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嘉峪檢測網 2025-03-09 17:50
摘 要 Abstract
美國食品藥品監督管理局（FDA）對藥品、醫療器械的監管重點逐漸從傳統上重視上市前審批向上市后監管轉移，覆蓋產品全生命周期，并顯示出逐漸從以還原論為中心向整體論優勢轉型的趨勢。FDA 在美國聯邦機構中率先嘗試應用包括深度學習（DL）在內的人工智能（AI）技術。在批準越來越多采用AI 技術產品的同時，FDA 還嘗試將AI 用于監管機構內部工作，包括從外部招聘專業人才、面向行業設立開放式挑戰項目與試點計劃，強化監管機構內部AI 能力建設與專業知識水平提高。AI 的快速發展加快了FDA 監管范式轉型。與AI 發展類似，醫藥產品監管同樣面臨不確定性。本文基于FDA在相關領域的具體實踐，總結了AI 助力FDA 監管范式轉型的作用與發展趨勢，以期為其他監管機構在相關領域的發展及相關技術的應用提供有益的經驗。
The U.S. Food and Drug Administration’s (FDA) regulatory focus on pharmaceuticals and medical devices has gradually shifted from the traditional emphasis on pre-market approval to post-market supervision covering the entire product lifecycle. This shift shows a trend from a reductionist approach to the advantages of a holistic methodology. The FDA was the first federal agency to experiment with artificial intelligence (AI), including deep learning (DL). In recent years, while approving a growing number of products that incorporate AI, the FDA has also experimented with using AI for internal purposes—such as recruiting external experts, launching open challenge initiatives and pilot programs for the industry. The rapid development of AI has accelerated the FDA's regulatory paradigm transformation. Furthermore, the regulation of pharmaceuticals and medical devices also faces uncertainties, and the FDA's exploration in these areas can offer valuable insights for other government agencies seeking to apply similar technologies. This paper summarizes the role and development trends of AI-assisted regulatory paradigm transformation at the FDA, based on its specific practices, to provide references for other regulatory agencies in related fields.
關鍵詞 Key words
人工智能；范式轉型；鎖定算法；內部能力建設；不確定性；智慧數據
artificial intelligence; paradigm transformation; locked algorithms; internal capacity development; uncertainties;smart data
2017 年， 時任美國食品藥品監督管理局（FDA）數字醫療部門負責人Bakul Patel 公開招募13 名工程師，其中包括軟件開發人員、人工智能（artificial intelligence，AI）與云計算專家等。Patel 希望借助依據《醫療器械行業付費修正案》（Medical Device User Fee Amendments，MDUFA） 成立的數字醫療卓越中心，重組FDA 對數字醫療的監管模式， 使得新的解決方案和技術更容易、更快進入市場。其中一個設想是讓審批過程更類似于美國運輸安全管理局（Transportation Security Administration，TSA）的安檢線，即值得信賴的公司接受更為寬松的監管，而存在歷史不良記錄的公司將接受更徹底的審查。Patel 希望，相關聯邦法規不會阻礙與FDA 過去監管的醫療器械截然不同的創新產品的發展[1]。盡管2022 年Patel 已從FDA 離職[2]，但在FDA 內部，AI 正在徹底改變藥品開發、醫療診斷和醫療服務等的模式[1]。
在美國行政會議（Administrative Conference of United States，ACUS） 委托撰寫的題為《算法政府：聯邦行政機構中的AI》（Government by Algorithm: Artificial Intelligence in Federal Administrative Agencies）報告中，展示了FDA 如何在多個政府機構中率先嘗試使用包括深度學習（deep learning，DL）在內的先進AI 技術[3]。該報告預測，FDA 采用人工智能/ 機器學習（artificial intelligence/machine learning，AI/ML） 工具將帶來從上市前審批向上市后監督工作的更廣泛轉變。
1. FDA 處于公眾健康和安全領域AI 快速發展的前沿地位
FDA 正處于公眾健康和安全領域AI 快速發展的前沿地位，處于監管范式轉型之中，AI 的飛速發展進一步推動了這一轉變。但由于近年來醫藥產品的安全性和有效性標準受到詬病， 公眾對FDA 的信任度下降，以及AI 技術對FDA 透明度、問責制、客觀性和合法性造成的威脅等，AI 推動的監管范式轉型面臨諸多挑戰。FDA 通過在AI 監管能力方面持續投入，利用AI 加快和擴展藥品和醫療器械的使用，同時保持醫藥產品安全的“金標準”，逐步提高公眾健康和安全領域的變革潛力。
FDA 在美國聯邦機構中率先嘗試應用包括DL在內的AI工具[4]。具體用例包括基于AI 的重復數據刪除算法對重復報告進行分類，該算法適用于FDA 不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中的非公開數據， 用于識別確定重復報告。首先， 采用自然語言處理（natural language processing，NLP） 系統處理FAERS 自由文本敘述中的非結構化數據， 提取相關的臨床特征；然后，將結構化和非結構化數據用于概率式記錄關聯方法（probabilistic record linkage），通過評估多個數據字段（datafield）和應用每個字段的相對權重，對報告進行評分。最后，可能重復報告的輸出結果將被進一步分組，以便在病例系列評估過程中識別和確認FAERS 報告，并認定有必要加以關注的安全問題。
2. AI 的快速發展正在影響FDA 監管
AI 的快速發展正在以兩種方式影響FDA 監管：一方面，越來越多的創新產品融合了AI 技術，給FDA 帶來了更多的監管挑戰；另一方面，FDA 嘗試將AI 用于內部工作。
2.1 AI 醫療設備監管
AI 在醫療領域的應用為醫療實踐帶來了革命性變化。AI 模式識別使AI 醫療設備能夠識別和確認某些類型的傷害，有助于臨床診斷病癥，改善醫療成像質量，并預測將來可能發生的不良醫療事件[5-7]。
在Viz.AI Contact（ 用于檢測卒中）、OsteoDetect（用于識別骨折）和IDx-DR（用于識別糖尿病視網膜病變）的制造商證明了具體的性能標準之后，FDA通過針對中風險、低風險新型設備的替代審批通道——De Novo審評流程，批準了這些設備上市。針對這些首次獲得批準的AI 醫療設備，FDA 有必要尋求臨床決策支持產品相關的監管框架和方案，進而鼓勵開發者創建、調整和擴展軟件的功能，輔助醫療機構診斷和治療疾病。
下一代AI 醫療設備將帶來更多的監管挑戰。迄今為止，獲得FDA 批準的相關設備均為“鎖定（算法的）”設備，這些設備依賴于制造商更新，而非獨立地根據觀察到的新數據做出調整。FDA認識到，除了在醫療保健領域應用成熟的鎖定算法外，還應有很多預期，使AI 模型能夠隨著時間推移而進行動態更新，有望解鎖更好的性能和更個體化的醫療保健服務[8-9]。2019 年，FDA率先在討論文件中提出“預定變更受控計劃”（predetermined change control plans，PCCP）的概念[10]。2021 年1 月，FDA發布《作為醫療器械的軟件（SaMD） 行動計劃》[Artificial Intelligence/Machine Learning (AI/ML)-Based Software as a Medical Device (SaMD) Action Plan， 以下簡稱SaMD 計劃]，概述了PCCP流程，制造商可以通過該流程申請某些類型AI 醫療設備動態更新的預先批準[11]。預期FDA 將會嘗試批準解鎖算法的動態AI 設備。關鍵在于，FDA 在SaMD計劃中強調，需要在上市前開發到上市后的全過程監控所有動態AI 醫療設備性能[11]。
醫療器械行業游說組織美國先進醫療技術協會（Advanced Medical Technology Association，AdvaMed）建議，傳統上在臨床環境中使用的510(k) 醫療器械，如果變更用于居家使用，應在專門的510(k) 通道下審查。此外，AdvaMed 還要求FDA 使用國會授予的PCCP 權限。AdvaMed表示，對于大多數經FDA 批準在臨床環境中使用的醫療器械，如果變更使用環境，就必須提出新的上市申請，這是一個耗時且成本高昂的過程。為促進醫療器械及時擴展到居家和其他非臨床環境使用，AdvaMed 建議， 對那些已經獲得FDA 批準在其他環境中使用的醫療器械，FDA 可采取更高效、簡化的審查方法[12]。2024 年8 月，FDA 發布關于醫療器械PCCP 的指南草案，詳細說明了FDA 認為醫療器械的哪些變更適合PCCP，以及申辦方應在其上市前批準（premarket approval，PMA）、重新批準或510（k）申請中提交的具體資料清單[13]。2024 年12 月，FDA發布PCCP 指南定稿， 詳細說明針對AI 醫療設備使用PCCP的預期[14]。FDA 重申，ML 是AI 的一個子集。指南草案側重于針對ML 開發提供一種前瞻性思維方法，而指南定稿則采取了一種更廣泛的方法，并表示其目的是為更廣泛的AI 設備軟件功能（artificial intelligence-enabled device software functions，AIDSF）服務[14]。依據PCCP，制造商可以通過采集數據、重新訓練AI 模型并開展測試，來證明誤報率已顯著降低；同時需更新設備的標簽說明，并向用戶傳達變更內容。由于相關變更依據PCCP 進行，制造商無需提交新的上市申請。然而，如果對AI 模型進行修改，使其能夠在生理不穩定（physiological instability）發生之前提前預測，而此前的版本無法做到這一點， 則不屬于PCCP 的范圍，針對相關變更需提交新的上市申請。
2.2 FDA 內部AI 應用與維護
FDA 科學家在科學研究和監管決策中經常使用建模和模擬的方法[15]。此外，FDA 還使用虛擬家庭和特定患者模型以及模擬臨床試驗，以降低志愿者參與臨床試驗的風險與成本[16-19]。除了針對受監管產品開發與具體產品的相關用例外，FDA 利用AI 在日益復雜和高風險的監管環境中更有效運作的關鍵在于，FDA 需要將AI 付諸應用，通過在日常監管中采用AI 實現獲益。
FDA 采用AI 模型挖掘數據，用于認定藥品與相關病癥之間的新關系，協助藥品安全相關的上市后監管。FAERS 數據庫包含提交給FDA 的不良事件報告、用藥差錯報告和導致不良事件的產品質量投訴[20-22]，這些報告和投訴均為自由文本格式[23]。
FDA 主要通過510(k) 醫療器械許可流程監管作為醫療器械的軟件。在管理和臨床環境中使用的AI 應用程序必須遵守美國國家衛生信息技術協調員辦公室（Office of the National Coordinator for Health Information Technology ，ONC）的規定，例如強制要求算法透明[23]。值得注意的是，直接面向消費者的涉及醫療保健的AI工具，屬于消費品的管轄范圍，這一新興領域幾乎沒有強制監管。FDA 的醫療器械監管始于1976年，主要目的在于監管硬件設備，而不是針對依賴于訓練數據且需要精細、持續性監控的軟件。同時，1996 年發布的《醫療保險可攜性與責任法案》（Health Insurance Portability and Accountability Act，HIPAA）在數字醫療信息爆炸式增長之前制定，當時難以預見到需要大量電子病歷來訓練ML 算法[24]。因此，相關人士認為，現行的監管框架已經過時。醫療保健領域的傳統監管范式迫切需要適應AI 快速發展。要想實現醫療保健領域AI 的有效治理，必須建立新的監管框架或大幅改變現行的監管框架[25]。
FDA 與斯坦福大學的數據科學家合作測試了不同的NLP 模型， 以預測FAERS 報告包含藥品安全問題政策相關信息的概率[26-27]。根據世界衛生組織- 烏普薩拉監測中心（World Health Organization-Uppsala Monitoring Centre,WHO-UMC）的藥物報告訓練模型，由FDA 安全評價員人工標注報告，用于藥物因果關系評估。FDA 認為，該試點項目可作為系統改進的依據，有利于優化監管資源配置，識別并確定上市后安全問題[4]。在第二個試點項目中，FDA 使用類似的NLP 技術將FAERS 的非結構化數據轉化為結構化數據，然后嘗試建立不同藥品與肝功能衰竭之間關系的模型。與FDA 和斯坦福大學合作試點項目相比，第二個試點項目在確定FAERS 審查的優先次序方面沒有達到預期，未能證實或反駁FAERS 報告中涉及藥品與肝功能衰竭存在因果關系，也沒有產生足夠準確的輸出結果。在這兩個試點項目中，FDA 比較了多個NLP 模型的性能，包括神經網絡、邏輯回歸、隨機森林和支持向量機模型，優化了模型參數，使得在某些情況下預測準確率超過90%。
FDA 充分認識到，相關領域的AI 模型需要長期迭代、反復實驗。2020 年初，precisionFDA啟動“ 使用FDA 開放數據檢測不良事件異常值獲得新見解”（Gaining New Insights by Detecting Adverse Event Anomalies Using FDA Open Data） 挑戰， 要求參與者開發AI/ML 模型，以便更好地從FDA的FAERS 報告中檢測可能存在的安全問題[28]。與濕性實驗室科學挑戰相比，設立基于計算的挑戰的啟動成本較低，因此這類相關的AI 模型創新更適合公眾參與。precisionFDA 挑戰中AI 模型創新相關項目[28-33] 見表1。
除了針對NLP 技術的投入外，FDA 還啟動重組數據業務和重塑其技術數據基礎設施的計劃， 例如信息交換和數據轉換（INFORMED）計劃，該計劃責成具有醫學專業知識的常駐企業家、工程師和數據科學家制定戰略，確定FDA 應如何在大數據分析能力方面投入[34-35]。該計劃的目標包括繼續擴展和維護數據科學和大數據分析的組織和技術基礎設施；支持腫瘤藥物監管科學研究中的系統思維，制定新的解決方案，提高相關工作流的效率、可靠性和產出效率。
生物醫藥領域內的大數據在數據量（數據大小）、變異性（數據類型）、真實性（數據噪聲和不確定性）和速度（數據流和處理）4 個維度的特點見圖1。目前，FDA 的審評審批決策通常基于種類有限的數據，主要來自臨床試驗和臨床前研究；這些數據大多是結構化的；數據集的大小通常不超過幾千兆字節；作為注冊申請的一部分，不具備連續性。生物醫藥領域內的大數據在4 個維度的擴展要求持續提高技術能力和組織能力。預期未來將通過綜合考慮患者、疾病和具體的環境特征，將大數據轉化為智能數據，實現個體化治療。
3. FDA 監管范式轉型：從上市前審批到上市后監管
FDA 用于挖掘大數據的AI技術創新可能會推動監管范式轉型，即從投入大量資源和精力專注于嚴格的上市前審批，轉向更動態、更嚴格的上市后監管。這種轉變不僅在促進創新方面大有可為，還在AI 支持的上市后監管機制中有望實現更有效的機構合作和監管執法。其主要優勢體現在：① AI 技術有利于提高FDA決定對企業采取調查和整改行動的速度。②有利于引導企業建立健全算法監控系統，提高產品和制造質量，進而使公眾受益。
3.1 FDA 傳統監管范式
FDA 傳統上屬于嚴格的事前監管機構。FDA 的傳統監管框架對藥品和醫療器械實行嚴格的上市前審批，而上市后監管相對有限。
以新藥為例，上市前審批程序的核心是新藥申請程序，要求申辦方開展3 期上市前臨床試驗，證明相關藥品的安全性、有效性符合FDA 的要求。在傳統監管范式中，作為確保藥品、醫療器械安全、有效、質量可控的核心部門，FDA 一直非常重視最大限度減少“第一類”誤差（假陽性）或批準最終發現存在安全問題的藥品，而以增加“第二類”（假陰性）誤差為代價，推遲或阻止實際上能為患者帶來凈獲益的藥品上市。部分人士認為，這樣的傳統監管范式使FDA 積累了巨大的聲譽資本。但隨著加快審批受到越來越多的關注，外界對近年來FDA 的聲譽資本受到侵蝕深表關切。
盡管FDA 要求分3 期開展臨床試驗，但傳統的臨床試驗模式只能在相對較短的時間內提供相對有限的人群信息，最有可能發生不良反應的人群通常被排除在臨床試驗之外。了解獲益與風險是一項持續過程，隨著上市后數據的積累，更新獲益- 風險評價面臨巨大挑戰（圖2）。在對利用AI 技術模擬臨床試驗改善安全結果的可能性持開放態度的同時，應該認識到臨床試驗有可能掩蓋的嚴重的安全風險。
傳統臨床試驗通常在與臨床或居家環境不同的特定人群和專業環境中開展。這些試驗可能會采取一系列旨在控制變異性并確保其產生的數據質量的措施，例如制定入組標準，使用與普通病歷分列的詳細病例報告表，詳細定義研究流程，以及監測專業研究人員，確保其遵守研究方案，確保數據采集的準確性等。
現階段隨機對照試驗仍然是建立醫藥產品安全性、有效性科學證據的有力工具，同時能讓研究者和監管機構了解相關產品的治療作用所涉及生物學機制。臨床試驗可為醫藥產品的上市前評估提供證據以證明相關療法可能有效，但其存在以下局限：①傳統臨床試驗有嚴格的入組標準，參與臨床研究的人群可能與真實世界中使用醫藥產品的人群存在差異，因此通過這些臨床試驗獲得有效性數據，通常以更多受眾在實際使用中的不確定性為代價。②傳統臨床試驗的數據采集往往出于滿足研究需要的目的，可能很少有伴隨疾病和治療相互作用的數據。③基于傳統臨床試驗獲得的證據可能在及時性與相關性方面存在欠缺，不足以彌補很多證據缺陷，可能降低相關證據在真實世界決策中的可推廣性。④多年來，開展大型傳統臨床試驗的費用一直在穩步增長。近期估算表明，傳統臨床試驗的實際成本軌跡可能會急劇增長，但支持醫療照護決策的證據數量并沒有相應增加[36-37]，如圖3 所示。⑤與產品開發階段和上市后的隨機對照試驗相比，上市后監測與觀察性研究采集的數據量更多[38]，如圖4 所示。
由于隨機對照試驗的樣本量相對較小，以及在招募研究參與者時存在選擇偏倚，對于少數族裔和邊緣化社區人群，風險尤其高。如果不加以注意， 使用AI可能會加劇這類偏倚。模擬試驗可以作為隨機對照試驗的補充（而非替代），允許重復開展試驗，或降低非代表性臨床試驗中固有的種族差異風險。開展模擬試驗的科學家可以主動在與其模型互動的虛擬隊列中建立代表性。此外，通過新藥創新科技方法（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs，ISTAND）試點計劃，以及作為FDA 模型引導的藥物開發配對會議計劃（Model-Informed Drug Development Paired Meeting Program，MIDD）的一部分，利用基于AI的模型彌合某些未研究的患者亞群或使用場景的有效性和安全性后，有望實現更有效地采集臨床試驗數據，同時更好地代表不同的患者群體。
除了FDA 現行上市前審批成本高昂和可能不具代表性外，這種嚴格的事前監管方法還可能會延長創新藥品和醫療器械產品的上市時間[39]。迄今為止，FDA 仍在“第一類”和“第二類”誤差之間權衡，不可能在減少一種誤差的同時不增加另一種誤差。即使是態度最為堅定的批評人士也認識到，如果FDA 將關注的重點從嚴格的上市前標準轉移至上市后監管，就需相應增加用于上市后監管的資源[40]。近年來，FDA一直在逐步完善上市后監管制度，而AI 領域的快速發展有望帶來更具變革性的轉變。
3.2 AI 加速FDA 向上市后監管轉型
AI 技術的快速發展極大推動了FDA 的監管范式向上市后監管轉型。在過去幾年里，FDA 對上市前測試的嚴格要求有所放寬，實際上逐步將審查資源從上市前向上市后傾斜[41-42]。
2007 年頒布的《食品藥品管理法修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act，FDAAA）授權FDA 監測已獲批藥品的安全風險，同時要求制藥企業開展上市后安全研究[43]。近年來，為保證加速審評通道的正常發展，多位國會議員要求FDA改革加速審評通道，增加上市后監測資源配置。
FDA 持續探索使用AI 工具提高大規模評價上市后數據的能力。自2000 年以來，FDA 已逐步將來自制藥企業的大量數據全部匯集到不良事件報告數據庫（包括FAERS）中，為上市后監管提供信息。在極少數情況下，FDA 甚至會根據對上市后監測數據的深入了解來重新評價上市前的審批決定[44]。
在將AI 應用于上市后監測制度以后，2018 年，時任FDA 局長Scott Gottlieb 宣布在處理積壓的上市后監測分析工作方面取得了顯著進展[45]。FDA 在其歷史上的大部分時間里都專注于上市前審查，現階段已逐漸將上市后監測作為一個越來越重要的優先事項，并且認識到這種持續的審查是FDA 職責的關鍵部分[46-48]。盡管使用NLP 模型分析FAERS 數據成為FDA 迄今為止在上市后監測方面的主要嘗試，但FDA 更加關注上市后監測的監管范式轉型，未來可能擴展到更多的數據源，并利用包括大型語言模型在內的其他AI 技術[49-52]。
3.3 對監管范式轉型的初步評估
隨著新一代包含動態AI 的醫療設備的出現，其帶來的監管挑戰使得FDA 監管范式向上市后監管的轉變成為實際需要。FDA關于新型AI 醫療設備的監管指南強調了AI 模型上市后監測的必要性。2021 年10 月，FDA、加拿大衛生部（Health Canada）和英國藥品和健康產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）共同發布《醫療器械開發機器學習規范》（Good Machine Learning Practice for Medical Device Development: Guiding Principles），上市后監測成為其關鍵原則之一[53]。
FDA 加強上市后監管為實現更精簡、更寬松的上市前安全審查提供了可能，有利于保持甚至提高整體安全性。例如，在應用AI 軟件的醫療器械監管領域，FDA 正在嘗試制定更為精簡的上市前審查方案，同時持續加強上市后監管。FDA 放寬上市前臨床試驗研究的事前要求，允許AI 驅動的模擬模型，雖然可能會導致藥品審批中的“錯誤結論”（即前文所述“第一類”誤差）[54-55]，但在FDA 同時加強上市后監管的背景下，預期能夠緩解相關風險。
監管機構應該考慮放寬上市前監管要求能在多大程度上降低“第二類”誤差，在促進創新的同時盡量縮短上市周期，避免因為增加上市后監管資源配置而犧牲整體安全性（即“第一類”誤差）。FDA 正在嘗試在上市后監管期間采集和評價真實世界證據，以發現臨床試驗或其他上市前測試程序可能遺漏的風險證據。FDA 已啟動多個真實世界數據采集計劃，例如國家衛生技術評估系統（National Evaluation System for Health Technology,NEST）[56]，如圖5 所示，幫助提高真實世界證據質量，利用這些證據迅速發現新出現的安全信號并采取適當行動[57] ；或者借助MyStudies 應用程序，通過患者的移動設備促進真實世界證據采集，幫助制藥企業設計新的醫療解決方案，同時遵守FDA 關于數據真實性、完整性和保密性的規定和指南[58]。通過分析所采集的真實世界證據，更快地識別確定范圍更為廣泛的安全信號，從而更快地為患者和醫療機構提供更精準的服務。
4. 強化內部AI 能力建設成為FDA 實現AI 前景、減少相關風險的關鍵
成功建立內部AI 體系的能力成為FDA 實現AI 前景并減少其風險的關鍵[3]。近年來，FDA 建立了強大的AI 嵌入式專業知識體系，通過重組數據運營并采用依賴于量身定制技術的數據基礎設施，從醫藥產品監管機構逐漸發展為知識產出機構，成為AI 化的信息機構。
4.1 強化監管機構內部AI能力建設
美國聯邦機構通常缺乏監管新型AI 產品或在內部構建AI 工具所需的技術能力，缺乏自行設計或評估算法系統的專業技術知識[59]。但FDA 屬于例外，其投入了大量資源發展內部AI 能力，包括：投資于技術和數據基礎設施；培養內部人才；開發并產出在技術層面可用、在法律和政策層面合規的AI 工具；制定全面和靈活的AI 戰略，使FDA 能夠從失敗中戰略性地學習和發展[60-61]。
作為美國公眾健康的守護者，FDA 必須做好準備，使用與其所監管行業復雜程度相一致的工具和流程來應對未來的公共衛生突發事件。在與AI 相關的人力資源和專業知識體系的投資建設方面，從2017 年開始，FDA 陸續招聘數十名技術人員，包括云計算專家、AI 專家和工程師，幫助FDA 適應AI 技術的發展[1]。同年，FDA 創建“常駐企業家計劃”（Entrepreneurs in Residence Program）[62]。FDA 下屬機構器械與放射衛生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）希望通過“常駐企業家計劃”，為監管機構的相關流程提供來自創業公司的新思路，這也是FDA 更廣泛地切實推動創新舉措的一部分。2021 年，美國衛生與公眾服務部任命首位首席AI 官。同年首席AI 官辦公室發布AI 戰略，為在政府內部開發可信賴的AI 制定框架[63-64]。
FDA 充分發揮具備AI 專業知識的人才優勢，通過試驗監管沙盒和建立伙伴關系來提高監管機構內部AI 能力，開發制定靈活迭代的方法來監管基于AI 的醫藥產品[65]。監管沙盒為監管AI等快速發展的新興技術提供了巨大的支持，使監管機構能夠降低失敗風險和相對安全地實施早期去風險項目，定義衡量成功的指標，同時迭代技術和基礎設施，高效開展監管分析。FDA 嘗試與制藥企業、私營組織合作，將INFORMED 計劃作為監管沙盒，聚焦于AI 驅動的腫瘤藥物創新[35]。INFORMED 計劃創建了一個獨特的AI 監管沙盒，用于技術和組織資源的網絡、構思和共享，為項目團隊成功開發新型數據科學解決方案提供了所需工具。AI 監管沙盒使FDA 能夠通過采取必要措施，在不危及公眾安全的情況下開發功能更強的獨立AI 工具。
依賴第三方開發人員構建AI工具的機構承擔著允許受監管行業訪問同一開發者的風險，從而可能損害相關工具。對此，FDA應采取措施，確保不依賴私營公司建立的“黑箱”專有AI 技術，避免不適當地有利于這些公司的監管目標。《算法政府：聯邦行政機構中的AI》強烈鼓勵各機構在AI 開發和維護方面構建內部專業知識體系[3]。
FDA 還通過與其他機構建立合作伙伴關系、鼓勵公眾參與相關科學挑戰等增強FDA 內部技術能力。例如，2016 年FDA 與國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology，NIST） 建立合作關系，NIST 在制定評估AI 工具的風險和可信度水平的標準方面發揮了積極作用[66]。自2014年以來，FDA 通過向公眾開放precisionFDA 挑戰， 征求外部AI 專家的意見，幫助解決技術難題。該計劃提供了安全的云端平臺，參與者可以訪問和共享數據集、數據管道和生物信息學工具；同時為社區成員提供了一個安全、獨立的工作區，成員可自行決定在此使用相關生物信息學工具或數據，以便為其方法設定基準并推動監管科學的發展[67]。
如何加強技術數據基礎設施建設，成為FDA 在內部能力建設領域面臨的最大挑戰。盡管FDA已經采取了多項舉措來增加其AI工作可用的數據范圍，并重點關注真實世界數據，但在將大數據轉化為智能數據（smart data）方面仍存在諸多障礙[68]。FDA傳統的上市前審評只基于制藥企業提交的隨機對照試驗中的有限數據，這些數據涉及樣本量小，采集時斷時續，存儲格式高度結構化。相比之下，FDA 的AI 上市后監測計劃要求從各種來源采集數據，包括直接從患者處大量、持續采集真實世界數據。
4.2 AI 推動FDA 作為信息機構的崛起
現階段FDA 通過FAERS和其他上市后監測相關數據庫不斷采集大量數據，未來是繼續沿著以非結構化格式采集連續數據流的傳統道路前進還是另辟蹊徑，還有待進一步探討。FDA 要想充分發揮作為信息機構的潛力，就必須開辟一條新的道路，即利用AI 技術，使用數據、內容和格式經過優化的量身定制的數據，以支持監管決策。其中不只是利用大數據，還需利用智能數據。FDA 應調整數據采集規程，首先采集結構化、量身定制的數據，而不只是局限于在建立基于NLP的工具后，從現有不良事件報告等非結構化文本中提取結構化數據。
FDA 目前對上市后監測的監管分析所采用的數據和AI 方法，完全依賴于應用于FAERS 等數據庫的非結構化文本數據的NLP模型，這引發了相關人士對因果關系分析和數據互操作性的關切。盡管FAERS 試點計劃在優先考慮使用者對上市后不良事件報告的審查以及發現藥品和患者病情之間的新關系方面取得了一定的積極成果，但在嘗試根據不具代表性的數據進行因果推斷時，成功率較低。
一方面，FDA 并不要求證明產品與事件之間的因果關系，同時報告并不總是包含足夠的細節用于正確評估事件[69]。另一方面，FAERS 報告還存在質量問題（數據重復）、完整性問題（數據缺失）和可靠性問題（數據未經核實）等[70]。
模型和模擬并非直接觀察臨床效果的替代物，而是因果關系證據的替代物。因此，模型和模擬可能比傳統的替代物更不可靠。AI 的預測分析能力不能替代傳統的因果推斷，如果過度依賴計算機模型，可能會導致因果分析存在缺陷。FDA 目前對非結構化數據的依賴加劇了在因果推斷方面的挑戰。盡管精度在評估藥物和不良健康狀況之間的因果關系方面發揮著至關重要的作用，但在將非結構化數據轉換為可操作的數據標記（例如藥品名稱或病癥）的第一步就留下了不小的誤差空間。由于很難合并包含非結構化數據的不同數據源，因此對非結構化數據的依賴使得數據互操作性的實現面臨重大挑戰。
在量身定制的數據上訓練和使用AI 模型，能在一定程度上減輕FDA 在因果推斷和數據互操作性方面的難度。結構化數據標記將使驗證和執行數據質量、完整性和可靠性變得更加容易。《FDA技術現代化行動計劃》（FDA'sTechnology Modernization Action Plan，TMAP）強調多個數據源之間以及FDA 與外部利益相關方之間的互操作性，同時強調結構化數據與非結構化數據并用[65]。
FDA 有能力將其采集的大部分數據轉化為結構化數據。95%的FAERS 報告來自于可以按FDA 要求提交結構化數據的制造商。根據2018 年FDA 時任局長Scott Gottlieb 的披露，《真實世界數據企業方案》（Real World Data Enterprise Proposal）提出了1 億美元的預算，用于擴展FDA采集的真實世界數據的數量和種類，協助上市后監管[71]。盡管在短期內需要更多的投入，但從長遠來看，量身定制的數據為強大的監管分析用例提供了廣闊的前景。繼續保持或增加投入，有利于加強FDA 作為信息機構的監管作用。
5. 小結
AI 不僅為私營企業， 也為監管機構帶來了巨大的發展前景。監管機構面臨的問題并非在于是否采用AI，而是在哪些領域以及如何采用AI 來實現監管目的。FDA 已經有效地建立了內部AI 能力體系，積極主動勾勒出了一個以動態AI 為特色、為新型AI 醫療設備量身定制的監管框架，并在使用NLP 分析FAERS數據庫中關于上市后不良安全事件數據方面取得具體進展。AI 技術的應用有利于加強上市后監管，加速監管范式轉型。醫藥產品存在不確定性，與AI 有類似之處。作為醫藥產品的監管機構和率先探索AI 應用的政府機構，FDA針對AI 的監管經驗、對數據驅動監管方法的進一步完善，以及對量身定制的數據的應用等，可為AI 在行政管理領域的未來應用場景提供示范，同時有望為其他機構提供有益的借鑒。
引用本文
姚立新.人工智能快速發展加速美國FDA 監管范式轉型[J].中國食品藥品監管.2025.2（253）：22-35.
來源：中國食品藥品監管雜志
