路（Th2/Th17/Th22）與關鍵細胞因子網絡[7]
3、微生物組失衡/金黃色葡萄球菌定植：AD患者皮膚表面常存在菌群失調的現象。皮膚表面金黃色葡萄球菌（S. aureus）過度增殖，分泌δ-毒素和蛋白酶，破壞屏障并激活TLR2/TLR4信號通路。S. aureus進一步通過生物膜形成和抗菌肽抵抗（如LL-37降解）逃避免疫清除。
圖3、AD患者皮膚微生物組動態變化與炎癥關系[8]
4、神經免疫相互作用與瘙癢機制：由Th2細胞分泌的IL-31，直接激活感覺神經元表面的IL-31受體（IL-31RA），誘發瘙癢，患者搔抓進一步破壞屏障，釋放更多細胞因子（如TSLP），形成惡性循環；神經肽（如Substance P） 促進肥大細胞釋放組胺和TNF-α，加劇炎癥。
圖4、IL-31/IL-13/IL-4信號通路與神經元激活機制[9]
5、遺傳與環境觸發因素：FLG、SPINK5（LEKTI蛋白酶抑制劑）、IL-4Rα等基因多態性增加AD風險；空氣污染物（PM2.5）、硬水、過度清潔、壓力等通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）加劇炎癥。
圖5、AD遺傳與環境交互作用示意圖[10]
三、AD的治療藥物
（一）外用藥物
特應性皮炎的化學藥品治療手段主要包括外用藥物和系統用藥。外用藥物主要為糖皮質激素，也是AD的一線外用治療手段，具有抗炎、抗過敏和免疫抑制的作用。根據強度不同，分為弱效、中效、強效和超強效。弱效糖皮質激素（如氫化可的松）適用于輕度皮損和面部、褶皺部位；中效（如曲安奈德）和強效（如鹵米松）適用于中重度皮損。
另外，鈣調磷酸酶抑制劑（TCI）如他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏是非激素類外用藥物，適用于對糖皮質激素不耐受或需要長期維持治療的患者，尤其適合用于面部和褶皺部位。
此外，PDE4抑制劑（如克立硼羅軟膏）、TRPV1拮抗劑（PAC-14028乳膏）、AhR調節劑等，均能抑制下游炎性反應，改善并緩解AD癥狀，恢復皮膚屏障。
圖6、針對AD適應癥的化藥藥品（整理自藥渡數據庫）
（二）系統用藥及輔助治療
口服抗組胺藥物（H1受體拮抗劑）對AD相關瘙癢和皮疹的改善效果有限，但可在一定程度上緩解夜間瘙癢。當AD患者出現金黃色葡萄球菌感染時，需使用抗生素進行局部或系統治療。采取窄波UVB或UVA1光療等輔助治療手段，可用于中重度AD患者的輔助治療。
（三）生物制劑
生物制劑是當前AD治療領域的研究熱點。靶向IL-4/IL-13通路抑制劑、靶向TSLP抑制劑、微生物組療法、基因療法、干細胞療法等針對AD的新興治療手段百花齊放。
圖7、針對AD適應癥的生物藥品（整理自藥渡數據庫）
1、自免類單克隆抗體：
1）賽諾菲/再生元的普利尤單抗（Dupilumab，IL-4Rα單抗），通過抑制白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）的信號通路，減少2型炎癥反應，在特異性皮炎的治療中表現出顯著的臨床效果。
u在一項長達5年的臨床研究中，Dupilumab顯示出持續的療效，80%的患者濕疹癥狀得到良好控制，約2/3的患者用藥頻率逐漸降低至每3-4周一次。
u真實世界研究中，Dupilumab治療中重度AD患者2年后，患者的濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）、瘙癢評分（P-NRS）、生活質量指數（DLQI）等指標均顯著改善，且安全性良好。
u對于6個月至5歲的中重度AD患兒，Dupilumab聯合低效糖皮質激素治療可在短期內顯著緩解瘙癢和皮損，改善患兒及照料者的睡眠質量和生活質量。
u在6-11歲兒童中，Dupilumab治療可在2周內顯著改善AD體征和癥狀，并持續至16周，即使部分患者皮膚未完全清除，癥狀也顯著改善。
u在12-18歲青少年中，Dupilumab治療16周后，顯著改善了AD的癥狀和生活質量，且安全性良好。
2）禮來的來瑞奇珠單抗（Lebrikizumab，IL-13單抗），能夠特異性結合IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成，從而抑制IL-13的信號傳導。在關鍵III期臨床試驗（Advocate 1和Advocate 2）中，接受Lebrikizumab治療的患者在16周后皮膚癥狀消失或幾乎消失的比例為38%，而安慰劑組僅為12%。此外，43%的患者在16周時瘙癢癥狀顯著緩解。在維持治療階段，77%的患者在每月一次的維持劑量下，一年后仍保持皮膚癥狀的顯著改善。與安慰劑相比，Lebrikizumab在治療早期（如第4周）即可顯著改善癥狀，部分患者在第2周即開始感受到瘙癢緩解。
3）在我國，康諾亞公司的司普奇拜單抗（IL-4Rα單抗）、康哲藥業的CM310（IL-4Rα單抗）、康方生物的AK120（IL-4Rα單抗）、三生國健的SSGJ-613（IL-13單抗）等在不同的臨床研究中均展示出各自的藥物有效性，提示了我國在自身免疫疾病和特異性皮炎治療領域取得了顯著進展。
圖8、國內治療AD的單克隆抗體基本情況
4）新靶點TSLP抑制劑：Thymic Stromal Lymphopoietin（TSLP）是一種上皮細胞因子，位于炎癥級聯反應的頂端，在除OA外的多種炎性疾病（如哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等）中發揮關鍵作用，能夠觸發多種炎癥反應。通過高效阻斷TSLP，Tezepelumab能夠減少促炎細胞因子的釋放，減輕炎癥反應，改善患者的臨床癥狀。目前針對AD的II期臨床研究仍在進行中，更多數據尚未完全披露。
2、調節微生物組/細菌替代療法：
1）FB-401（Forte Biosciences）：結合三種羅氏菌屬（Roseomonas mucosa）菌株，通過激活Toll樣受體5（TLR5）和腫瘤壞死因子受體（TNFR）發揮抗炎和組織修復作用。在I/IIa期研究中，60%的成人患者SCORAD評分降低50%，90%的兒童患者達到EASI 50，30%達到EASI 90。
2）EDP1815（Evelo Biosciences）：通過調節系統性炎癥，改善AD癥狀。相關I期研究正在進行中。
3、干細胞治療
間充質干細胞以其產品的免疫抑制與損傷修復這兩大功能特性，也進入了AD這一賽道。
1）易文賽生物技術有限公司的臍帶源間充質干細胞，在一項I/II期臨床研究納入34例中重度AD患者，皮下注射2.5×107或5.0×107 hUC-MSCs。結果顯示高劑量組中55%的患者濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）評分降低50%；瘙癢評分降低58%，且未見嚴重不良事件報告。
2）脂肪間充質干細胞（hAD-MSCs）在一項I/II期臨床研究納入50例65歲以上重度AD患者，靜脈輸注5.0×107 hAD-MSCs。結果顯示患者濕疹面積顯著改善，瘙癢緩解，且隨訪14個月未復發。
4、基于生物標志物的精準醫療及個性化治療方案
隨著對AD病理生理學的深入研究，生物標志物在疾病診斷、治療靶點選擇及療效評估中的重要性日益凸顯。精準醫療作為一種新興的醫療模式，強調基于患者的個體特征（如基因信息、生物標志物等）制定個性化治療方案，以提高治療效果并減少不良反應。在AD治療領域，精準醫療的應用逐漸成為研究熱點，特別是針對特定細胞因子通路的靶向治療策略，如IL-31Rα、OSMRβ和mIgE等生物標志物的靶向藥物研發，為AD的個性化治療提供了新的方向
1）IL-31Rα抑制劑（Nemolizumab）
Nemolizumab是一種針對IL-31受體α（IL-31Rα）的單克隆抗體。IL-31是一種由Th2細胞產生的細胞因子，與AD患者中的瘙癢癥狀密切相關。通過阻斷IL-31與其受體的結合，Nemolizumab可以顯著減輕瘙癢感，從而改善患者的生活質量。在一項III期研究中，Nemolizumab顯示出顯著改善瘙癢癥狀的效果，具體表現為患者瘙癢評分的顯著降低，且這種改善在治療過程中持續存在。研究還表明，Nemolizumab對瘙癢的改善效果獨立于其他臨床癥狀的改善，這意味著即使皮膚炎癥沒有完全消退，患者的瘙癢感得到了顯著緩解。此外，Nemolizumab的安全性良好，未發現嚴重的不良反應，使其成為一種有潛力的AD治療選擇。
2）OSMRβ抑制劑（Vixarelimab）
Vixarelimab是一種針對Oncostatin M受體β（OSMRβ）的單克隆抗體。IL-31信號通路涉及IL-31與其受體復合物（包括IL-31Rα和OSMRβ）的結合，從而引發下游的信號傳導，導致瘙癢和炎癥反應。Vixarelimab通過阻斷OSMRβ，抑制IL-31信號通路的激活，從而減輕瘙癢癥狀。已被美國FDA授予突破性療法認定，用于治療與結節性癢疹相關的瘙癢。這表明其在緩解瘙癢癥狀方面具有顯著的潛力。此外，Vixarelimab的安全性良好，未發現用藥相關的嚴重不良反應，有望成為多種炎癥性疾病的治選擇。
3）mIgE靶向治療（FB825/anti-CεmX）
FB825是一種針對膜IgE（mIgE）的單克隆抗體。IgE在AD的發病機制中起著關鍵作用，尤其是在過敏反應和瘙癢信號傳導中。通過靶向mIgE，FB825可以減少IgE介導的過敏反應，從而減輕AD癥狀。目前，FB825正在進行IIa期研究，旨在評估其在AD患者中的安全性和有效性。初步研究結果顯示，FB825在降低IgE水平和改善AD癥狀方面具有潛力，尤其是在減少瘙癢和炎癥方面。該研究還在評估FB825對不同亞型AD患者的療效，以確定其在個體化治療中的應用潛力。
圖9、特異性皮炎的在研治療藥物[10]
四、研發挑戰與解決策略
在AD的治療中，中重度患者仍面臨諸多未滿足的需求。目前的治療手段仍存在諸多局限性，尤其是在長期治療的安全性和有效性方面。
1、傳統治療手段仍有局限性，糖皮質激素是治療中重度AD的傳統選擇，但長期使用可能導致一系列副作用，包括皮膚萎縮、色素沉著、向心性肥胖、骨質疏松、血糖升高、感染風險增加等。此外，糖皮質激素的長期使用還會導致耐受，療效逐漸降低。而口服免疫抑制劑（如環孢素、甲氨蝶呤等），雖然在控制炎癥方面有一定效果，但其副作用較為嚴重。長期使用可能導致肝腎功能損傷、骨髓抑制（如白細胞減少、貧血）、胃腸道反應（如惡心、嘔吐）、感染風險增加，甚至可能增加患癌風險。
2、生物制劑的局限性
生物制劑（如IL-4/IL-13單抗等）療效雖好，但其價格較高，容易造成患者經濟負擔；而且抗體藥物給藥周期較長，需要定期注射，增加了患者的治療負擔病影響患者順應性。
針對（1-2）的局限，我們的治療策略正在從傳統的Th2通路逐步擴展至神經免疫（IL-31）、上皮屏障（IL-33）以及OX40等新興機制。多元化靶點的開發旨在更加全面的覆蓋復雜病理機制，為不同亞型的AD患者提供更精準的治療選擇。
3、未被滿足的治療需求，不同患者的病情嚴重程度、病因和對藥物的耐受性存在差異，因此需要更加精準的個體化治療方案。解決策略：JAK抑制劑的研發正朝著更高選擇性的方向發展，例如JAK1特異性抑制劑的出現顯著降低了對其他JAK亞型的非特異性抑制，從而減少了不良反應。此外，外用制劑的開發也在逐漸減少全身暴露，進一步提升藥物的安全性。以生物標志物（如IgE水平、TARC）為基礎的個性化治療應用正逐漸成為指導用藥的重要工具。通過精準匹配患者亞型，個體化治療方案能夠提高治療效果，同時減少不必要的藥物暴露。
4、未來重點開發方向：可考慮聯合用藥策略，通過生物制劑與外用藥物、免疫調節劑或光療的聯合使用，以期增強療效并減少單一藥物的劑量，降低副作用。開發長效緩釋制劑等新型藥品，以滿足患者的長期治療需求。
五、總體市場機遇
我國特異性皮炎患者人數龐大且逐年增加，預計到2025年將超過7500萬人，為藥物市場提供持續需求。預計到2025年，中國特應性皮炎藥物市場規模有望突破百億元，未來市場空間廣闊。隨著醫保水平提升，醫保覆蓋程度擴大，更多創新藥物納入醫保，患者可及性增加。國內藥企研究進展迅速，有望通過本土化的價格優勢和醫保覆蓋，加速進口替代。
六、小結：
綜上所述，特異性皮炎作為一種高患病率、高疾病負擔的慢性皮膚病，市場需求巨大。隨著不同靶點的生物制劑、免疫調節劑等新型藥物的研發和上市，AD治療將進入新的階段。未來，隨著更多創新藥物的獲批，AD藥物市場有望持續擴容，為患者提供更多的治療選擇。我國的AD藥物行業正處于創新轉型期，國內企業正在加速布局，并在不斷平衡療效、安全性與可及性。相信不久的將來，IL-4Ra、IL-31等靶向藥、細胞療法、基因治療或將成市場核心驅動力，為更多保守特異性皮炎困擾的患者帶來福祉。
參考資料：
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來源：藥事縱橫
